《药物化学》第二十二章 甾体激素及相关药物

为了寻找口服雄激素，在睾酮的17位引入乙炔基，雄激素↓，
孕激素↑，是一个有效的口服孕激素
1944年，发现炔孕酮C19甲基非活性所必需 用于治疗孕激素紊乱，与雌激素组成口服避孕药
可是甲基，也可是乙基， 都保留孕激素活性
19-甲基可以缺少，仍保留孕激素 活性，若同时17位是－C CH ,也 是高效孕激素
O
N
O
OH S
雷洛昔芬
对心血管系统有良 好作用，可降低冠 心病的发生率
拮抗子宫、乳腺的雌激素受体， 激动骨雌激素受体，用于治疗 绝经后女性的骨质疏松症
雄激素和蛋白同化激素危害心血管、神经系统、 肝 ——禁用药物
• 在寻找非甾体雄激素受体拮抗剂时，发现取代苯胺衍 生物，具有良好的雄激素受体拮抗作用
O OAc
O OCOC5H11
O
17α-乙酰氧基黄体酮
有一定口服活性
O
己酸羟孕酮
临床注射给药，长效(1月)
O
O
O
OAc
OAc
OAc
O CH3
醋酸甲羟孕酮
×260
O CH3
醋酸甲地孕酮
×600
O Cl
醋酸氯地孕酮
×3500
OH C CH
OH C CH
O
炔孕酮、妊娠素
×15
O
炔诺酮
×75，雄 1/20
ß胆固醇是甾体激素生物合成的主要前体 Þ从血浆中摄取， Þ从乙酸开始进行合成。
ß性激素分别在两性的性腺中合成；在肾上腺皮 质部分，既可合成肾上腺皮质激素，也合成少 量性激素。
• 除了结构上的相似性外，肾上腺皮质激素、雌激 素、孕激素、雄激素有相似的作用机理
• 以极低的浓度存在于体内，然而它们对敏感组织 有很大的生理活性
• 特异性地对雌激素受体呈现拮抗作用的药物 • 抗雌激素药物分类
拮抗雌激素受体 抑制雌激素生物合成 选择性雌激素受体调节剂 • 用途： 避孕、治疗乳腺癌
• 简单的二苯乙烯在鼠体内具有弱的雌激素作用，以此 为基础，进行改造
• 1958年，发现了雌激素作用的拮抗剂MER-25，因其 毒性和低的活性终被淘汰
CF3
O
NH
ON HH
CF3
度他雄胺
非那雄胺芳香胺类似物 Ⅰ、Ⅱ型5α-还原酶的双重抑制剂， 对Ⅰ型5α-还原酶的抑制作用是非那 雄胺的60倍
黄体酮是最早发现的天然孕激素 1934年首先从孕妇尿中分离出来 一年后确定其化学结构是△4-3-酮的C-21-甾体
O
O
黄体酮、孕酮
C17α-OH酯化（长效）
ON HH
Finasteride
• 第一个用于治疗良性前列腺增生
• 4-氮杂甾类化合物，可竞争性抑制Ⅱ型5α-还原酶，可 使血清二氢睾酮的浓度降低60~70%，使前列腺中二氢 睾酮浓度降低85~90%，从而导致前列腺上皮细胞凋亡、 腺体缩小，并显著降低急性尿潴留的发生
• 小剂量能促进头发生长，临床上用于治疗雄激素源性 脱发
O
△4-3-酮是必需基
团，否则失去活性
O
占有β位两个碳链是必需的， 它也可以被 C CH ， CH2CH3 替代，也能保留活性
17位若有α-羟基取代，再行 乙酰化,则使其产生口服活性
16位取代如卤素等 可增加孕激素活性
6位可以被甲基、卤素取 代，能增加孕激素活性
若引入△6与△4形成共轭 双键,则增强孕激素活性
（Steroid Hormones and Related Therapeutic Agents）
• 在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质， 具有重要的医药价值
