第十章 甾体药物

睾酮
1.结构特点：
雄甾烷母核 4-烯-3-酮结构 C17有-OH
18 OH
12
17
11
13
16
19
1
9
2
14
15
10
8
3
7
O
5
4
6
2.命名： 17β -羟基雄甾-4-烯-3-酮
3.结构修饰：胃肠道不吸收,不能口服 ①C17引入α –CH3，成甲基睾酮，位阻作用，可口服 ②C17 –OH成酯，前药、长效，丙酸睾丸素 ③C19去甲基，A环取代或并合，蛋白同化作用增 强，如苯丙酸诺龙
天然孕激素：黄体酮
O
CH3
O
结构修饰：口服活性低，不能口服 因C6-发生羟基化、C16、17发生氧化、C3、C20的
酮成醇而失活。故进行C6、C17修饰 1、孕酮类
在C6引入R、X、双键等，17α -位引入己酰氧基，得 到己酸羟孕酮 ；C17引入乙酰氧基，得到醋酸甲羟孕 酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮。
C3-酮基、C21-酮基，能与羰基试剂如2，4-二硝基 苯肼、硫酸苯肼、异烟肼等生成有色腙类化合物。 11-酮基由于空间障碍，在一般条件下很难发生上述 反应。
3）甲基酮的显色反应：
在碱性条件下与亚硝基铁氰化钠作用产生蓝紫色 阴离子复合物。
α O
OH
O
OH HO
O
O
2、沉淀反应
含有末端炔基（-C≡CH） ，能与硝酸银生成
HO 雌酮
三者在体内的转化
O 16－羟化酶
O OH
HO 16－羟基雌酮
OH
16a－羟化酶 HO
雌二醇 不能口服
HO 雌三醇
OH OH
（一）雌激素的结构特征
• ① 基本母核是雌甾烷； • ② A环为苯环； • ③ 3-酚羟基， C10无甲基； • ④ 17β-OH或 =O 。
（二）雌激素的稳定性及增加稳定性的方法 天然雌激素缺点：因在胃肠道破坏，不能口服。 结构修饰方法： （1）引入C17-α -C≡C 炔雌醇，可口服 （2）C3-OH醚化，如炔雌醚，长效并可口服 （3）C3-OH或C17-OH成酯，如17β -戊酸雌二
1．来源
对雄激素A环改造的同时发现了蛋白同化激素，
如引入C4-卤素、去19-甲基等使得雄性激素作用减
弱，而蛋白同化作用增强。
OCOCH2CH2C6H5
19－去甲基
同化作用与母体相同 雄激素作用大为降低
O
苯丙酸诺龙
OCOCH2CH2
O
化学名：17β -羟基-雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯。 19位去除甲基，同化作用增强，雄性激素活性降 低。临床用于慢性消耗性疾病、严重灼伤、手术前 后、骨折不易愈合等 .
5α-系
transoid
trans
反式 trans
A
H
B
H
H
transoid
CH3 10 9
trans CH3
13 8 14
5
• 5α-系：甾类化合物中A/B为反式稠合，5-H为α型， 该类甾类化合物称为5α-系。
5β-系
CH3
顺式 cis
CH3
H
AB
H
CH3
H
CH3
• 5β-系：甾类化合物中，A/B为顺式稠合，5-H为β 型，称为5β-系。
1．雄激素的结构特征 • ① 基本母核是雄甾烷； • ② △4-3-酮； • ③ 17β-羟基（或羟基与羧酸成的酯）。
OH
O
2．雄激素的稳定性及增加稳定性的结构改造
天然雄激素—睾酮不稳定，易在消化道被破 坏，故口服无效，注射给药作用时间短。为增加 稳定性和延长作用时间，寻找口服有效且高效、 低毒的药物，对睾酮进行了一系列的结构改造， 主要是： • （1）17β-OH成酯，使稳定性增加，吸收缓慢，作 用时间延长；如丙酸睾酮。 • （2）17α位引入甲基，使其成为叔醇增加位阻， 对酶稳定而难于氧化，稳定性增加，称甲睾酮， 可以口服。
醇，长效。
OH
炔雌醇
HO
OCOC4H9
HO
戊酸雌二醇
OH
O
炔雌醚
(三)典型药物
雌二醇
结构特点： 雌甾烷母核 17β 位有-OH A环为苯环 3位有酚羟基
2
3
HO
18 OH
12
17
11
13
16
1
9
14
15
10
8
7
5
4
6
化学名:雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17β -二醇
性 质：
• （1）具酚羟基，见光易氧化变色，应遮 光贮存。
白色金属炔化物沉淀。如炔雌醇、炔诺酮
OH
(H3C)2N
C CH
OH C C CH3
