肝纤维化形成的基本机理和治疗
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肝纤维化形成的基本机理 和治疗
“When the liver is stiff the prognosis is bad” ——Hippocrates A.C 300年
Editorial “How to assess liver fibrosis and for what purpose?” J Hepatology 2006;44:444
过去的几年中，值得我们重视的是Schiff 等主编、堪称肝脏病学领域“圣经”的 “Schiff’s diseases of the liver”一书再版(2003， 9th)， 2006年国内译本——希夫肝脏病学（黄 志强主译）已有市售。此列入“11.5”国家重 点图书。
译文约3万字的“肝纤维化”章节由Friedman 编写，无肝硬化独立章节，说明“肝纤维化” 将成为更为通用的“病名”。
肝纤维化的形成过程
• Gressner提出，炎症前、炎症、炎症后三步曲， 讲的是HSC活化过程（Gut，1994；35：13311333）
• Friedman提出起始与扩展阶段（HSC活化）（J Biol Chem 2000，275：2247-2250）
• 国人从血吸虫病肝纤维化研究总结为肝细胞慢 性受损→细胞因子网络失调→ECM代谢异常 （中华传染病杂志，1993，11（3）：63-67） ——关键是HSC的活化。 ——近年研究对HSC有了更多了解，发现其有 更多功能。
2006年美国第三届肝纤维化专题会议的召开[1]， 均显示肝纤维化研究已有令人兴奋的进展，认为肝 纤维化的研究进入“整体创伤愈合反应”新时代， 形成了相当广谱的主题。动物实验证实具有抗肝纤 维化的药物已有数十种之多。已有几种药物在美国 进入2期临床研究。 美国FDA提出多种诊断方法、抗 病毒与抗肝纤维化治疗及判断治疗效果创伤性与非 创伤性结合。
2008年Friedman总结近5年来肝纤维化发病机制的 六大进展
①MFB的多源性； ②HSC是调节肝脏炎症与免疫重要因素； ③阐明了HSC活化过程中基因（多基因、多途径） 及非基因因素；
④不同病因肝病致肝纤维特异性途径；
⑤对肝脏巨噬细胞重要性再认识；
⑥提出HSC与肝脏干细胞的状态，肝脏再生与癌变 有关（Friedman Gastroenterol 2008;134(6):1655-1690）
我国食品药品监督管理局（SFDA）已批 准多种抗肝纤维化药物，市售且研究较多的 有IFN-γ、扶正化瘀胶囊、复方鳌甲软肝片 （简称软肝片）、安珐特等。当务之急需进 行多中心、大样本、随机、双盲、对照的临 床研究。本文就抗肝纤维化药物研究新进展， 作扼要介绍。
1、全面认识肝纤维化的形成
肝纤维化是慢性非自限性肝损伤之后果，是一种 可逆性创伤修复反应，与肝细胞再生、肝脏炎症反 应共同构成机体抗损伤反应。肝纤维化是发展到肝 硬化必经阶段，并与肝癌有关；纤维化不仅对肝功 能有直接损害，也是门静脉阻力增加的直接原因。 对肝硬化病人而言，导致肝功能衰竭通常是瘢痕形 成不是损伤，因此抗肝纤维化的治疗十分重要 (希 夫肝脏病学，2006出版，P367-384）。
对肝纤维化必需有一个全面的认识，应从①形 态学上讲是肝结缔组织（间质细胞、纤维、基质—
蛋白多糖和非胶原糖蛋白）异常增生，肝窦毛细血 管化（基底增厚和窗孔消失）。若伴有肝细胞结节 性再生，假小叶形成称肝硬化；早期肝硬化（S4） 炎症多尚在进行，纤维间隔宽大疏松，肝小叶改建 尚不充分。近有对“金标准”的评价（Manning, DS and Afdhal NH.Gastroenterol 2008；134（6）： 1670-1681）
2007年有提出肝脏炎症——纤维化——癌的
轴线关系，对其分子调节有更多的认识，特别 强调节NF-κB的重要作用。已明Toll样受体 （TLR）→配体（接头蛋白）→NF-κB进行分 子水平的调节，有称TLR4—MyD88—NFκB轴线。 另有LN-5促HCC生长（Hepatology 2007;46:590; 2008;47:10089; 2008;48:322；2007；46：1801）
