低氧诱导因子-1的病理生理及相关药物研究进展

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缺氧诱导因子-1α基因多态性与疾病的研究新进展

缺氧诱导因子-1α基因多态性与疾病的研究新进展黄朝任1 邹光美2▲1.广西壮族自治区玉林市中医医院检验科，广西玉林 537000；2.广西壮族自治区玉林市第一人民医院检验科，广西玉林537000[摘要]缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是参与机体氧稳态调节转录因子，国内外研究表明，该基因的多态性与糖尿病、心脑血管疾病、肿瘤等的发生有十分紧密的联系，HIF-1α可对100 多种靶基因的表达进行调节，且与缺氧适应、炎症因子的表达、免疫反应等有紧密的联系，证明其在多种疾病发生发展中的重要位置。

HIF-1α基因多态性与疾病易感性间的相关性及遗传规律，为临床疾病的诊疗提供了新方向，现就HIF-1α结构特征、生物学功能、其基因多态性与疾病相关性等研究进行详细综述。

[关键词] 缺氧诱导因子-1α；基因多态性；疾病；研究新进展[中图分类号] R363 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2021）03-0025-04缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）属于在哺乳动物细胞中存在的转录因子，是在缺氧/低氧条件下通过改变细胞内氧浓度对氧稳态进行调节的关键因子[1]。

在有氧条件下，26S蛋白酶体可降解HIF-1α；而在缺氧条件下HIF-1α稳定，可与HIF-1β结合、对多种靶基因的转录予以激活。

这些基因在血管生成、细胞存活、肿瘤增殖及物质代谢等过程中有着重要作用[2]。

1 HIF-1α结构特征和生物学功能HIF-1α基因在人类染色体14q21-q24上定位。

HIF-1是氧依赖亚单位（HIF-1α）与组成性表达的核亚单位（HIF-1β）组成的异二聚体复合物。

就结构而言，HIF-1α在N端含有碱性多肽-螺旋-襻-螺旋（bHLH）和PAS（Per，ARNT，Sim）结构域[3]。

HIF-1α还表现出一个氧依赖性降解（ODD）结构域、两个反式激活域（TADs）以及两个核定位信号（NLS）。

缺氧诱导因子—1α在脑缺血中的作用及其机制研究

缺氧诱导因子—1α在脑缺血中的作用及其机制研究在我国临床研究治疗中，缺氧诱导因子一1是一种非常重要的转录调节因子，通过活性亚基（HIF-1α）加入机体对于缺氧环境的应答。

人体的脑部缺血缺氧时，活性亚基就会上调，就会激活细胞凋亡、细胞生存、牵连到糖酵解、血管生长的很多个的下游靶基因的表达，可以改善人体脑部缺血后能量的代谢障碍以及建立起微循环。

活性亚基不仅会促进神经元的存活，还会诱使神经元发生迟发性死亡。

任何一种后处理方法和预处理方法，都会通过激活活性亚基调节神经细胞的存亡。

标签：缺氧诱导因子-l；脑缺血；缺氧诱导因子l，a亚单位上世纪90年代Wang和Semenza第一次发现缺氧诱导因子-l。

缺氧诱导因子-l非常普遍的存在于哺乳动物的细胞中，缺氧誘导因子-l是一种缺氧应答因子，连接到人体各个重要器官和组织以及细胞对于缺氧的应答作用。

人体的缺氧诱导因子-l如果处于缺氧环境中，缺氧诱导因子表达就会随着细胞内氧气浓度的改变而产生变化。

缺氧诱导因子-l是由β和α亚基所组成的一种异源二聚体，α是缺氧诱导因子-l的活性亚单位，在人体氧气含量浓度调控下决定着缺氧诱导因子-l下游靶基因的翻译和转录功能。

β也被称为芳香烃受体核转运子，在人体的细胞中表达较为稳定，正常情况下不会受到缺氧信号的影响。

绝大多数情况下，缺氧诱导因子-l的活性是由活性亚基的活性和表达所决定的。

本文将对缺氧诱导因子-lα在脑缺血中的作用和机制进行研究。

1缺氧诱导因子-lα的分子生物学的特征1.1缺氧诱导因子-lα的分子结构人体的染色体14q21-24定位于缺氧诱导因子-lα的编码基因，编码826个氨基酸，PER-ARNT-SIM结构域和碱性螺旋-环-螺旋所组成缺氧诱导因子-lα的氨基酸序列，碱性螺旋-环-螺旋和PER-ARNT-SIM结构域与人体的DNA相联接，是形成异源二聚体所必须的结构。

在缺氧诱导因子-lα肽链的C末端和N末端含有感受低氧信号的活性调控区域，分别是2个反式激活结构域和氧依赖降解结构域，也就是C末端活化结构域和N末端反式激活结构域。