O
O
二、雌激素及抗雌激素
生理作用：由卵巢分泌,促进性器官发育成熟和维持第 二性征，还与孕激素一起完成性周 期、妊 娠、哺乳等。
用途：临床上用于治疗女性性功能疾病、更年期综合 症、骨质疏松症。
天然的雌激素有：雌二醇、雌酮、雌三醇， 三者的生物活性比为100：10：3。
结构：反式分子大小、电性等立体结构与雌二 醇相似，可与受体结合，而顺式无活性小。
雌二醇
己烯雌酚（反式）
己烯雌酚结构中有双键，反式异构体己烯供雌药酚（用顺。式）反 式己烯雌酚与天然雌激素空间结构极相似，活性与 雌二醇相近，顺试异构体的活性仅为反式的十分之 一。
性质：
• 1．己烯雌酚几乎不溶于水，由于结构中有酚羟基， 可溶于稀氢氧化钠溶液。
达那唑
化学名：17-α 孕甾-2,4-二烯-20-炔并[2,3-d]异 恶唑-17β -醇
性质：达那唑具右旋光性。结构中17位有乙炔基， 与硝酸银试液作用，生成白色炔银沉淀。
用途：达那唑为弱雄激素，兼有蛋白同化作用及抗 孕激素作用。临床用于治疗子宫内膜异位症等。
四、孕激素及抗孕激素
（一）孕激素： 由黄体所分泌，与雌激素共同维持女性生殖 周期及女性生理特征。 主要用于保护妊娠。 与雌激素配伍用做口服避孕药。 也用在雌激素替补治疗中，起抵消副作用。
三、雄甾烷类药物
雄性激素：促进男性性器官及副性征的发育、成熟， 对抗雌激素抑制，抑制子宫内膜生长及卵巢，垂体功
能，具有蛋白同化作用。 同化激素：促进蛋白质合成和骨质形成，刺激骨髓造
血功能，以及蛋白质代谢，从而使肌肉增长，体重增 加。
O
O
OH
O
O
O Cl
氯司替勃
Clostebol
O H
屈他雄酮
Drolban
• （2）与硫酸反应，溶液显黄绿色荧光。 • （3）与三氯化铁显草绿色，再加水稀释，
则变为红色。
用 途：
• 本品为雌激素，临床上主要用于卵巢功 能不全所引起的各种疾病，如功能性子 宫出血、绝经期综合症等。本品口服无 效，因口服后经胃肠道微生物降解及肝 脏代谢迅速失活，一般制成霜剂或栓剂 使用。
炔雌醇
（二）分类
按作用分
按结构分
雌激素 性激素
----雌甾烷
雄激素及蛋白同化激素 --雄甾烷
孕激素
------孕甾烷
肾上腺皮质激素 糖皮质（抗炎） 盐皮质（保钠排水）
雌甾烷类（18C原子） 雄甾烷类（19C原子）
18
12
17
1
11
C 13 D
16
9
2
14
A
10
8
B
15
3
7
5
4
6
18
12
17
11
19 1
18 OH
12
17 C
C
11
13
16
结构：*C17
1
9
2
14
15
10
8
3
7
性质：Ar-OH HO
5
4
6
RC≡CH + AgNO3
RC≡C-Ag
作用：口服活性＞雌二醇10倍
与孕激素合用，抑制排卵，可避孕
己烯雌酚
OH
HO
化学名：(E）-4，4′-(1，2-二乙基-1，2-亚乙烯基)
双苯酚
人工合成代用品：因天然来源困难，合成成本高
黄色絮状沉淀
甲睾酮 淡黄
绿
暗黄，淡绿荧光
氢化可的松 橙黄至红 绿
氢化泼尼松 红
—
黄至橙黄，微带绿 色荧光
红色消失，灰色絮 状沉淀
（2）官能团的显色反应
1）17α -醇酮基的还原性： 肾上腺皮质激素分子结构中含17α -羟酮基，具有
强还原性，能与碱性酒石酸铜反应，生成砖红色沉淀。
2）羰基的显色反应：
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
CH3
醋酸甲羟孕酮 醋酸甲羟孕酮
Medroxyprogesterone Aceate
O
CH3
醋M酸e醋ge甲酸tr甲ol地地A孕c孕e酮tat酮e
17α-乙酰氧基
6α-甲基
O
CH3
O Cl
醋酸醋氯酸氯地地孕孕酮酮 Chlormadione Acetate
O
黄体酮
2、睾酮类 在睾酮的结构中引入17α -乙炔基得到
具有孕激素活性的炔孕酮(妊娠素)，为发展新 的一类孕激素开辟了途径。在炔孕酮（妊娠素） 结构中去除19-甲基，口服孕激素活性较妊娠 素强5倍，称为炔诺酮。将炔诺酮结构中18位 的甲基换成乙基，称为炔诺孕酮,其孕激素活性 为炔诺酮的5～10倍，仅左旋体有活性，称为 左炔诺孕酮临床用作口服避孕药。
OH
甲睾酮(Methyltestosterone)
化学名：17-α -甲基-17β -羟基-雄甾-4-烯-3-酮 手性：右旋光性。 性质： 甾核的反应