②生化考虑则为细胞外间质（ECM）合成、分
泌增加，降解减少，肝内沉积增加，肝纤维化逐渐形
成也就瘢痕形成；③细胞考虑是产生ECM主要细胞
肝星状细胞（HSC）被激活称肌成纤维细胞(MFB)、增 殖Biblioteka Baidu合成、分泌大量的ECM，促ECM降解物质合成减 少；产生ECM细胞除HSC→MFB，多源性，可来自肝细 胞，胆管上皮细胞转化为间质细胞（EMT）、门脉周 围的成纤维细胞、骨髓干细胞及血循环中的单核细胞。 更多的研究肝脏各细胞之间的关系，近对SEC有更多 了解，特别是非毛细胞血管化的SEC能预防HSC活化， 促进活化HSC静止（Hepatology 2008；48（9）： 120）。SEC与肝细胞受损免疫、排异有关。
⑤基因水平考虑则为参与ECM代谢的基因调
控失调造成肝纤维化，具体讲是促肝纤维化因子 （TGFβ、CTGF、NF-κB、肾素、血管紧张素等） 致ECM基因表达增强，抑制纤维化因子（IFN-γ、 BMP-7、ARB等）致促降解的基因表达下降；促使基 因表达到正常调控水平是抗肝纤维化的治疗目的。 目下治疗主要针对HSC。 TGFβ1在HBV感染中，抑制 免疫应答与HVB复制减轻肝损伤（Hepatol 2007;46:672）。现认为有260个基因与肝纤维化有 关（ Hepatology 2008;48(4，suppl):921A）。
④免疫学考虑近认为肝纤维化是CD8介导的疾
病，活化的HSC可抑制T细胞的活化，活化的NK 细胞可杀伤活化的HSC，但B细胞促HSC的活化； 现认为通过免疫调节作用而可抗肝纤维化；程 序性细胞死亡受体-1（PD-1）主要表达在活化 的淋巴细胞和单核细胞，尤其是体内活化的T 淋巴细胞表面，负性调节其活化、增殖和细胞 因子分泌，慢乙肝患者HBV-DNA和HBeAg诱导 PD-1表达造成T细胞受损（Hepatology 2008;48(3):759-769)）。
“When the liver is stiff the prognosis is bad” ——Hippocrates A.C 300年
Editorial “How to assess liver fibrosis and for what purpose?” J Hepatology 2006;44:444
过去的几年中，值得我们重视的是Schiff 等主编、堪称肝脏病学领域“圣经”的 “Schiff’s diseases of the liver”一书再版(2003， 9th)， 2006年国内译本——希夫肝脏病学（黄 志强主译）已有市售。此列入“11.5”国家重 点图书。
译文约3万字的“肝纤维化”章节由Friedman 编写，无肝硬化独立章节，说明“肝纤维化” 将成为更为通用的“病名”。
肝纤维化的形成过程
• Gressner提出，炎症前、炎症、炎症后三步曲， 讲的是HSC活化过程（Gut，1994；35：13311333）
• Friedman提出起始与扩展阶段（HSC活化）（J Biol Chem 2000，275：2247-2250）
• 国人从血吸虫病肝纤维化研究总结为肝细胞慢 性受损→细胞因子网络失调→ECM代谢异常 （中华传染病杂志，1993，11（3）：63-67） ——关键是HSC的活化。 ——近年研究对HSC有了更多了解，发现其有 更多功能。
2006年美国第三届肝纤维化专题会议的召开[1]， 均显示肝纤维化研究已有令人兴奋的进展，认为肝 纤维化的研究进入“整体创伤愈合反应”新时代， 形成了相当广谱的主题。动物实验证实具有抗肝纤 维化的药物已有数十种之多。已有几种药物在美国 进入2期临床研究。 美国FDA提出多种诊断方法、抗 病毒与抗肝纤维化治疗及判断治疗效果创伤性与非 创伤性结合。
2008年Friedman总结近5年来肝纤维化发病机制的 六大进展