缺氧诱导因子1在急性肺损伤中的研究进展

㊃综述㊃缺氧诱导因子1在急性肺损伤中的研究进展林红卫金发光第四军医大学附属唐都医院呼吸与危重症医学科,西安710000通信作者:金发光,E m a i l j i n f a g@f mm u e d u c n ʌ摘要ɔ 急性肺损伤(A L I )是由各种肺内和肺外致伤因素所致的急性低氧性呼吸功能不全,每年造成全世界数以万计的成人和儿童死亡,给患者个人和社会带来了极大的医疗负担㊂缺氧诱导因子1(H I F -1)是调节细胞缺氧应答的关键转录因子,是许多氧依赖性生理和病理生理过程的核心成分㊂大量研究证实,H I F -1与A L I 的发展过程密切相关,且可以作为A L I 的潜在治疗靶点㊂本文就H I F -1在A L I 中的最新研究进展作一综述㊂ʌ关键词ɔ 急性肺损伤;缺氧诱导因子1D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 24 009A d v a n c e m e n t o f p a t h o l o g i c a l r o l e o f h y p o x i a -i n d u c i b l e f a c t o r 1i na c u t e l u n g i n j u r yL i n H o n g w e i J i nF a g u a n gD e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y a n d C r i t i c a lC a r e M e d i c i n e T a n g d u H o s p i t a l t h eF o u r t h M i l i t a r y M e d i c a lU n i v e r s i t yX i 'a n710000 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r J i nF a g u a n g E m a i l j i n f a g @fmm u e d u c n ʌA b s t r a c t ɔ A c u t e l u n g i n j u r y A L I i s a n a c u t e h y p o x i c r e s p i r a t o r y i n s u f f i c i e n c y a r i s i n g fr o m v a r i o u s i n t r a p u l m o n a r y a n de x t r a p u l m o n a r y i n j u r i e s c o n s e q u e n t l y r e s u l t i n g i ns i g n i f i c a n tm o r b i d i t ya n dm o r t a l i t y a n da g l ob a ld i s e a s eb u r d e n H y p o x i a -i n d uc i b l ef a c t o r1 H I F -1 i sa ni m po r t a n t t r a n s c r i p t i o n f a c t o r r e g u l a t i n g v a r i o u sh y p o x i a -i n d u c e d c e l l u l a r r e s p o n s e s a n d p l a ys ad o m i n a n t r o l e i nv a r i o u so x y g e n -d e p e n d e n t p h y s i o l o g i c a la n d p a t h o p h y s i o l o g i c a l p r o c e s s e s A l a r g en u m b e ro f e v i d e n c e sh a v e d e m o n s t r a t e d a n i m p o r t a n t r o l e o fH I F -1i n t h e p a t h o g e n e s i s o fA L I i n d i c a t i n g H I F -1a s a p o t e n t i a l t h e r a p e u t i c t a r g e t f o rA L I T h i s p a p e r r e v i e w s t h e l a t e s t r e s e a r c h p r o gr e s so n H I F -1i n t h e p a t h o ge n e s i s o fA L I ʌK e y wo r d s ɔ A c u t e l u n g i n j u r y H y p o x i a -i n d u c i b l e f a c t o r 1D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 24 009急性肺损伤(a c u t e l u n g i n j u r y ,A L I )是由各种肺内和肺外致伤因素所致的急性低氧性呼吸功能不全㊂目前虽然特殊I C U 和肺保护性机械通气策略已经出现,神经肌肉阻滞剂和干细胞治疗正在开发中,但很少有其他方法在A R D S 的治疗中被证明是有效的,这仍然是一个亟待解决的临床问题,迫切需要进一步研究A L I /A R D S 的发病机制,发展判断疾病严重程度㊁治疗反应和预后的生物标志物㊂缺氧诱导因子1(h y p o x i a -i n d u c i b l ef a c t o r1,H I F -1)是调节细胞缺氧应答的关键转录因子,是许多氧依赖性生理和病理生理过程的核心成分㊂A L I 导致缺氧的发生,而缺氧也是调控H I F -1的主要因素之一㊂实验研究发现,H I F -1途径与A L I 密切相关㊂近年来,关于H I F -1与A L I 的研究逐渐成为一个热点㊂1 A L I1 1 概述 A L I 和更严重[氧合指数<200mmH g(1mmH g =0 133k P a )]的A R D S 是急性全身炎症过程的肺部表现,临床表现为双侧肺浸润和严重的低氧血症㊂A L I /A R D S 的病因很多,包括但不限于感染㊁创伤㊁药物效应㊁脓毒血症㊁摄入物㊁吸入物㊁淹溺㊁休克㊁急性嗜酸粒细胞肺炎㊁呼吸机使用㊁免疫介导的肺出血和血管炎以及放射性肺炎㊂A R D S 的总发病率尚不清楚,据报道每年每10万人中约有2~8例A R D S ;A L I 则更为常见,每年每10万人中约有25例[1]㊂另有文献报道,在美国每年大约有15万人被诊断为A R D S [2]㊂A L I 和A R D S 主要发生在年轻㊁以前体健的人群中,每年造成全世界数以万计的成人和儿童死亡,给患者个人和社会带来了极大的负担㊂据统计,A R D S 的病死率一直保持在40%左右[3]㊂1 2 A L I 的发病机制 A L I 和A R D S 的发展和严重程度与肺泡巨噬细胞活化后中性粒细胞向肺部迁移密切相关[4]㊂同时肺泡上皮和中性粒细胞释放趋化因子(如C X C L -8㊁㊃5881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期 I n t JR e s p i r ,D e c e m b e r 2019,V o l .39,N o .24Copyright ©博看网. All Rights Reserved.E N A-78)㊁促炎细胞因子[如I L-1㊁I L-6㊁肿瘤坏死因子α(t u m o r n e c r o s i s f a c t o r-α,T N F-α)]㊁急性期反应物(如C 反应蛋白)和基质金属蛋白酶(如基质金属蛋白酶9),过度的中性粒细胞炎症会导致肺泡上皮细胞外基质破坏和通透性增加,损伤肺泡-毛细血管屏障[5-6],引起非心源性肺水肿的发展㊂T a k e u c h i和A k i r a[7]的研究表明模式识别受体在A L I过程中可启动炎症信号级联效应,释放T N F-α㊁I L-8等促炎细胞因子,同时刺激细胞凋亡或自噬㊂在一项小鼠研究中,T o l l样受体(T o l l-l i k er e c e p t o r s,T L R s)信号通路已被证明参与A R D S的发展过程,组织损伤后产生的透明质酸降解产物与T L R4和T L R2相互作用,能够诱导A L I的炎症反应,该研究还报道了肺上皮细胞中高分子量透明质酸的过表达对肺损伤和细胞凋亡具有保护作用[8]㊂此外,补体的血管内活化可导致中性粒细胞活化㊁隔离并黏附于肺毛细血管内皮,导致血管内皮细胞损伤坏死和A L I㊂肺泡内补体的激活可导致补体和中性粒细胞依赖的A L I,引发细胞因子或趋化因子风暴,加重A L I[9]㊂值得注意的是,A R D S的后续过程是可变的㊂部分患者肺泡水肿液再吸收,肺泡上皮损伤区域修复,临床呼吸衰竭恢复㊂其他患者肺泡水肿持续,随后逐渐出现肺泡内纤维化和瘢痕[10]㊂2H I F-121概述H I F-1最初是由S e m e n z a和W a n g[11]在1992年研究缺氧诱导的促红细胞生成素基因表达时从细胞核中提取出的一种蛋白质,广泛存在于机体细胞中㊂目前H I F-1作为调节细胞对氧张力变化反应的主要转录因子被广泛共识[12]㊂H I F-1调节参与能量代谢㊁增殖和细胞外基质重组的基因,从而影响血管张力的调节㊁缺血性心血管功能障碍㊁低氧性肺动脉高压㊁肿瘤的发生和发展㊁糖和能量的代谢㊁铁的代谢㊁休克及炎症等生理和病理生理过程㊂22H I F-1的结构与活性调节H I F-1是一种异源二聚体,由功能亚基H I F-1α和被称为芳香烃受体核转运蛋白的结构亚基H I F-1β组成[13]㊂H I F-1α活性亚基的C末端含有2个反式激活结构域㊁1个富含脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸的氧依赖性降解区以及1个抑制域㊂H I F-1有2种转录共激活因子:C R E B结合蛋白和p300,这2种转录共激活因子与反式激活结构域的相互作用是转录激活的必要条件[14]㊂H I F-1β亚基在细胞内比较稳定,H I F-1α亚基的稳定性随细胞内氧含量的变化而波动,其机制与P H D s-H I F s-p V H L 通路密切相关㊂脯氨酸羟化酶(p r o l y l h y d r o x y l a s ed o m a i n p r o t e i n s,P H D s)是一类F e2+依赖性㊁以氧分子为底物的蛋白质,目前只有P H D1㊁P H D2㊁P H D3参与H I F-1α的羟基化作用㊂在常氧条件下,P H D s用氧分子羟化H I F-1α亚基中的2个脯氨酸残基,羟基化的脯氨酸残基被希佩尔㊃林道病肿瘤抑制蛋白/E3泛素-连接酶复合物识别,导致H I F-1α亚基进行蛋白酶体途径水解[15]㊂在缺氧条件下,没有足够的氧气供P H D s羟化H I F-1α亚基,H I F-1α亚基不能被希佩尔㊃林道病肿瘤抑制蛋白识别和进一步降解,从而保持其含量的稳定性㊂H I F-1α进入细胞核后与H I F-1β结合形成H I F-1异源二聚体,结合目标基因启动子中的缺氧反应原件,从而驱动H I F-1依赖的转录程序[16]㊂23 H I F-1在肺中的生物学效应细胞对氧波动的反应在很大程度上由H I F所介导㊂氧气被吸入后,第一个接触到的器官是肺,但目前对肺H I F-1氧敏感通路的认识比较有限㊂在肺血管方面,B r u s s e l m a n s等[17]的研究表明H I F-1α缺失的杂合子小鼠暴露于慢性缺氧环境中,其肺动脉高压进程受阻,部分原因是肺血管重构受限㊂相反,携带R200W突变V H L的小鼠,因不能有效地降解H I F-1,导致其更容易发生肺动脉高压[18]㊂其次,H I F-1在肺动脉平滑肌细胞的活性与缺氧诱导的肺血管重构密切相关㊂体外培养的肺动脉平滑肌细胞在常氧状态下可以表达H I F-1α信号,而在缺氧状态下H I F-1α信号的表达进一步增强㊂B a l l 等[19]的研究显示他莫昔芬诱导的平滑肌特异性H I F-1缺失可减弱慢性缺氧条件下肺血管重构和肺动脉高压㊂另一项研究显示,当肺动脉平滑肌细胞特异性H I F-1α失活的S M22-C r e小鼠暴露于缺氧状态下,细动脉肌化程度有降低的趋势,且H I F-1α可通过抑制肌球蛋白轻链磷酸化来减少血管张力[20]㊂关于H I F-1α在气道上皮的作用机制方面, S h e r m a n等[21]的研究证实了在缺氧的Ⅱ型肺泡上皮细胞中,H I F相关通路和炎性小体激活过程中相关蛋白的表达显著增加㊂其次,有研究证实肺神经上皮小体对持续或慢性缺氧的反应与P H D-H I F依赖机制有关㊂在人类和动物模型中,缺氧导致神经上皮小体的增生,P H D1和P H D3被证实参与了这一反应[22]㊂此外,许多关于H I F-1在肺生物学作用的研究都侧重于慢性缺氧方面,因此有必要进一步研究急性缺氧状态下的H I F-1依赖性通路,以探索肺组织中新的氧敏感相关分子和细胞适应性机制㊂3H I F-1与A L I31 H I F-1与A L I的发病机制311 H I F-1与A L I缺氧缺氧是A L I的表现之一,可以导致肺功能和肺损伤修复的失常㊂A L I的早期事件包括毛细血管内皮损伤㊁肺泡上皮细胞的凋亡和肺水肿,而晚期以Ⅱ型肺泡上皮细胞的反应性增生为主,进而导致肺纤维化㊂有研究指出,H I F-1在肺缺血再灌注损伤中可导致肺血管功能障碍[23],而在脑缺血再灌注损伤诱导的肺损伤研究过程中则发现,机体可能通过H I F-1α/血管内皮生长因子信号通路上调抗氧化应激活性,促进血管生成和修复内皮屏障,实现自我保护[24]㊂虽然这些研究都没有测试H I F-1的缺失与检测到的血管通透性变化是否直接相关,但从表面上看,这些结果意味着H I F-1可能同时发挥屏障保护和屏障破坏的作用㊂关于肺泡上皮细胞损伤和随后的肺纤维化,肺挫伤后低氧Ⅱ型肺泡上皮细胞的分子特征表明H I F-1α在其凋亡过程中起着重要作用[21]㊂通过炎症水平的N O上调H I F-1可能是上皮细胞创伤修复受到抑制的原因[25]㊂此外,有研究证实,上皮-间充质转化可以加剧A L I患者肺纤维化[26],这一过程中肺泡上皮细胞中的活性氧可以起到稳定H I F-1α的作用[27]㊂虽然这些研究为H I F 参与A L I的发展提供了间接证据,但H I F-1在肺毛细血管㊃6881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2019,V o l.39,N o.24Copyright©博看网. All Rights Reserved.通透性等方面的作用仍不乏争议,因此目前还需要进一步在多种肺损伤模型中研究H I F-1α,以确定其在A L I中的确切作用㊂312 H I F-1与A L I的炎症反应 A L I过程中存在正反馈的促炎效应,大量的炎症因子会提高H I F-1的表达,而增加的H I F-1又会刺激炎症因子大量释放,放大炎症反应,加重肺损伤㊂L i u等[28]利用海水吸入性肺损伤大鼠模型研究证实,高渗通过激活A TM和P I3K促进H I F-1α的m R N A表达和激活p38抑制H I F-1α的蛋白降解2种方式增加H I F-1α的表达,H I F-1α的表达增加促进大鼠肺泡巨噬细胞(N R8383)中炎症因子的产生,促进大鼠肺组织炎症㊂一项体外研究报道,由脓毒症淋巴液培养的人Ⅱ型肺泡上皮细胞(A549)和人肺微血管内皮细胞,其细胞活力显著下降,炎症细胞因子(T N F-α㊁I L-6㊁I L-1)水平升高,利用免疫荧光定位及R T-P C R检测H I F-1的表达被激活[29]㊂这些结果初步表明,脓毒症致急性肺炎症损伤过程是通过H I F-1α依赖途径发生的㊂此外,在A L I中H I F-1也可以作用到具体的炎症因子,发挥促炎作用㊂S u r e s h 等[30]的实验表明,与野生型小鼠相比,Ⅱ型肺泡上皮细胞特异性H I F-1α条件敲除小鼠肺挫伤后各时间点肺损伤程度均显著降低,促炎细胞因子如I L-1㊁I L-6㊁巨噬细胞炎性蛋白2的释放明显降低,这一过程是通过核转录因子κB介导的,且肺上皮细胞中的H I F-1被证明可以调节I L-1的启动子活性,由此可以推断Ⅱ型肺泡上皮细胞中H I F-1的活化是肺挫伤后急性炎症的主要驱动因素㊂另一项研究显示H I F-1α作用于T N F-α的下游,抑制血管扩张刺激磷蛋白的表达,调节急性肺部炎症过程,这些分子在肺泡-毛细血管屏障的损伤中发挥重要作用[31]㊂32 H I F-1与A L I的治疗321 H I F-1抑制与A L I A L I的缺氧及炎症反应都与H I F-1密切相关㊂实验证据表明,H I F-1参与了A L I的急性期与慢性期的全过程,目前很多研究都致力于通过药物抑制H I F-1途径来治疗A L I㊂阿托伐他汀可以通过下调H I F-1α-连环蛋白通路,降低百草枯中毒诱导的上皮-间充质转化,减轻大鼠百草枯中毒引起的肺损伤和肺纤维化,且这种效应与剂量有关[32]㊂盐酸戊乙奎醚可以抑制H I F-1α㊁I L-1β和I L-6表达水平,减弱大鼠的重症急性胰腺炎相关A L I的严重程度[33]㊂缺血前给予右美托咪定可通过调控P I3K/A k t/H I F-1α信号通路,在大鼠肺缺血再灌注损伤中起到保护作用[34-35]㊂57-二羟基-8-甲氧基黄酮对内毒素诱导的A L I的保护机制与上调抗氧化酶㊁抑制核转录因子κB磷酸化和H I F-1的上调有关[36]㊂丙泊酚通过降低H I F-1α㊁B c l-2/E1B-19k D a相互作用蛋白3和细胞因子的产生,减少脂多糖诱导的大鼠肺上皮细胞凋亡,预防脓毒症所致A L I[37]㊂此外,一些传统中草药也被证明可以通过抑制H I F-1途径治疗A L I㊂大花红景天萃取物通过下调H I F-1α的靶基因血浆内皮素1和血管内皮生长因子的水平,保持肺泡-毛细血管屏障的完整性,减轻高原肺水肿[38]㊂丹参㊁白藜芦醇等也被证明可以通过抑制H I F-1途径来治疗A L I[39-41],这为传统中医药治疗A L I提供了科学依据,同时在A L I的药物治疗方面提供了新的研究思路㊂322 H I F-1在A L I中的保护作用虽然目前大多数研究都证实可以通过抑制H I F-1途径减轻A L I,但在一些研究中,H I F-1却被发现可以在多种病因导致的A L I中起到保护作用㊂骨髓间充质干细胞可以在损伤肺组织内分化为肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞,增加肺泡表面活性物质的分泌,减少炎症反应,抑制炎症介质的释放㊂百草枯中毒后肺组织中H I F-1α的表达上调,通过血管内皮生长因子的介导对骨髓间充质干细胞发挥显著的增殖动员作用[42]㊂在脂多糖联合急性缺氧诱导A L I大鼠模型中,缺氧可通过激活肺泡巨噬细胞T L R4信号通路加重A L I炎症,靶向上调H I F-1α可以抑制T L R4基因启动子活性,从而抑制T L R4表达和巨噬细胞炎症,提示H I F-1α与T L R4的交互作用通路在A L I中的潜在治疗和预防价值[43]㊂E c k l e 等[44]报道了H I F-1α通过优化肺泡上皮碳水化合物代谢来减轻A L I㊂M a g n a n i等[45]报道了H I F-1介导的蛋白激酶C z e t a降解可以稳定质膜钠钾A T P酶,以防止缺氧引起的肺损伤㊂这些研究揭示了H I F-1在A L I期肺保护中的惊人作用,为研究H I F-1与A L I的治疗提供了另一个重要的方向㊂4结语A L I与A R D S的病理生理学表现为过度炎症反应,通过破坏肺泡-毛细血管屏障导致富含蛋白的肺水肿液积聚, H I F-1是这些过程中的重要参与者,且参与过程是复杂的,尤其是关于H I F-1在肺血管渗漏方面的作用还存在争议㊂此外,进一步阐明H I F-1在肺多种氧敏感通路中的作用,探索肺泡上皮细胞的凋亡机制都可能成为下一步研究的方向㊂在A L I的治疗方面,虽然目前大多数研究都证实可以通过抑制H I F-1途径减轻A L I,但在肺挫伤㊁移植和其他肺损伤的病例中却发现,H I F-1的升高对恢复和生存是有利的[14],这些都为H I F-1在A L I乃至危重症医学治疗中的应用提供了新思路㊂总之,更全面深入地了解H I F-1在A L I/A R D S中的作用,有助于更好地理解这种常见肺部疾病的发病机制,并为新的治疗方法提供新的靶点和预后生物标志物㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 P a r e k hD D a n c e rR C T h i c k e t tD R A c u t el u n g i n j u r y JC l i n M e d L o n d2011116615-618D O I107861c l i n m ed i c i n e11-6-6152 B u t tY K u r d o w s k aA A l l e nT C A c u t e l u n g i n j u r y a c l i n i c a la n dm o l e c u l a rr e v i e w J A r c h P a t h o lL ab M e d20161404345-350D O I105858a r p a2015-0519-R A3S p a d a r oS P a r k M T u r r i n iC e ta l B i o m a r k e r sf o ra c u t er e s p i r a t o r y d i s t r e s ss y n d r o m ea n d p r o s p e c t s f o r p e r s o n a l i s e dm e d i c i n e J J I n f l a mm L o n d2019161D O I101186s12950-018-0202-y4 W i l l i a m s A E C h a m b e r s R C T h e m e r c u r i a l n a t u r e o f㊃7881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2019,V o l.39,N o.24Copyright©博看网. All Rights Reserved.n e u t r o p h i l s s t i l l a n e n i g m a i nA R D S J A mJ P h y s i o l L u n gC e l lM o lP h y s i o l20143063L217-L230D O I101152a j p l u n g0031120135 O'K a n eC M M c K e o w n S W P e r k i n s G D e ta l S a l b u t a m o lu p-r e g u l a t e sm a t r i xm e t a l l o p r o t e i n a s e-9i nt h ea l v e o l a r s p a c ei n t h e a c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e J C r i t C a r eM e d20093772242-2249D O I101097C C M 0b013e3181a5506c6 N a t h a n iN P e r k i n s G D T u n n i c l i f f e W e t a l K e r b s v o nL u n g r e n6a n t i g e ni sa m a r k e ro f a l v e o l a r i n f l a mm a t i o nb u t n o to fi n f e c t i o ni n p a t i e n t s w i t h a c u t er e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e J C r i tC a r e2008121R12D O I101186c c67857 T a k e u c h i O A k i r a S P a t t e r n r e c o g n i t i o n r e c e p t o r s a n di n f l a mm a t i o n J C e l l20101406805-820D O I101016j c e l 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All Rights Reserved.j b i o p h a20170410330S u r e s h MV R a m a k r i s h n a nS K T h o m a s B e t a l A c t i v a t i o n o fh y p o x i a-i n d u c i b l e f a c t o r-1αi n t y p e2a l v e o l a r e p i t h e l i a l c e l l i sam a j o r d r i v e r o f a c u t e i n f l a mm a t i o n f o l l o w i n g l u n g c o n t u s i o nJ C r i tC a r eM e d2*******e642-e653D O I101097C C M 000000000000048831 T a n g M T i a nY L i D e t a l T N F-αm e d i a t e d i n c r e a s e o fH I F-1αi n h i b i t sV A S Pe x p r e s s i o n w h i c h r e d u c e s a l v e o l a r-c a p i l l a r yb a r r i e r f u nc t i o nd u r i n g a c u t el u n g i n j u r y A L I J P L o SO n e201497e102967D O I101371j o u r n a l p o n e010296732 D u J Z h uY M e n g X e t a l A t o r v a s t a t i na t t e n u a t e s p a r a q u a tp o i s o n i n g-i n d u c e d e p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n v i ad o w n re g u l a t i n g h y p o x i a-i n d u c i b l ef a c t o r-1a l p h a J L i f eS c i2018213126-133D O I101016j l f s20181002633 Z h u R Z h a o Y L i X e t a l E f f e c t s o f p e n e h y c l i d i n eh y d r o c h l o r i d eo n s e v e r ea c u t e p a n c r e a t i t i s-a s s o c i a t e d a c u t el u n g i n j u r y i n r a t s J B i o m e dP h a r m a c o t h e r2018971689-1693D O I101016j b i o p h a20171202534 Z h a n g W Z h a n g J Q M e n g F M e t a l D e x m e d e t o m i d i n ep r o t e c t s a g a i n s t l u n g i s c h e m i a-r e p e r f u s i o n i n j u r y b y t h e P I3K A k t H I F-1αs i g n a l i n gp a t h w a y J JA n e s t h2016305826-833D O I101007s00540-016-2214-135 L i a n g S W a n g Y L i u Y D e x m e d e t o m i d i n ea l l e v i a t e sl u n gi s c h e m i a-r e p e r f u s i o ni n j u r y i nr a t sb y a c t i v a t i n g P I3K A k tp a t h w a y J E u rR e v M e dP h a r m a c o lS c i2019231370-377D O I1026355e u r r e v_201901_1678536S u n H L P e n g M L L e eS S e ta l E n d o t o x i n-i n d u c e da c u t e l u n g i n j u r y i n m i c e i s p r o t e c t e d b y57-d i h y d r o x y-8-m e t h o x y f l a v o n e v i a i n h i b i t i o no f o x i d a t i v e s t r e s s a n d H I F-1αJ E n v i r o n T o x i c o l201631121700-1709D O I101002t o x2217237 Y e h C H C h o W S o E C e t a l P r o p o f o l i n h i b i t sl i p o p o l y s a c c h a r i d e-i n d u c e d l u n g e p i t h e l i a l c e l l i n j u r y b y r e d u c i n g h y p o x i a-i n d u c i b l e f a c t o r-1a l p h ae x p r e s s i o n J B rJA n a e s t h20111064590-599D O I101093b j a a e r00538 L e eS Y L i MH S h iL S e ta l R h o d i o l ac r e n u l a t ae x t r a c ta l l e v i a t e sh y p o x i c p u l m o n a r y e d e m ai nr a t s J E v i d B a s e dC o m p l e m e n t A l t e r n a t M e d20132013718739D O I101155201371873939 M aL Z h a o Y L iB e ta l354'-T r i-O-a c e t y l r e s v e r a t r o la t t e n u a t e s s e a w a t e r a s p i r a t i o n-i n d u c e d l u n g i n j u r yb yi n h i b i t i n g a c t i v a t i o no fn u c l e a rf a c t o r-k a p p aBa n dh y p o x i a-i n d u c i b l e f a c t o r-1αJ R e s p i rP h y s i o lN e u r o b i o l20131853608-614D O I101016j r e s p20121101640 M aL Z h a oY W a n g R e t a l354'-T r i-O-a c e t y l r e s v e r a t r o la t t e n u a t e s l i p o p o l y s a c c h a r i d e-i n d u c e d a c u t e r e s p i r a t o r yd i s t re s s s y n d r o m e v i a MA P K S I R T1p a t h w a y J M e d i a t o r sI n f l a mm 20152015143074D O I101155201514307441 X u M C a o F L Z h a n g Y F e t a l T a n s h i n o n e I I At h e r a p e u t i c a l l y r e d u c e s L P S-i n d u c e d a c u t el u n g i n j u r y b yi n h i b i t i n g i n f l a mm a t i o n a n d a p o p t o s i si n m i c e J A c t aP h a r m a c o lS i n2015362179-187D O I101038a p s201411242刘泽岩程景林戚金威等低氧诱导因子1α干预诱导骨髓间充质干细胞增殖治疗百草枯中毒后肺损伤J国际免疫学杂志201841113-18D O I103760c m a j i s s n1673-439420180100343 W u G X u G C h e n D W e t a l H y p o x i a e x a c e r b a t e si n f l a mm a t o r y a c u t el u n g i n j u r y v i at h et o l l-l i k er e c e p t o r4s i g n a l i n gp a t h w a y J F r o n tI mm u n o l201891667D O I103389f i mm u20180166744 E c k l eT B r o d s k y K B o n n e y M e ta l H I F1Ar e d u c e sa c u t el u n g i n j u r y b y o p t i m i z i n g c a r b o h y d r a t e m e t a b o l i s m i nt h ea l v e o l a re p i t h e l i u m J P L o S B i o l2013119e1001665D O I101371j o u r n a l p b i o100166545 M a g n a n iN D D a d aL A Q u e i s s e r MA e t a l H I Fa n d H O I L-1L-m e d i a t e dP K Cζd e g r a d a t i o ns t a b i l i z e s p l a s m a m e m b r a n e N a K-A T P a s e t o p r o t e c t a g a i n s t h y p o x i a-i n d u c e d l u n g i n j u r yJ P r o c N a t l A c a d S c i U S A 201711447E10178-E10186D O I101073p n a s1713563114收稿日期2019-03-26㊃9881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2019,V o l.39,N o.24Copyright©博看网. 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低氧诱导因子HIF-1