• 用途：
控制生育、激素替代疗法、消炎和癌症治疗
• 特点：
具甾体骨架、局部取代基/侧链不同→作用靶标、 药理性质和临床应用差别
ß 1930’s，从腺体中获得雄酮（1932年）、雌二醇 （1932年）、睾酮（1935年）及皮质酮（1939年） 等的纯品结晶
ß 1980’s，甾体激素药物的发展已趋缓慢、研究工作日
渐减少。在此期间的重大发现是
• 目前，有几十种疗效确实、副作用小、使用安全 的甾体激素药物被收载进各国药典，得到广泛的 应用
• 甾体激素正在向多方面用途发展，人们希望在抗 肿瘤药、心血管系统药物、计划生育及老年骨质 疏松治疗药方面能得到新的药物
20世纪80年代由法国罗氏公司开发（米非司酮200 mg+米索前列醇1 mg终止早孕，90-95%完全流产率） 孕激素拮抗剂，有抗孕激素和抗皮质激素的作用 与子宫内膜上孕激素受体的亲和力比孕酮高5倍，体 内作用部位在靶器官，不影响垂体-下丘脑内分泌轴的 分泌调节 在靶细胞上竞争性抑制孕激素黄体期和妊娠期的激素， 妊娠早期使用可诱发流产 大多数甾体口服避孕药是孕激素和雌激素的复合物
抗孕激素：与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物
CH3 H3C N
11 10 9
CH3 OH 17 C C CH3
O
米非司酮
△9,10 ：共轭性增加
11β-：孕激素→抗孕激素 17α- ：保持口服，增加稳
定性
血药峰值与剂量无关，消除半衰期长
与前列腺素合用，终止早期妊娠
代谢：首过效应、N-去甲（1/3原药活性）
H3C CH3 HN O
F3C NO2
CH3
HN
CH3
ONO
F3C NO2
ß Biblioteka Baidu一个FDA批准 ß 具肝毒性 ß 2-羟基氟他胺（高
活性）
OH H3C CH3 HN O
F3C NO2
O
OS
F
CH2
CH3
OH
HN O
F3C CN
睾酮
5 _ 还原酶
雄激素生物合成抑制剂
DHT
二氢睾酮
O NH C(CH3)3
治疗不孕症
他莫昔芬:治疗乳腺癌
作用强毒性低
枸橼酸他莫昔芬
特点：三苯乙烯(二甲氨基乙氧基) 、乙基 药用品为顺式异构体 对乳腺呈抗雌激素作用，对内分泌、子宫、肝等
为雌激素样作用 肝肠循环及和白蛋白高度的结合力，使得t ½ = 7d
将三苯乙烯类化合物的烯键并入环内，发现了苯并噻吩类 衍生物雷洛昔芬（三苯乙烯类的刚性类似物）
的治疗，使甾体药物成为医院中不可缺少的药物
ß 在甾体化合物合成过程中采用微生物转化的方法，如：A
环芳香化，A环引入双键及B环11位引入含氧基团等，使以
植物皂苷元为原料的半合成法趋于完善
ß 1950’s末、1960’s初，发明的
，是甾体激
素的又一临床新用途，是人类生育控制的划时代成就
ß 1970’s，甾体激素全合成已实现工业化生产。由全合 成法制得的D-18-甲基炔诺酮、D-18-甲基二烯炔诺酮 已成为
，并用化学合成的方法实现了部 分天然甾体激素的全合成，从而建立了甾体化学和 甾体药物化学的新领域
ß 1940’s 发明了用
，完成了各种激素的工
业化合成方法，使甾体激素药物的普遍应用成为现实，促
进了甾体合成化学及甾体药物化学的迅速发展
ß 1949年发现 后，甾体激素的使用范围逐步从替补治疗扩大
到更广泛的领域，如皮肤病、过敏性哮喘等变态反应疾病