溶于硫酸-乙醇液中显黄色并带有黄绿色荧光。 用途：可口服。临床用于男性性腺机能减退症，无
睾症和隐睾症；
（二）蛋白同化激素
蛋白同化激素是以促进蛋白质合成和抑制蛋白质 分解为主，使雄性变得肌肉发达，骨骼粗壮。
• 2．己烯雌酚与硫酸作用，溶液显橙黄色，加水稀 释颜色消失。
• 3、能与FeCl3反应，先显绿色，后缓缓变为黄色。 • 4、本品含双键，能使高锰酸钾褪色。
用途：为全合成的非甾雌激素，可口服，用途与雌
二醇相同，也用于前列腺癌。
【重点回顾—学习方法】
• 从天然雌激素的不能口服和作用持续 时间短的缺点出发，设计合成对于代谢稳 定的雌二醇衍生物，具有长效和可以口服 的特点。学习药物结构时，应该从母核→ 主要药物→衍生物这样的顺序记忆。那么， 具体到雌激素就是雌甾烷母核→雌二醇→ 炔雌醇→炔雌醚 。
第十章 激素类药物
β β β β α α α α
β β β β
β β β β
α α α α
α α α α
α α α α
甾体激素类药的基本结构
• 环戊烷并多氢菲
12
17
11
13
16
2
1 10 9
AB
C
8 14
D
15
3
5
7
4
6
第一节 甾体激素
（一）作用： 维持生命、调节性功能、机体发育、
免疫调节、皮肤疾病及生育控制等有重 要作用。
O
黄体酮
结构特点：
母核—孕甾
4-烯-3、20-二酮
2
3
O
O 18
21 20 CH3
12
11 1 19 9
13
17 16
10
8 14 15
4 56 7
化学名：孕甾-4-烯-3、20-二酮
性质：
• 1．具有右旋光性。
• 2．17位有甲基酮，在碳酸钠及醋酸铵的 存在下，能与亚硝基铁氰化钠反应显蓝紫 色。其他常用的甾体药物仅呈浅橙色或无 色。
（五）一般性质
1、显色反应 （1）与强酸（浓硫酸）的显色反应
甾体激素药物溶于乙醇后，能与浓硫酸显色， 可应用于该类药物的鉴别（见表10-1）。
表10-1 甾体激素药物与浓硫酸的显色反应
药物 呈现颜色 炔诺酮 红褐
荧光 加水稀释后的现象
黄绿
黄褐色沉淀
炔雌醇
红
黄绿
玫瑰红絮状沉淀
地塞米松 淡橙至橙 —
直立键和平伏键
• 与环平面垂直的键称为直立键或a键；与环平面 平行的键称为平伏键或e键。
,e a
a ,e
（四）甾体药物命名
取代基构型-位置-名称-母核名称-官能团名称 睾酮
OH
O
17β -羟基-雄甾-4-烯-3-酮
黄体酮
O
雌二醇
OH
O
孕甾-4-烯-3，20-二酮
HO
雌甾-1，3，5（10）-三 烯-3，17β -二醇
雌性激素
HO
性 激 雄性激素 素
O
孕激素
O
OH
OH H HH
O
盐皮质激素
HO
肾上腺
皮质激
O
素
HO
糖皮质激素
CHO O OH
O
OH
OH
O
（三）立体结构
β
β β
β
α
α
α
α
稠合：反-反-反
取代基在平面下方为α ，用虚线表示，
在上方为β ，用实线表示
5α-系和5β-系
• 甾核四个环的实际稠合方式主要表现为A/B 顺式（cis）和反式（trans）两种，其特征 是5-H的取向，即5α-H和5β-H。甾类化合物 由此可分为5α-系和5β-系两大类。
17α C CH
OH C CH
O
睾酮
O 炔孕酮(妊娠素) 去除19-甲基
OH
C CH 18-乙基
OH C CH
O
炔诺孕酮
O
炔诺酮
3、孕激素的结构特征
孕激素类药物共同的结构特征为：
• ① 基本母核是孕甾烷； • ② Δ4-3-酮； • ③ 17-甲基酮或17β-羟基、17α-炔基、17α-羟基。
O
CH3
O
苯丙酸诺龙
Nandrolone phenylpropionate
HO HO
O
美雄酮
M ethan die non e
OH
HO O
羟甲烯龙
Oxymetholone HO
乙雌烯醇
Ethylestrenol
N N H
司坦唑醇
Stanozolol
常 见 的 雄 性 激 素 及 蛋 白 同 化 激 素
（一）雄激素
C
9源自文库
13 D
16
2
14
A
10
8
B
15
3
7
5
4
6
20 21 18
12
17
11
19 1
9C
13 D
16
2
14
15
10
8
A
B
3
7
5
4
6
孕甾烷类（21C原子）
结构分类
母核
孕甾烷
雄甾烷
雌甾烷
结构 特征
CH3
CH3
H
H3C
H3C
H
CH3 H
C17乙基
＋
－
－
C10角甲基
＋
＋
－
C13角甲基
＋
＋
＋
“甾”字的字形与其基本结构有何内在联系？