低氧诱导因子HIF-1氧气是人体生命的第一要素，内环境氧浓度的平衡是机体进行正常有氧代谢的必要条件。

当暴露于厌氧或低氧环境中，机体会立即产生应激或耐氧适应性反应，如心率加快、头晕乏力、昏厥甚至窒息死亡等。

通常将“低氧”定义为环境供氧不足、氧利用障碍或耗氧量过大等因素引起的内环境氧平衡紊乱，其对机体的损伤是多方位的。

临床研究发现，低氧是多种急慢性疾病中常见的一个重要病理过程，既可以是诱因又可作为结果而进一步加剧病情恶化。

低氧诱导因子-1（Hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）作为高度特异性的核转录因子，在细胞感知和适应内环境氧分压变化的过程中发挥着重要作用[1]。

活性HIF-1在结构上由α和β两个亚基组成，HIF-1α是关键调节和活性亚基，其稳定性和活性均受内环境氧浓度的调控。

在常氧条件下，HIF-1α的转录激活功能被氧依赖型羟化酶FIH-1抑制；另外，在脯氨酸羟化酶PHDs和肿瘤抑制因子pVHL等协同作用下经泛素-蛋白酶体途径降解；但当机体或细胞面对低氧刺激时，由于FIH-1和PHDs等氧依赖型酶的活性被抑制而导致胞内HIF-1α累积，HIF-1α转位入核与HIF-1β聚合形成异源二聚体，继而与下游靶基因的低氧反应元件（Hypoxia response element，HRE）结合并调控相关基因的转录表达，从而维持氧稳态，使细胞避免或适应低氧环境。

此外，HIF-1α基因的转录水平以及蛋白的活性和稳定性受到多种因素的调控，如反义转录因子aHIF-1α对HIF-1α基因的转录具有负调控作用[2]；部分生长因子、炎症因子或某些癌基因也可通过PI3K/Akt和ERK1/2等信号通路参与调控HIF-1α蛋白的稳定性[3]。

大量研究表明，HIF-1α具有促进血管生成、调节内环境pH、诱导细胞自噬和程序性细胞死亡以及促进间充质干细胞的自我更新和分化等生理作用，且其往往在多种原发或继发性恶性肿瘤组织中的表达水平异常升高，已然成为多种疾病临床诊断、靶向治疗和预后评估的一个生物标识和潜在靶点[4-6]。

缺氧诱导因子研究的进展

2023-10-28CATALOGUE 目录•缺氧诱导因子的基本介绍•缺氧诱导因子在生理病理过程中的作用•缺氧诱导因子研究的实验方法与技术•缺氧诱导因子研究的临床应用与前景•总结与展望01缺氧诱导因子的基本介绍缺氧诱导因子的定义缺氧诱导因子（HIF）是一种转录因子，它能够响应细胞缺氧的刺激，并激活一系列与缺氧适应相关的基因表达。

HIF是由α和β两个亚基组成的异二聚体，其中α亚基负责调节HIF的稳定性，β亚基则负责调节HIF的活性。

缺氧诱导因子的作用机制当细胞处于缺氧状态时，HIF的α亚基会被脯氨酸羟化酶羟化，进而被泛素-蛋白酶体系统降解，使得HIF的稳定性降低。

被降解的HIF的α亚基与β亚基分离，然后通过与激活蛋白（HIF-1β/ARNT）重新结合形成具有活性的HIF二聚体。

有活性的HIF二聚体能够进入细胞核，与靶基因的启动子结合，从而激活一系列与缺氧适应相关的基因表达。

HIF的研究起源于20世纪90年代，早期的研究主要集中在低氧条件下HIF 的表达和功能。

随着研究的深入，人们发现HIF在肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病等多种疾病中发挥重要作用，因此对HIF的研究逐渐扩展到各种疾病的治疗和预防。

目前，对HIF的研究已经深入到分子机制和基因调控水平，同时也涌现出许多针对HIF的治疗策略，如抑制脯氨酸羟化酶、抑制泛素-蛋白酶体系统等。

缺氧诱导因子的研究历史与现状02缺氧诱导因子在生理病理过程中的作用缺氧诱导因子与呼吸循环系统总结词缺氧诱导因子在呼吸循环系统中具有重要调节作用详细描述缺氧诱导因子（HIF）是一种转录因子，在低氧环境下可诱导多种基因表达，以适应缺氧环境。