①MFB的多源性； ②HSC是调节肝脏炎症与免疫重要因素； ③阐明了HSC活化过程中基因（多基因、多途径） 及非基因因素；
④不同病因肝病致肝纤维特异性途径；
⑤对肝脏巨噬细胞重要性再认识；
⑥提出HSC与肝脏干细胞的状态，肝脏再生与癌变 有关（Friedman Gastroenterol 2008;134(6):1655-1690）
我国食品药品监督管理局（SFDA）已批 准多种抗肝纤维化药物，市售且研究较多的 有IFN-γ、扶正化瘀胶囊、复方鳌甲软肝片 （简称软肝片）、安珐特等。当务之急需进 行多中心、大样本、随机、双盲、对照的临 床研究。本文就抗肝纤维化药物研究新进展， 作扼要介绍。
1、全面认识肝纤维化的形成
肝纤维化是慢性非自限性肝损伤之后果，是一种 可逆性创伤修复反应，与肝细胞再生、肝脏炎症反 应共同构成机体抗损伤反应。肝纤维化是发展到肝 硬化必经阶段，并与肝癌有关；纤维化不仅对肝功 能有直接损害，也是门静脉阻力增加的直接原因。 对肝硬化病人而言，导致肝功能衰竭通常是瘢痕形 成不是损伤，因此抗肝纤维化的治疗十分重要 (希 夫肝脏病学，2006出版，P367-384）。
对肝纤维化必需有一个全面的认识，应从①形 态学上讲是肝结缔组织（间质细胞、纤维、基质—
蛋白多糖和非胶原糖蛋白）异常增生，肝窦毛细血 管化（基底增厚和窗孔消失）。若伴有肝细胞结节 性再生，假小叶形成称肝硬化；早期肝硬化（S4） 炎症多尚在进行，纤维间隔宽大疏松，肝小叶改建 尚不充分。近有对“金标准”的评价（Manning, DS and Afdhal NH.Gastroenterol 2008；134（6）： 1670-1681）
2007年有提出肝脏炎症——纤维化——癌的
轴线关系，对其分子调节有更多的认识，特别 强调节NF-κB的重要作用。已明Toll样受体 （TLR）→配体（接头蛋白）→NF-κB进行分 子水平的调节，有称TLR4—MyD88—NFκB轴线。 另有LN-5促HCC生长（Hepatology 2007;46:590; 2008;47:10089; 2008;48:322；2007；46：1801）
②生化考虑则为细胞外间质（ECM）合成、分
泌增加，降解减少，肝内沉积增加，肝纤维化逐渐形
成也就瘢痕形成；③细胞考虑是产生ECM主要细胞
肝星状细胞（HSC）被激活称肌成纤维细胞(MFB)、增 殖Biblioteka Baidu合成、分泌大量的ECM，促ECM降解物质合成减 少；产生ECM细胞除HSC→MFB，多源性，可来自肝细 胞，胆管上皮细胞转化为间质细胞（EMT）、门脉周 围的成纤维细胞、骨髓干细胞及血循环中的单核细胞。 更多的研究肝脏各细胞之间的关系，近对SEC有更多 了解，特别是非毛细胞血管化的SEC能预防HSC活化， 促进活化HSC静止（Hepatology 2008；48（9）： 120）。SEC与肝细胞受损免疫、排异有关。
⑤基因水平考虑则为参与ECM代谢的基因调
控失调造成肝纤维化，具体讲是促肝纤维化因子 （TGFβ、CTGF、NF-κB、肾素、血管紧张素等） 致ECM基因表达增强，抑制纤维化因子（IFN-γ、 BMP-7、ARB等）致促降解的基因表达下降；促使基 因表达到正常调控水平是抗肝纤维化的治疗目的。 目下治疗主要针对HSC。 TGFβ1在HBV感染中，抑制 免疫应答与HVB复制减轻肝损伤（Hepatol 2007;46:672）。现认为有260个基因与肝纤维化有 关（ Hepatology 2008;48(4，suppl):921A）。
④免疫学考虑近认为肝纤维化是CD8介导的疾
病，活化的HSC可抑制T细胞的活化，活化的NK 细胞可杀伤活化的HSC，但B细胞促HSC的活化； 现认为通过免疫调节作用而可抗肝纤维化；程 序性细胞死亡受体-1（PD-1）主要表达在活化 的淋巴细胞和单核细胞，尤其是体内活化的T 淋巴细胞表面，负性调节其活化、增殖和细胞 因子分泌，慢乙肝患者HBV-DNA和HBeAg诱导 PD-1表达造成T细胞受损（Hepatology 2008;48(3):759-769)）。