在呼吸循环系统中，HIF可调节红细胞生成、血管生成、血压以及心脏功能等。

HIF参与能量代谢的调节并具有重要生物学意义详细描述在能量代谢过程中，HIF可诱导与糖酵解、脂肪酸氧化以及线粒体生物合成等相关的基因表达，以适应缺氧环境下的能量需求。

总结词HIF对免疫系统具有重要影响和生物学意义详细描述HIF不仅参与免疫细胞的激活和分化，还可调节炎症反应以及抗感染能力。

低氧诱导因子-1调控肿瘤代谢的研究进展

低氧诱导因子-1调控肿瘤代谢的研究进展摘要：低氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor 1，HIF-1）是一种对氧敏感的核转录因子，其表达与肿瘤的生长密切相关，尤其在调控肿瘤细胞能量代谢重编程中发挥着重要的作用，它通过激活编码葡萄糖转运体，糖酵解酶类以及丙酮酸脱氢酶激酶等基因，在低氧条件下实现由氧化磷酸化代谢方式向糖酵解方式的转变，维持了肿瘤细胞内氧化还原的稳态和能量供给。

因此，靶向HIF-1及其编码的与代谢相关的酶系将成为肿瘤治疗的新策略。

关键词：低氧诱导因子；代谢重编程；糖酵解；靶向治疗恶性肿瘤为了满足快速生长的需求，会发生代谢的重编程。

在常氧条件下，正常组织细胞摄取葡萄糖进入糖酵解途径生成丙酮酸，经过三羧酸循环由线粒体氧化磷酸化产生三磷酸腺苷（ATP）。

在缺氧条件下，丙酮酸在乳酸脱氢酶的作用下生成乳酸产生ATP。

而肿瘤细胞无论氧气是否充足都以生成乳酸的糖酵解代谢方式产生能量，这种特殊的代谢方式称为有氧糖酵解[1]。

随着肿瘤研究的不断深入，肿瘤细胞调控代谢重编程的重要信号通路及转录因子已初步阐明。

本文将重点对低氧诱导因子-1（HIF-1）调控肿瘤细胞代谢重编程的分子机制及靶向HIF-1治疗策略的研究进行综述。

1 HIF-1的调节机制转录因子HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成的异源二聚体蛋白[2]。

在常氧条件下，HIF-1α蛋白的第402位和第564位脯氨酸残基在羟基化酶的作用下发生羟基化，然后被泛素化降解，这个过程需要氧气、α-酮戊二酸和二价铁离子作为底物参与其中[3]。

在低氧条件下，羟基化酶的活性被抑制，HIF-1α蛋白迅速积累，并与HIF-1β形成二聚体结合于靶基因的低氧反应元件上，并招募共激活分子P300/CBP，激活靶基因的转录[4]。

研究发现HIF-1能调控1000多个靶基因，其中大多数基因都是促进肿瘤细胞存活，包括代谢重编程，血管新生和迁移等相关的基因[5]。

低氧诱导因子-1在高住低训中表达的研究进展

Ｋｙｗｏｄ：ｈｐｘａ—ｉｄｃｂｅｆｃｏｅｒｓｙｉｏｎｕｉｌａｔｒ一１ｉｈ—ｌｉｇｏ —ｔｉｉｇｕｃｉｎ；ｈｓｉｎ；ｌｗｒｎｎ；ｆｎｔｖａｏ
中图分类号：８８１Ｇ０．
文献标识码：Ａ
文章编号：００５（０９００４２１５— ２６２０）８— ０２— ０
ＨＬ是美国学者莱文（ｅｉ）２ｉｏＬｖｅ在０世纪９代初提出ｎ０年的，是在传统高原训练基础上发展起来的一种有效的提高运动
员耐力水平的科学方法。通常是指运动员居住在相当于２０５０的一种新的科学方法。其原理是让运动员在高原或人工低
胞生成素（Ｐ及一氧化氮合酶（Ｏ）ＥＯ）ＮＳ等靶基因的转录而成ｍ左右高度的缺氧环境中，而训练则在正常氧浓度环境下进行以充分调动机体适应高度缺氧而挖掘本身的机中，通过低氧应激，Ｉ一转录激活机制诱导葡萄糖转运载体氧环境中居住，ＨＦ１在平原或较低的高度３￣ｌ：ｔ练又可达到相当大的训练量（ＬＴ的表达及葡萄糖利用率增加，ＰＧＵ）ＥＯ表达增多，而提能潜力；从高血红蛋白运输氧的能力… 。ＨＦ一１自身活性调节是低氧应和强度。这种方法还可以解决常用的传统高原训练中的不足，Ｉ
答基因表达调控的中心环节。低氧训练在机体分子水平的结果是导致ＨＦ１Ｉ一亚基ｍＮＲＡ上调增加，而作为后反应的结从
果，使肌红蛋白、ＥＦ和糖酵解酶ｍＲＡ水平增加，肉线粒ＶＧＮ肌体和毛细血管的密度增加，利于运动成绩的提高Ｊ有。本文就低氧诱导因子一１在高住低训中的表达作一综述，旨在说明低氧诱导因子一１在高住低训中的重要作用，从而为运动员利用高住低训提高运动成绩提供理论参考依据。１低氧诱导因子一ｌ及高住低训

低氧训练中低氧诱导因子-1表达对骨骼肌铁代谢影响的研究进展

ｐｏｘｉｃｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎａｆｆｅｃｔｏｎｉｒｏｎｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ．ＨＩＦ一１（ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ－１）ｉｓｔｈｅｋｅｙｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｈｙｐｏｘｉａｗｈｉｃｈｅｆｆｅｃｔ
２０１３年２月
廊坊师范学院学报（自然科学版）
ＪｏｕｒｎａｌｏｆＬａｎｇ￣ｎｇＴｅａｃｈｅｒｓＣｏｔｒｅｇｅ（ＮａｔｕｒｌａＳｃｉｅｎｃｅＥｄｉｔｉｏｎ）
ＹＡＮＧＪｉｅＩＬＩＨ０ｉ－ｚｈｏｕ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｉｒｏｎｐｈｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｍａｎｙｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃｌａｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，ｓｕｃｈａｓＡＴＰｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｓｗｅｌｌａｓｏｘｙｇｅｎｔｒａｎｓ．
变化和适应性调节。
【关键词】铁；低氧训练；骨骼肌；低氧诱导因子一１
ＩｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＨＩＦ一１ｉｎＨｙｐｏｘｉｃＴｒａｉｎｉｎｇ
ｏｎＩｒｏｎＭｅｔａｂｏｌｉｓｍｏｆＳｋｅｌｅａｌｔＭｕｓｃｌｅ

低氧诱导因子-1的研究进展

细胞生成素（Ｐ）因，ＥＯ基血管内皮生长因子（ＥＦ基因及其受ＶＧ）
ＨＦ１Ｉ是由和Ｂ两个亚基所组成的异二聚体，一其和Ｂ
亚基均为ｂＬＡ（ＨＩＳ即螺旋环螺旋，ａｃｅｘＬｏ－ｅｘ￣ｂｓｌ— ｏｐＨｌ— ｉＨｉｉ
２ＨＦ１．Ｉ与促红细胞生成素（Ｐ）１－ＥＯ
血液的载氧能力很大程度上取决于血红细胞的数量和质
互独立的反式激活结构域（Ａ，ａ８ｔｎｄｍｉ）Ａ（ＴＤｔｎａｌａ：ＤＮ氨ｒｃｏｏｎＴ基酸５１５５和ＴＤＣ氨基酸７６８６。在这两个ＴＤ之３—７）Ａ — （８２）Ａ
碱性区域和ＨＨ区域介导与ＤＡ的结合，其中１１６号氨基ＬＮ－６
体Ｆ卜１ｃ基因，糖酵解酶 Ⅱ型（Ｏ）ｔＳ血红素氧化酶（Ｏ１基ＮＨ一）因，内皮索一（Ｔ１基因，１Ｅ一）环氧合酶（ｏ）ｃｘ基因，血栓素合酶（Ｘ）ＴＳ基因、肾上腺素能受体基因、ｌｏＢ肾上腺髓质素基因、ｔ胰
ＰｆＲＴｈＳ转录因子家族的成员。ｅＡＮ／ｔｉＡｋｍ）
１ＨＦｌ．Ｉ—ａ亚基的结构特点１ＨＦ１基的分子量约为１０Ｄ其分子结构从Ｎ端开Ｉ一亚２ｋ， ’ 始依次排列着三个结构域：碱性区域、ＬＨＨ和ＰＳＡ结构域，者三共同构成转录因子ＤＡ结合域（Ｎ－ｉｉｄｍｉ，Ｂ）ＮＤＡｂｄ异ｏａＤＤ。ｎｎｎ
岛素样生长因子结合蛋白１ＩＦＰ）因、（ＧＢ１基转铁蛋白基因、尿激

细胞氧感知机制中的低氧诱导因子(HIF-1)的生理及病理作用概述

•6•生物学教学2021年(第46卷)第3期细胞氧感知机制中的低氧诱导因子(HIF1)的生理及病理作用概述颜婷黄键*(福建师范大学生命科学学院福州350117)摘要氧是地球上绝大多数生物生命活动不可缺少的物质。

威廉•凯林、彼得•拉特克利夫和格雷格-塞门扎3位科学家因在细胞感知和适应氧含量变化机制方面做出的卓越贡献,获得了2019年诺贝尔生理学或医学奖。

本文对细胞感知和适应氧气含量变化的机制及其关键因子——低氧诱导因子1(HIR-1)在生理、病理方面的作用进行概述%关键词氧感知机制低氧诱导因子1生理病理机体生命活动需要能量，这些能量由腺昔三磷酸(ATP)提供。

人体中的ATP可以通过糖酵解和氧化磷酸化两种途径产生。

糖酵解是在无氧条件下，葡萄糖分解产生能量的方式,其产生ATP的量很少；而在有氧条件下,机体通过氧化磷酸化途径能够产生大量ATP供生命活动之需。

因此，氧对地球上绝大多数生物的生命活动不可或缺。

上世纪90年代开始，美国医学家威廉•凯林(William G.Kaelin Ja)、英国医学家彼得•拉特克利夫(Sir.Peter a.Ratcliffe)和美国医学家格雷格•塞门扎(Gregg L.Semenzz)3位科学家在细胞感知和适应氧含量变化的机制方面做出了卓越的贡献，获得了2019年诺贝尔生理学或医学奖。

本文对细胞感知和适应氧气变化的机制及其关键因子一低氧诱导因子1(hypoxia-inducibie facto-，HIR-1)在生理和病理方面的作用进行概述％1氧感知机制及其关键因子HIF-1氧感知机制揭示了在不同的含氧环境下,人体为适应环境所做出的一系列调节％该机制围绕着一个关键因子——HIF-1展开。

HIR-1是由HIR-1%和HIR-1P构成的异二聚体。

HIF-1P属组成型表达的亚基，在细胞内稳定存在，而HIR-1%则以氧依赖的方式表达。

在常氧条件下，hif-1%在脯氨酰n化酶的作用下发生n化作用，并被抑癌因子v(H)L识别和结合,结合了v(H)L的HIR-1%随即被泛素化而降解％在这个过程中，氧气的浓度可以限制n基化反应的速率，从而调节HIF-1%的积累：在缺氧条件下,HIR-1%不被降解,积累的HIR-1%进入核内，与HIF-1P结合形成二聚体后与靶基因上的缺氧反应元件(hypoxia response element,HRE)结合,在组蛋白乙酰转移酶p300等转录共激活蛋白的参与下,调节低氧条件下的相关基因表达，最终实现细胞对低氧条件的适应［1］%2HIF-1调节的生理和病理反应细胞的氧感知通路与多种生理或病理过程密切相关,特别是H1F-1作为转录因子，可调控多种基因的表达，调节相应的生理或病理反应％2.1介导糖酵解相关酶的产生，加强非氧ATP的生成氧是线粒体呼吸电子传递链的电子受体,在氧供应充足的条件下，机体主要通过有氧氧化供能％氧供应不足时,通过糖酵解可提供一部分急需能量,HIR-1是介导低氧条件下能量产生通路转换的重要因子％丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)、葡萄糖转运体(Glut-1)、及乳酸脱氢酶A(LDHA)等多种参与糖酵解的酶都已被证明是HIF-1介导产生的下游因子％其中，PDHK可通过磷酸化丙酮酸脱氢酶来抑制丙酮酸转化为乙酰辅酶A,从而阻断氧化磷酸化过程,抑制氧的消耗;Glut-1能加强细胞中葡萄糖的转运，为糖酵解提供底物;糖酵解相关酶的表达，既可以保证低氧条件下的能量消耗，同时又可以保护细胞不过度分解代谢％例如，早期胚胎在缺氧环境下的HIF-1可以介导激活与糖酵解有关的靶基因和与葡萄糖载体有关的靶基因，如醛缩酶A和C基因、磷酸丙糖异构酶基因、GLUT］、GLUT3等,使组织摄取和利用葡萄糖的能力增强,保证缺氧环境下胚胎细胞的能量供应［2］%肿瘤细胞如肝癌、乳腺癌等细胞的快速增长需要持续的氧气和营养供应，HIF-1通过调节GLUT］、GLUT3以及糖酵解酶类基因等的表达，提高细胞的糖酵解水平，使肿瘤细胞利用葡萄糖的能力增强，为肿瘤在缺氧条件下提供足够的营养［3］%2.2介导促红细胞生成素(EPO)基因表达，提高血液载氧能力EPO是红细胞生成的主要调节物，主要由肾脏和肝脏，特别是肾脏产生％HIR-1介导了EPO的氧依赖性调控％缺氧、贫血、肾血流减少等任何引起肾氧供应不足的因素,都会引起肾皮质肾小管周围的间质细胞产生HIF-1,HIR-1与EP0基因3'端缺氧应答原件的增强子结合，促进EPO表达［4］%EPO与骨髓造血细胞上的相应受体结合，通过促进红系祖细胞的有丝分裂、激活血红蛋白特异基因的表达、抑制晚期红系祖细胞的凋亡以及促进网织红细胞的增殖和释放等机制，诱导红细胞大量增殖,增加机体的携氧能力，从生物学教学2021年（第46卷）第3期-7-而缓解缺氧带来的一系列不良反应。

缺氧诱导因子-1信号转导通路的研究进展

·８４·困讣压学呼吸系统分册２００３年第２＝｛卷第２期缺氧诱导因子一１信号转导通路的研究进展南华大学附属第三医院呼吸病研究室（衡阳４２１９００）李炽观综述载爱国审校摘要缺氧诱导因子１（ＨＩＦ１）是机体细胞在低氧环境中产牛的一种结合ＤＮＡ蛋山质因子．枉低氧信号转导中起刮一个咀曼的中介作Ⅲ．通过转录水平参与对低氧反应基因的调控，从Ｉｆｉｊ使机体刘低氧刺激作出复朵的病理生理反Ｊ矗。

但其洋细的信号转导通路机制还未完全清楚关键词缺氧诱导因子１；信号转导通路；低氧低氰环境中，机体及细胞对缺氧的反应极其复杂。

细胞适应低氧环境足通过对一些特殊基因的凋甘来文现的，象血管内发细胞生长因子（ＶＥＧＦ）、红细胞生成素（ＥＰ（））和ＨＩＦ一１。

其巾，Ｉ¨Ｆ１足一个蕈要的中介物质。

通过它进而对一系列的低氧反应基凶（ｂｙｐｏｘ［ａｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｇｅｎｅｓ．ＨＲＧ）进行转录调节．从而产牛·系列的生理适应，如红细胞生成增多．使携氧能力增强；血管再生和重建；糖酵解能力增强．使尤氧条什下ＡＴＰ乍成增多，以满足组织细胞的能星代谢。

但低氧环境下，细胞是通过何种信号转导通路产生Ｈ１Ｆ一１还未完全清楚。

本文就其可能的信号转导通路作一综述。

１缺氧诱导园子－ｌＨＩＦ一１是在缺氧诱导的细胞核抽取物中发现的一种Ｉ）ＮＡ结台挫蜇自质分了，被认为足信号转导通路中晌一个关键成分。

结构分析表明ＨＩＦ１丰要以异源二聚体形式存在。

由分子质量为１２０ｋｕ的ｄ亚基（１１１Ｆ１ｎ）和由９１／９３／９４ｋｉｉ＿种１３亚基（Ｈ１Ｆ—１０）绀成。

在活性的ＨＩＦ一１中。

ＨＩＦ１以双亚基形式和ＩＩｌＦｌ结合位点ＤＮＡ相互作用，进行转求调控。

ＨＩＦ一１“为ＨＩＦｌ所特有，仅在缺氧细胞孩中存存。

常氧环境中，ＨＩＦ—ｌｅｔ的含量甚微，很难检测到．『『『『存低氧环境中．ＨＩＦ一１ａ却大量集聚并转移至细胞核中，此过程称作核转位。

其可能机制是常氧ｒＪ“生的ＨＩＦ一１Ｑ被ｖｏｒｌ—ｈｉｐｐｅｌ—ｌｉｎｄａｕ蛋白结台而被修饰，从而成为Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ蛋白酶降解的靶ＬＩ标。

低氧诱导因子—1与恶性肿瘤的研究进展

含有ｂＬ－ＳＨＨＰ结构域，Ａ其中ｂＨ结构属于真核生的凋亡前成员，ＨＨ它的启动子中包含ＨＦ１Ｉ－反应元件。Ｉ－ｔｃ；物转录因子超家族，ＰＳ为ｂＬ而ＡＨＨ家族的子类所在慢性缺氧及强制表达ＨＦｌ时均可使Ｎ表达
共有。ＨＦｌ及ＨＦＩ通过自身的ＨＨ及ＰＳ结活跃，Ｉ－ｅｔＩ－￣ＬＡ从而启动Ｂｌｃ２诱导细胞凋亡的过程－
节序列。在人类肿瘤细胞中，可以发现这些基因产应。物大大增加，Ｉ１ＨＦ在其中的功能可分为以下几种：２－ｍ］ｌＦａ在恶性肿瘤中的表达－
ｍ等利用 ⅧＦＩ单克隆抗体检测了ＨＦ ①促进糖酵解：ＩＩＨＦ可促使１种不同的糖酵解酶－３－ｎＩ－类产生，包括葡萄糖转运子（Ｉ］）乳酸脱氢酶及１在多种肿瘤中的表达，现９％的结肠癌、ＧＸ３、Ｔａ发ｏ肺癌
低氧诱导因子一１与恶性肿瘤的研究进展
插菊缸综述王新克审柱
（天津压科大学病理教研室，天津３ｏ７）ｏｏｏ
摘要：肿素发生、发展是一十克隆性选择的结果，癌基因的盘活变变直押癌基因的麦活变变，导最ｌ－ａ的表达￣ｌ和，或其活性开高，后者介导细胞对低氧的适应性反应，包括刺激新生血管形成和促进糖酵解过程，曩垮导最细胞在
醛缩酶Ａ等，涉及该通路的全过程。糖酵解的升高及前列腺癌组织中ＨＦ１Ｉ表达升高，－而在肿瘤附近不仅可使肿瘤细胞适应周围不利的环境，且可以正常组织中不能测及。乳腺癌中，＜１而有／３的原发肿

缺氧诱导因子-1和肺疾病的研究进展

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１３３８・
广东医学
２１０２年５月第３３卷第９期
ＧａｇｏｇＭｅｉｌｏｒａＭａ．０２，ｏ．３Ｎ．９ｕｎｄｎｄｃｕｎｌａＪｙ２１Ｖ１３，ｏ
缺氧诱导因子一１和肺疾病的研究进展水
江娇，曹阳
・
１９・３３
管重塑包含肺动脉平滑肌细胞（ｕｍｎｒａｔｍｏｓｐｌｏａｙｒｒｓｏｔｍｕ－ｅｙｈ
ｃｅｃｌ，ＡＭＣ）增殖、ｌｅＰＳｌ的迁移和肥大。野生型小鼠暴露在氧浓度为１％的条件下３周后，镜下检测到ＰＳ的容积０电ＡＭＣ
肺脏是从外界摄取氧为机体提供氧的重要器官，因此其感应
氧浓度变化的能力是脊椎动物生存的重要保证。研究表明
４ＨＦ一１和低氧性肺动脉高压Ｉ
由于肺泡长期暴露在低氧条件如慢性肺疾病或居住在
高原地区而引起的肺动脉高压，为低氧性肺动脉高压（ｙ称ｈ— ｐｘａｐｌｏａｙｅｔｎｉｎＨＨ）主要表现为低氧性肺血ｏｉｕｍｎｙｈｐｒｓ，Ｐ，ｅｏ管收缩。继发性红细胞增多导致血液黏滞度增加以及肺血管
辅助因子的蛋白质，目前已发现的ＰＨＤ亚型有４种，然其中
只有ＰＤ３参与ＨＦ—ｌ的羟基化作用ＰＨ１～Ｉｔｏ７，Ｈ的活性可Ｊ
被低氧和离子螯合剂抑制，此，缺氧条件下，Ｉ因在ＨＦ一１的ｔｏ羟基化反应受阻，致其降解受阻，胞内的ＨＩ导细Ｆ一１稳定ｔｅ性增加，聚，后向细胞核转移，细胞核与ＨＦ—ｌ结积然在Ｉ８

低氧诱导因子及其抑制剂研究进展

生物技术进展２０１９年㊀第９卷㊀第４期㊀３３２~３４０ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ㊀ＩＳＳＮ２０９５￣２３４１进展评述Ｒｅｖｉｅｗｓ㊀收稿日期:２０１９￣０３￣１８ꎻ接受日期:２０１９￣０４￣２４㊀作者简介:闫东科ꎬ助教ꎬ研究方向为生物化学与分子生物学ꎮＥ￣ｍａｉｌ:９８３０６９５２５＠ｑｑ.ｃｏｍꎮ∗通信作者:闫东科与吕平为共同通信作者ꎮ吕平ꎬ教授ꎬ研究方向为生物技术ꎮＥ￣ｍａｉｌ:Ｂｅｓｔｍａｎ＿０４２９＠１６３.ｃｏｍ低氧诱导因子及其抑制剂研究进展闫东科∗ꎬ㊀吕㊀平∗天津职业大学生物与环境工程学院食品生物技术系ꎬ天津３００３５０摘㊀要:低氧(ｈｙｐｏｘｉａ)是生物体内常见的生理和病理现象ꎬ也是常见的实体肿瘤微环境ꎮ人和其他哺乳动物体内存在一系列应对缺氧胁迫的调节机制ꎬ而低氧诱导因子(ｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓꎬＨＩＦｓ)是这些调节机制中的关键调控因子ꎬ是一类参与细胞缺氧应答反应的转录因子家族ꎮ大量研究表明ꎬＨＩＦｓ与生物体的生长㊁发育㊁血管生成㊁红细胞生成㊁细胞代谢和自噬以及肿瘤的发生㊁发展㊁转移侵袭㊁放化疗抗性和癌症患者的不良预后等密切相关ꎮ因此ꎬ进一步加强ＨＩＦｓ及其抑制剂的相关研究对于肿瘤的认识与治疗具有重要意义ꎮ从ＨＩＦｓ的蛋白质结构㊁稳定性调控㊁转录激活调控及其靶向抑制剂的研究进展等方面进行综述ꎬ以期为靶向ＨＩＦｓ的肿瘤治疗提供新线索ꎬ为新型ＨＩＦｓ抑制剂的研究与开发提供参考ꎮ关键词:低氧诱导因子ꎻ稳定性调控ꎻ转录活性ꎻ靶向抑制剂ꎻ肿瘤治疗ＤＯＩ:１０.１９５８６/ｊ.２０９５￣２３４１.２０１９.００２７ＰｒｏｇｒｅｓｓｏｎＨｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅＦａｃｔｏｒａｎｄｉｔｓＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓＹＡＮＤｏｎｇｋｅ∗ꎬＬＹＵＰｉｎｇ∗ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＦｏｏｄＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙꎬＳｃｈｏｏｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇꎬＴｉａｎｊｉｎＶｏｃａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅꎬＴｉａｎｊｉｎ３００３５０ꎬＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ:Ｈｙｐｏｘｉａｉｓａｃｏｍｍｏｎｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎｉｎｖｉｖｏａｎｄａｃｏｍｍｏｎｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｏｆｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ.Ｔｈｅｒｅａｒｅａｓｅｒｉｅｓｏｆｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｉｎｈｕｍａｎｓａｎｄｏｔｈｅｒｍａｍｍａｌｓｔｏｄｅａｌｗｉｔｈｈｙｐｏｘｉａｓｔｒｅｓｓ.Ａｎｄｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓ(ＨＩＦｓ)ａｒｅｔｈｅｋｅｙｒｅｇｕｌａｔｏｒｓｏｆｔｈｅｓｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｓꎬａｎｄｔｈｅｙａｒｅａｆａｍｉｌｙｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｃｅｌｌｕｌａｒｈｙｐｏｘｉａｒｅｓｐｏｎｓｅ.ＥｘｔｅｎｓｉｖｅｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔＨＩＦｓａｒｅｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｇｒｏｗｔｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｏｒｇａｎｉｓｍｓꎬａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓꎬｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓꎬｃｅｌｌｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙꎬａｎｄｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅꎬｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔꎬｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎꎬｒａｄｉｏｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｔｕｍｏｒａｓｗｅｌｌａｓｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ.ＴｈｅｒｅｆｏｒｅꎬｉｔｉｓｏｆｇｒｅａｔｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｔｏｆｕｒｔｈｅｒｓｔｒｅｎｇｔｈｅｎｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｎＨＩＦｓａｎｄｔｈｅｉｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｆｏｒｔｈｅｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｕｍｏｒｓ.ＴｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｐｒｏｔｅｉｎｓｔｒｕｃｔｕｒｅꎬｓｔａｂｉｌｉｔｙｒｅｇｕｌａｔｉｏｎꎬｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｔａｒｇｅｔｅｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＨＩＦｓｗａｓｒｅｖｉｅｗｅｄꎬｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎＨＩＦｓｔａｒｇｅｔｅｄｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙａｎｄｏｆｆｅｒｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｆｏｒｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｅｗＨＩＦｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＨＩＦｓꎻｓｔａｂｉｌｉｔｙｒｅｇｕｌａｔｉｏｎꎻｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌａｃｔｉｖｉｔｙꎻｔａｒｇｅｔｅｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎻｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙ㊀㊀低氧是生物体内常见的生理和病理现象ꎬ常发生于早期胚胎发育㊁肿瘤形成㊁急慢性血管疾病和慢性阻塞性肺病等ꎮ为了应对低氧胁迫ꎬ生物体内存在一系列调节机制ꎬ而在这些调节途径中ꎬＨＩＦｓ是最主要的一类介导低氧适应性应答反应的转录因子家族ꎮＨＩＦｓ调控的靶基因产物涉及红细胞生成㊁血管生成以及细胞的增殖㊁代谢和凋亡等多个方面ꎬ因而在人和哺乳动物的低氧适应生理性应答反应中发挥着重要作用ꎻ而ＨＩＦｓ在机体的低氧适应病理性应答反应中的作用更值得关注ꎬ如ＨＩＦｓ可调控肿瘤细胞的代谢重编程㊁抑制肿瘤细胞凋亡㊁诱导自噬促进肿瘤细胞存活ꎬ并与新生血管生成㊁上皮间质转化(ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ￣ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎꎬＥＭＴ)㊁转移侵袭㊁放化疗抗性㊁ｐＨ稳态㊁自分泌㊁肿瘤干细胞(ｔｕｍｏｒｓｔｅｍｃｅｌｌꎬＣＳＣ)维持和肿瘤预后等密切相关ꎬ从而起到促进肿瘤发生发展的作用[１~４]ꎮ因此ꎬ加强ＨＩＦｓ生物学功能与特性及其. All Rights Reserved.作用调控机制的研究ꎬ是开发新型抗癌药物的关键ꎮ本文将从ＨＩＦｓ的蛋白质结构㊁稳定性调控㊁转录激活调控及其靶向抑制剂的研究进展等方面进行综述ꎬ以期为靶向ＨＩＦｓ的肿瘤治疗提供新线索ꎬ为新型ＨＩＦｓ抑制剂的研究与开发提供参考ꎮ１㊀ＨＩＦｓ蛋白质结构人和其他哺乳动物体内共存在３种ＨＩＦｓ家族成员ꎬ即ＨＩＦ￣１㊁ＨＩＦ￣２和ＨＩＦ￣３ꎬ三者均为由受氧气浓度调控的ＨＩＦ￣α亚基(ＨＩＦ￣１α㊁ＨＩＦ￣２α和ＨＩＦ￣３α)和组成型表达的ＨＩＦ￣１β亚基(又称芳香烃受体核转运蛋白ꎬａｒｙｌｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｌｏｃａｔｏｒꎬＡＲＮＴ)组成的异源二聚体ꎮ３种ＨＩＦ￣α亚基(ＨＩＦ￣αｓ)和ＨＩＦ￣１β亚基的Ｎ端均含有碱性螺旋－环－螺旋(ｂａｓｉｃｈｅｌｉｘ￣ｌｏｏｐ￣ｈｅｌｉｘꎬｂＨＬＨ)结构域㊁ＰＡＳ(Ｐｅｒ/ＡＲＮＴ/Ｓｉｍ)￣Ａ和ＰＡＳ￣Ｂ结构域(图１)ꎬ其中ꎬｂＨＬＨ￣ＰＡＳ结构域介导ＨＩＦｓ的异源二聚化以及ＨＩＦｓ与靶基因增强子或启动子上的低氧应答元件(ｈｙｐｏｘｉａｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅ￣ｍｅｎｔꎬＨＲＥꎬ５ᶄ￣Ａ/ＧＣＧＴＧ￣３ᶄ)结合[５]ꎮＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α亚基的Ｃ端含有氧依赖的降解结构域(ｏｘｙｇｅｎ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｄｏｍａｉｎꎬＯＤＤ)和２个转录激活结构域Ｎ￣ＴＡＤ和Ｃ￣ＴＡＤ(Ｎ/Ｃ￣ｔｅｒｍｉｎａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｄｏｍａｉｎ)ꎮＨＩＦ￣３α亚基的Ｃ端含有ＯＤＤ结构域和Ｎ￣ＴＡＤ结构域ꎬ但缺少Ｃ￣ＴＡＤ结构域(图１)ꎮＯＤＤ结构域中的ＬＡＰＹＩＸＭＤ基序在ＨＩＦ￣αｓ与肿瘤抑制蛋白ＶＨＬ(ｖｏｎＨｉｐｐｅｌ￣ＬｉｎｄａｕｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｐｒｏｔｅｉｎꎬｐＶＨＬ)的结合中起关键作用[６]ꎻＮ￣ＴＡＤ结构域在ＨＩＦ￣αｓ的靶基因调控特异性中起主导作用ꎻＣ￣ＴＡＤ结构域具有富集辅助因子ｐ３００/ＣＢＰ形成转录激活复合物的作用[７]ꎮ此外ꎬＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α亚基的Ｃ端存在双向核定位信号(ｎｕｃｌｅａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｓｉｇｎａｌꎬＮＬＳ)ꎬ以确保二者定位于细胞核[８]ꎻＨＩＦ￣３α亚基的Ｃ端存在２段功能上冗余的ＮＬＳꎬ且第一段ＮＬＳ的核定位功能强于第二段[９]ꎮＨＩＦ￣３α亚基由于选择性剪接㊁转录启动子不同和翻译起始密码子位点不同等原因ꎬ存在多种剪接变异体[１０]ꎮ如人源ＨＩＦ￣３α(ｈＨＩＦ￣３α)有８种剪接变异体[１１]ꎬ其中全长的ｈＨＩＦ￣３α１含有亮氨酸拉链(ｌｅｕｃｉｎｅｚｉｐｐｅｒꎬＬＺＩＰ)基序和存在ＬＡ￣ＰＹＩＸＭＤ基序的ＯＤＤ结构域(图１)ꎻ而ｈＨＩＦ￣３α４剪接体仅含有ｂＨＬＨ￣ＰＡＳ结构域(图１)ꎬ且对ＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α具有负调控作用[１２]ꎮＨＩＦｓ除了通过与靶基因上的ＨＲＥ直接结合激活转录ꎬ还可通过干扰其他转录因子(如Ｍｙｃ㊁ｐ５３和Ｎｏｔｃｈ等)的活性间接影响基因表达[１３]ꎮ如ＨＩＦ￣１和ＨＩＦ￣２竞争性地与Ｎｏｔｃｈ受体的胞内结构域(ＮｏｔｃｈｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｄｏｍａｉｎꎬＮＩＣＤ)相互作用ꎬ当ＨＩＦ￣２α与ＮＩＣＤ相互作用时ꎬ将抑制Ｎｏｔｃｈ信号通路的活性ꎬ而低氧对胶质瘤干细胞(ｇｌｉｏｍａｓｔｅｍｃｅｌｌｓꎬＧＳＣ)的增殖和自我更新等的促进作用是通过激活Ｎｏｔｃｈ信号通路实现的ꎻ与此相反ꎬ当ＨＩＦ￣１α与ＮＩＣＤ相互作用时ꎬ将活化Ｎｏｔｃｈ信号通路ꎬ增加低氧时Ｎｏｔｃｈ靶基因的表达ꎬ促进ＧＳＣ的增殖[１４]ꎮ２㊀ＨＩＦｓ的稳定性调控２.１㊀氧依赖稳定性调控机制ＨＩＦｓ作为细胞内氧动态平衡的感受器ꎬＨＩＦ￣αｓ亚基的稳定性受到氧浓度的严格监控ꎬ氧浓度图１㊀ＨＩＦ￣αｓ㊁ＨＩＦ￣１β㊁ｈＨＩＦ￣３α１和ｈＨＩＦ￣３α４的结构Ｆｉｇ.１㊀ＳｔｒｕｃｔｕｒｅｓｏｆＨＩＦ￣αｓꎬＨＩＦ￣１βꎬｈＨＩＦ￣３α１ａｎｄｈＨＩＦ￣３α４.注:ＩＤ:抑制结构域(ｉｎｈｉｂｉｔｏｔｙｄｏｍａｉｎ)ꎮ３３３闫东科ꎬ等:低氧诱导因子及其抑制剂研究进展. All Rights Reserved.的变化可引起ＨＩＦ￣αｓ亚基蛋白质水平的改变ꎬ这种氧依赖的稳定性调控机制以Ｏ２/ＰＨＤｓ/ｐＶＨＬ降解途径较为经典ꎮ常氧时ꎬ由ｐＶＨＬ㊁延伸蛋白ＥｌｏｎｇｉｎＢ和ＥｌｏｎｇｉｎＣ等组成的Ｅ３泛素连接酶复合物催化ＨＩＦ￣１/２α亚基中的Ｌｙｓ残基发生多聚泛素化修饰ꎬ而后由２６Ｓ蛋白酶体降解ꎬ其中ｐＶＨＬ直接与ＨＩＦ￣１/２α亚基结合ꎮ在多聚泛素化修饰发生前ꎬＨＩＦ￣１/２α亚基ＯＤＤ结构域中特异的Ｐｒｏ残基[１５] (如ＨＩＦ￣１α中的Ｐ４０２和Ｐ５６４残基ꎬＨＩＦ￣２α中的Ｐ４０５和Ｐ５３１残基)被以Ｏ２㊁α￣酮戊二酸为底物ꎬ以Ｆｅ２＋㊁抗坏血酸盐为辅酶的脯氨酸羟化酶(ｐｒｏｌｙｌｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅｄｏｍａｉｎｐｒｏｔｅｉｎｓꎬＰＨＤｓ)羟基化ꎮ羟基化修饰作用促进ＨＩＦ￣１/２α亚基与ｐＶＨＬ的结合ꎮ该降解途径称为Ｏ２/ＰＨＤｓ/ｐＶＨＬ途径(图２)ꎮＰＨＤ是该途径的关键限速酶ꎬ在哺乳动物体内存在４种ＰＨＤꎬ即ＰＨＤ１~４ꎬ其中ＰＨＤ２主要负责调节ＨＩＦ￣１α的降解ꎬＰＨＤ１和ＰＨＤ３主要负责调节ＨＩＦ￣２α的降解[１６]ꎮＤｕａｎ[６]在对脊椎动物中ＨＩＦ￣αｓ亚基的氨基酸序列同源性进行分析时发现ꎬｈＨＩＦ￣３α１中的Ｐ４０６/Ｐ４９２/Ｌ５０２残基和斑马鱼ＨＩＦ￣３α１中的Ｐ３９３/Ｐ４９３/Ｌ５０３残基均对应于ｈＨＩＦ￣１α亚基中被ＰＨＤ羟基化的氨基酸位点和与ｐＶＨＬ结合的氨基酸位点ꎮ上述氨基酸残基突变后可提高相应ＨＩＦ￣３α１蛋白的稳定性ꎮ推测全长ＨＩＦ￣３α亚基及包含有ＯＤＤ结构域的ＨＩＦ￣３α剪接体也可经Ｏ２/ＰＨＤｓ/ｐＶＨＬ途径降解ꎮ图２㊀ＨＩＦ￣α亚基的Ｏ２/ＰＨＤｓ/ｐＶＨＬ降解途径Ｆｉｇ.２㊀ＤｅｇｒａｄａｔｉｏｎｐａｔｈｗａｙｏｆＨＩＦ￣αｂｙＯ２/ＰＨＤｓ/ｐＶＨＬ.㊀㊀低氧时ꎬ细胞内琥珀酸㊁延胡索酸㊁活性氧(ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＯＳ)等的积累以及ＣｏＣｌ２㊁二甲基乙二酰基甘氨酸(ｄｉｍｅｔｈｙｌｏｘａｌｙｌｇ￣ｌｙｃｉｎｅꎬＤＭＯＧ)㊁铁离子螯合剂等化学物质均可抑制ＰＨＤ的羟基化活性ꎬ从而阻断Ｏ２/ＰＨＤｓ/ｐＶＨＬ降解途径ꎬ使ＨＩＦｓ得以稳定ꎮ其中ꎬＤＭＯＧ为α￣酮戊二酸的结构类似物ꎬ是ＰＨＤ的竞争性抑制剂[１７]ꎻ而ＰＨＤ的催化中心含有Ｆｅ２＋ꎬ所以铁离子螯合剂也可抑制其活性ꎮ２.２㊀非氧依赖稳定性调控机制近年来的研究表明ꎬＨＩＦ￣α亚基的稳定性除受上述经典氧依赖降解途径的调控外ꎬ还受到非氧依赖机制的调控ꎮＨＩＦ￣αｓ亚基的非氧依赖稳定性调控机制以分子伴侣介导的自噬(ｃｈａｐｅｒｏｎｅ￣ｍｅｄｉａｔｅｄａｕｔｏｐｈ￣ａｇｙꎬＣＭＡ)使ＨＩＦ￣１α亚基在溶酶体中被降解为代表ꎮＣＭＡ是一种选择性自噬ꎬ负责降解胞质中近３０％的因氧化损伤的可溶性蛋白质ꎬ这些蛋白质均含有ＫＦＥＲＱ样五肽基序[１８]ꎮ在ＣＭＡ介导的溶酶体降解ＨＩＦ￣１α亚基的途径中ꎬ分子伴侣ＨＳＰＡ８/ＨＳＣ７０通过识别ＨＩＦ￣１α中的ＫＦＥＲＱ样基序与其结合ꎬ在使ＨＩＦ￣１α亚基肽链伸展后将其转运至ＣＭＡ受体－溶酶体相关膜蛋白２Ａ(ｌｙｓｏｓｏ￣ｍａｌ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅｉｎ２ＡꎬＬＡＭＰ２Ａ)处ꎬ４３３生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.ＬＡＭＰ２Ａ介导ＨＩＦ￣１α亚基转位进入溶酶体腔ꎬ最终被溶酶体中的酸性蛋白酶系降解[１９](图３)ꎮＨＩＦ￣１α亚基的这种稳定性调控机制是非氧依赖的ꎬ其中组成型热休克蛋白７０(ｈｅａｔｓｈｏｃｋｃｏｇｎａｔｅ７０ꎬＨＳＣ７０)和ＬＡＭＰ２Ａ是该机制中的核心组分ꎮ当利用质子泵抑制剂巴伐洛霉素抑制溶酶体膜上的质子泵Ｖ￣ＡＴＰａｓｅ或利用弱碱化合物氯喹中和溶酶体中的酸性环境时ꎬ均可升高ＨＩＦ￣１α亚基的活性和蛋白质水平ꎮ而当过表达促进溶酶体发生的转录因子ＴＦＥＢ或利用强心苷类化合物地高辛激活ＣＭＡ以及血清饥饿或葡萄糖饥饿时ꎬ均导致ＨＩＦ￣１α亚基的活性和蛋白质水平降低[１９] (图３)ꎮ图３㊀由ＣＭＡ介导的溶酶体途径降解ＨＩＦ￣１αＦｉｇ.３㊀ＤｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆＨＩＦ￣１αｔｈｒｏｕｇｈｌｙｓｏｓｏｍａｌｐａｔｈｗａｙｍｅｄｉａｔｅｄｂｙＣＭＡ.ＣＨＩＰ/ＳＴＵＢ１(ｃａｒｂｏｘｙｔｅｒｍｉｎｕｓｏｆＨｓｐ７０ｉｎ￣ｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ)是ＨＩＦ￣１α亚基与ＨＳＣ７０㊁ＬＡＭＰ２Ａ结合所必需的ꎮＳＴＵＢ１既具有分子伴侣结合活性又具有Ｅ３泛素连接酶活性ꎬ其Ｎ端含有３个三十四肽重复(ｔｅｔｒａｔｒｉｃｏｐｅｐｔｉｄｅｒｅｐｅａｔꎬＴＰＲ)结构域ꎬＣ端含有Ｕ￣ｂｏｘ结构域ꎬＴＰＲ结构域通过与胞质中的分子伴侣(ＨＳＰＡ８和ＨＳＰＡ４)相互作用使ＳＴＵＢ１起到辅助分子伴侣活性ꎬＵ￣ｂｏｘ结构域起到的是Ｅ３泛素连接酶活性ꎬ这２种活性均为ＨＩＦ￣１α和ＬＡＭＰ２Ａ结合所必需的[２０]ꎮ另外ꎬ在长期低氧情况下ꎬ热休克蛋白７０(ｈｅａｔｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎ７０ꎬＨＳＰ７０)也可通过招募ＳＴＵＢ１选择性促进ＨＩＦ￣１α亚基被多聚泛素化修饰后由蛋白酶体降解ꎬ这说明ＳＴＵＢ１在ＨＩＦ￣１α亚基的降解机制选择(ＣＭＡ介导的溶酶体降解ꎬ多聚泛素化修饰后蛋白酶体降解)中起到关键作用ꎮ值得注意的是ꎬ虽然ＨＳＰ７０和ＨＳＣ７０在氨基酸序列上具有８６％的相似性[２１]ꎬ但二者与ＨＩＦ￣１α相互作用时的分子机制不同ꎬ事实上ꎬＨＩＦ￣１α的Ｎ端与ＨＳＣ７０的Ｃ端结合ꎬ而ＨＩＦ￣１α的Ｃ端与ＨＳＰ７０的Ｎ端结合[１９]ꎮＨＩＦ￣１α亚基还受到其他非氧依赖机制的调控ꎮ如Ａｄａｍ等[２２]在乳腺癌细胞系ＭＣＦ￣７中发现一种Ｅ３泛素连接酶ＳＩＡＨ１/２(ｓｅｖｅｎ￣ｉｎ￣ａｂｓｅｎｔｉａｈｏｍｏｌｏｇ１/２)以不受Ｏ２水平影响的方式通过降低自身底物ＰＨＤ３的稳定性ꎬ维持ＨＩＦ￣１α亚基的水平ꎬ促进乳腺癌细胞的转移和侵袭ꎮ研究人员在人脑胶质瘤细胞系Ｕ２５１中也观察到ꎬ低氧时ＳＩ￣ＡＨ１使ＰＨＤ３稳定性下降ꎬＨＩＦ￣１α不被降解ꎬ从而促进胶质瘤细胞的转移㊁侵袭[２３]ꎮ此外ꎬ活化的蛋白激酶Ｃ１受体ＲＡＣＫ１㊁精脒/精胺Ｎ１￣乙酰转移酶ＳＳＡＴ１㊁钙调磷酸酶(ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ)㊁低氧相关因子(ｈｙｐｏｘｉａ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆａｃｔｏｒꎬＨＡＦ)㊁分化型胚胎软骨发育基因ＳＨＡＲＰ１和ＨＳＰ７０/ＣＨＩＰ(ｃａｒｂｏｘｙｔｅｒｍｉｎｕｓｏｆＨｓｐ７０ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ)也以非氧依赖的方式调节ＨＩＦ￣１α亚基的蛋白酶体降解[１９]ꎮ３㊀ＨＩＦｓ的转录激活调控ＨＩＦｓ作为转录因子调控人和哺乳动物体内数百种靶基因的表达ꎬ涉及红细胞生成㊁血管生成以及细胞的代谢㊁凋亡㊁迁移和自噬等众多生理过程ꎬ而这些生理过程与肿瘤的发生发展联系紧密ꎮ如自噬在肿瘤发展中具有维持癌变的作用ꎬ而ＨＩＦ￣１α可通过诱导ＢＮＩＰ３表达介导肿瘤细胞的自噬过程[７]ꎻＨＩＦ￣１α还能激活多药耐药基因ＭＤＲ１(ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｇｅｎｅ１)的表达ꎬＭＤＲ１编码一种跨膜Ｐ￣糖蛋白(Ｐ￣ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎꎬＰｇｐ)ꎬ从而将化疗药物泵出肿瘤细胞ꎬ使肿瘤细胞具有化疗抗性ꎻＨＩＦ￣２α可通过减少放疗产生的ＲＯＳ促进肿瘤细胞存活ꎮＨＩＦ￣αｓ亚基转录活性的调控常通过羟基化㊁磷酸化㊁去乙酰化修饰等来实现ꎬ这些修饰作用通过５３３闫东科ꎬ等:低氧诱导因子及其抑制剂研究进展. All Rights Reserved.影响ＨＩＦ￣αｓ亚基对ｐ３００/ＣＢＰ的亲和力㊁与ＨＩＦ￣１β亚基的二聚化㊁与ｐＶＨＬ的相互作用ꎬ对ＨＩＦｓ的转录激活功能起到正向或负向的调控作用ꎮ３.１㊀羟基化ＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α亚基的转录活性受到一种天冬氨酸羟化酶(又称ＨＩＦ￣１α抑制因子ꎬｆａｃｔｏｒ￣ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇＨＩＦ￣１αꎬＦＩＨ￣１)的调控ꎬＦＩＨ￣１的催化功能与ＰＨＤｓ类似ꎬ是Ｏ２㊁α￣酮戊二酸和Ｆｅ２＋依赖的ꎮ常氧时ꎬＦＩＨ￣１可分别羟基化ｈＨＩＦ￣１α亚基Ｃ￣ＴＡＤ结构域中的Ａｓｎ８０３残基和ｈＨＩＦ￣２α亚基Ｃ￣ＴＡＤ结构域中的Ａｓｎ８５１残基[７](图４Ａ)ꎬ阻断ＨＩＦ￣１/２α与ｐ３００/ＣＢＰ的结合ꎬ从而抑制ＨＩＦ￣１和ＨＩＦ￣２的转录激活功能ꎻ而ＨＩＦ￣３α亚基由于缺少Ｃ￣ＴＡＤ结构域ꎬＦＩＨ￣１无法通过羟基化修饰调节其转录活性ꎮ缺氧或有ＣｏＣｌ２㊁ＤＭＯＧ㊁铁离子螯合剂等存在时ꎬＦＩＨ￣１活性被抑制ꎬ未发生羟基化修饰的ＨＩＦ￣１/２α和ＨＩＦ￣１β亚基成功富集ｐ３００/ＣＢＰꎬ从而激活靶基因转录(图４Ｂ)ꎮ图４㊀ＨＩＦ￣１/２的转录激活调控Ｆｉｇ.４㊀ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＨＩＦ￣１/２.３.２㊀磷酸化促分裂原活化蛋白激酶(ｍｉｔｏｇｅｎ￣ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅꎬＭＡＰＫ)途径中的有丝分裂原蛋白激酶ｐ４２/ｐ４４对ＨＩＦ￣１α亚基Ｔｈｒ７９６残基和ＨＩＦ￣２α亚基Ｔｈｒ８４４残基的磷酸化可增强Ｃ￣ＴＡＤ结构域与ＣＢＰ/ｐ３００的相互作用ꎬ使ＨＩＦ￣１和ＨＩＦ￣２的转录活性明显上调ꎮｐ４２/ｐ４４还可通过磷酸化ＨＩＦ￣１α亚基Ｓ６４１和Ｓ６４３残基抑制ＨＩＦ￣１α与出核蛋白ＣＲＭ１的相互作用ꎬ促进ＨＩＦ￣１α在细胞核中的积累[２４]ꎬ从而提高ＨＩＦ￣１的蛋白质水平ꎮ而酪蛋白激酶１(ｃａｓｅｉｎｋｉｎａｓｅ１ꎬＣＫ１)对ＨＩＦ￣１α亚基ＰＡＳ￣Ｂ结构域中的Ｓｅｒ２４７残基的磷酸化作用可抑制ＨＩＦ￣１α与ＨＩＦ￣１β亚基的结合ꎬ减少ＨＩＦ￣１α靶基因的表达[７]ꎮ３.３㊀去乙酰化目前ꎬＮＡＤ＋依赖的组蛋白去乙酰化酶Ｓｉｒｔｕｉｎｓ１(Ｓｉｒｔ１)对ＨＩＦ￣１α亚基活性的调控尚无定论[２５]ꎮ起初ꎬ研究发现Ｓｉｒｔ１特异性对ＨＩＦ￣２α亚基起到去乙酰化作用ꎬ从而增强其转录活性ꎬ而对ＨＩＦ￣１α亚基没有作用ꎮ后来ꎬ有研究表明ꎬ常氧时ꎬＳｉｒｔ１通过去除ＨＩＦ￣１α亚基Ｌｙｓ６７４残基上的乙酰基阻碍其对ｐ３００的富集ꎬ从而抑制ＨＩＦ￣１α亚基的转录活性[２６]ꎻ低氧时ꎬ细胞内氧化还原反应产生的ＮＡＤ＋减少ꎬＳｉｒｔ１去乙酰化酶活性降低ꎬ解除了对ＨＩＦ￣１α的抑制作用ꎬ而ＨＩＦ￣１α亚基Ｌｙｓ６７４残基上的乙酰化修饰由ｐ３００/ＣＢＰ相关因子(ｐ３００/ＣＢＰ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆａｃｔｏｒꎬＰＣＡＦ)负责催化ꎬＰＣＡＦ具有拮抗Ｓｉｒｔ１去乙酰化酶活性的能力[２７]ꎮ再后来研究发现ꎬ肝癌细胞系(ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒ￣ｃｉｎｏｍａꎬＨＣＣ)中的Ｓｉｒｔ１可促进ＨＩＦ￣１α亚基的积累并对其转录活性起到正向调控作用[２８]ꎮ此外ꎬ低氧环境对Ｓｉｒｔ１活性的影响也不明确ꎮ一种机制认为ꎬ低氧时ꎬ细胞内的ＮＡＤ＋减少ꎬ抑制了Ｓｉｒｔ１的活性ꎻ另一种机制认为ꎬ低氧使Ｓｉｒｔ１的表达以一种低氧诱导因子依赖性的方式上升ꎮ３.４㊀其他调控机制除上述３种修饰作用可调控ＨＩＦ￣αｓ亚基转录活性外ꎬ还有其他机制也可调控ＨＩＦｓ的转录活６３３生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.性ꎮ如哺乳动物Ｓｉｒｔ家族(Ｓｉｒｔ１~７)中的另一成员Ｓｉｒｔ７通过分别与ＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α亚基间的相互作用(这种相互作用被认为是直接的物理作用)ꎬ可在蛋白质水平上对二者起到非氧依赖的负调控作用[２９]ꎮＳｉｒｔ７起到的这种使ＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α降解的调控作用ꎬ具体机制尚不清楚ꎬ但这一过程不需要Ｓｉｒｔ７发挥去乙酰化酶活性ꎬ也不需要Ｏ２/ＰＨＤｓ/ｐＶＨＬ降解途径中的Ｐｒｏ残基被羟基化修饰ꎬ同时也没有蛋白酶体和溶酶体的参与ꎮ抑癌基因ｐ５３对ＨＩＦ￣１α亚基活性也具有调控作用ꎬ主要取决于缺氧的程度和持续时间[３０]ꎮ常氧时ꎬｐ５３和ＨＩＦ￣１α的蛋白质水平较低ꎻ轻度缺氧时ꎬｐ５３处于失活状态ꎬ而ＨＩＦ￣１α开始积累并保持在一定水平ꎬ同时激活抑癌基因ｐ２１的表达ꎬ从而引发短暂的细胞周期停滞和细胞低氧适应ꎻ中度缺氧时ꎬＨＩＦ￣１α亚基的表达水平进一步升高ꎬ使ｐ２１持续表达引发细胞衰老ꎻ严重缺氧时ꎬｐ５３开始逐渐积累并和ＨＩＦ￣１α竞争性地与ｐ３００结合ꎬ从而减弱ＨＩＦ￣１的转录活性ꎬ同时ｐ５３减轻抗凋亡基因(如ｍｉＲ￣１７￣９２)对促凋亡基因(如ＢＩＭ)的抑制作用ꎬ引发细胞凋亡ꎻ极端缺氧时ꎬｐ５３导致ＨＩＦ￣１α经Ｏ２/ＰＨＤｓ/ｐＶＨＬ途径降解ꎬ同时促进细胞凋亡ꎮ此外ꎬＣＳＣ中的ＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α亚基活性还受到磷脂酰肌醇３￣激酶信号途径(ＰＩ３Ｋ￣ＡＫＴ途径)的调节ꎮ该途径通过对ＨＩＦ￣１α亚基的正向调控激活ＣＳＣ存活相关基因(如糖酵解酶类基因)ꎬ同时抑制抑癌基因ｐ５３的活性ꎬ从而促进ＣＳＣ的存活ꎻ该途径还可通过激活ＨＩＦ￣２α亚基提高其下游ＣＳＣ干性相关基因Ｏｃｔ￣４㊁Ｓｏｘ￣２等的表达水平ꎬ促进ＣＳＣ的干性维持[３１]ꎮ４㊀ＨＩＦｓ抑制剂目前ꎬ已将ＨＩＦｓ抑制剂作为靶向抗癌药物的重要研究内容ꎬ大多数ＨＩＦｓ抑制剂的靶向目标为ＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２αꎬ尚未开发出针对ＨＩＦ￣３α的特异性抑制剂[６]ꎮ４.１㊀影响ＨＩＦ￣αｍＲＮＡ或ＨＩＦ￣α蛋白合成的抑制剂人工合成的反义寡脱氧核苷酸ＥＺＮ￣２９６８含有１６个与ｈＨＩＦ￣１αｍＲＮＡ１００％互补的核苷酸残基ꎬ其可以剂量依赖性方式下调ｈＨＩＦ￣１α亚基的表达ꎬ且在浓度为５ｎｍｏｌ/Ｌ时具有完全抑制活性ꎮＥＺＮ￣２９６８与ＨＩＦ￣２αｍＲＮＡ具有３个碱基对错配ꎬ故对ＨＩＦ￣２α亚基的抑制作用较弱ꎮ针对ＥＺＮ￣２９６８的Ⅰ期临床试验肿瘤活检结果表明ꎬＥＺＮ￣２９６８降低了ＨＩＦ￣１α亚基和靶基因的ｍＲＮＡ水平[３２]ꎮｍｉｃｒｏＲＮＡｓ(ｍｉＲＮＡｓ)可通过与ＨＩＦ￣αｍＲＮＡ的相互作用来调控ＨＩＦ￣α的合成ꎮ如ｍｉＲ￣１４５[３３]和ｍｉＲ￣５５８[３４]通过碱基互补配对原则分别与ＨＩＦ￣２αｍＲＮＡ的３ᶄ端非编码区和５ᶄ端非编码区结合来抑制其转录翻译过程ꎮＨｕｔｔ等[３５]在ＨＣＣ细胞中发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂(ｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓꎬＨＤＡＣｉｓ)伏立诺他能通过抑制ＨＤＡＣ９以一种ｅＩＦ３Ｇ(真核翻译起始因子ꎬｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ)依赖的翻译机制降低ＨＩＦ￣１α亚基的蛋白质水平ꎮ伏立诺他和另一种ＨＤＡＣｉｓ罗米地辛已被美国ＦＤＡ批准用于治疗皮肤Ｔ细胞淋巴癌ꎮ喜树碱的半合成类似物拓扑替康(ｔｏｐｏｔｅｃａｎꎬＴＰＴ)是拓扑异构酶Ⅰ(ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅＩꎬＴｏｐＩ)的抑制剂ꎬ可在翻译水平上抑制ＨＩＦ￣１α亚基的产生ꎬ喜树碱类药物可用于小细胞肺癌和卵巢癌等的临床治疗[３６]ꎮ雌激素代谢物２￣甲氧基雌二醇(２￣Ｍｅｔｈｏｘｙｅｓｔｒａｄｉｏｌꎬ２ＭＥ２)可通过抑制ＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α亚基的翻译合成过程以及二者的核易位过程来阻碍肿瘤生长和血管生成[３７]ꎮ此外ꎬＳｈｕｋｌａ等[３８]发现ＨＩＦ￣１α通过上调胞苷三磷酸合成(ｃｙｔｉｄｉｎｅｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅｓｙｎｔｈａｓｅꎬＣＴＰＳ１)和转酮醇酶(ｔｒａｎｓｋｅｔｏｌａｓｅꎬＴＫＴ)的表达介导胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药性ꎬ而当利用地高辛抑制ＨＩＦ￣１α亚基的翻译过程后ꎬ胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性增强ꎮ４.２㊀影响ＨＩＦ￣α亚基稳定性或二聚化的抑制剂格尔德霉素(ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎꎬＧＤＭ)及其合成衍生物１７￣烯丙基氨基格尔德霉素(１７￣ａｌｌｙｌａｍｉｎｏ￣１７￣ｄｅｍｅｔｈｏｘｙｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎꎬ１７￣ＡＡＧ)可通过抑制热休克蛋白９０(ｈｅａｔ￣ｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎ９０ꎬＨＳＰ９０)的活性使ＨＩＦ￣α亚基因无法正确折叠和定位ꎬ从而以不依赖ｐＶＨＬ的方式降解ꎮ另一种小分子ＨＳＰ９０抑制剂ＥＣ１５４相较于１７￣ＡＡＧ具有更强的７３３闫东科ꎬ等:低氧诱导因子及其抑制剂研究进展. All Rights Reserved.抑制ＨＳＰ９０活性的能力[３９]ꎮＨＩＦ￣αｓ和ＨＩＦ￣１β亚基中的ＰＡＳ结构域参与了ＨＩＦｓ异源二聚体的组装ꎮ因此ꎬ靶向ＰＡＳ结构域的小分子可影响ＨＩＦ￣αｓ与ＨＩＦ￣１β的二聚化ꎮ消毒灭菌剂吖啶黄素(ａｃｒｉｆｌａｖｉｎｅ)通过结合至ＨＩＦ￣αｓ亚基ＰＡＳ￣Ｂ结构域和ＨＩＦ￣１β亚基ＰＡＳ￣Ａ结构域相结合的界面处ꎬ破坏ＨＩＦｓ异源二聚体的稳定性[４０]ꎮ环肽抑制剂(环￣ＣＬＬＦＶＹ)选择性作用于ＨＩＦ￣１α亚基ＰＡＳ￣Ｂ结构域ꎬ从而破坏ＨＩＦ￣１的二聚化过程ꎬ而对ＨＩＦ￣２的二聚化过程没有影响[４１]ꎻ化合物ＰＴ２３８５选择性作用于ＨＩＦ￣２α亚基ＰＡＳ￣Ｂ结构域ꎬ而对ＨＩＦ￣１没有影响[４２]ꎻ双环化合物ＯＸ３可结合至ＨＩＦ￣２α亚基ＰＡＳ￣Ｂ结构域的疏水口袋内ꎬ影响ＨＩＦ￣２的构象稳定和ＨＲＥ序列结合活性ꎬ但对ＨＩＦ￣１几乎没有影响[５]ꎮ４.３㊀影响ＨＩＦｓ与ＤＮＡ结合的抑制剂ＨＩＦｓ主要是通过与靶基因中的ＨＲＥ序列结合发挥转录激活作用ꎮ利用染色质免疫共沉淀技术(ＣｈＩＰａｓｓａｙ)对人脑胶质瘤细胞系Ｕ２５１进行体外研究证实ꎬ棘霉素(ｅｃｈｉｎｏｍｙｃｉｎ)可特异性抑制ＨＩＦ￣１与ＶＥＧＦ启动子区的ＨＲＥ序列(５ᶄ￣ＴＡＣＧＴＧ￣３ᶄ)结合ꎬ从而抑制缺氧诱导的ＶＥＧＦ的表达[４３]ꎬ但棘霉素的临床试验效果欠佳ꎮ此外ꎬ靶向ＨＲＥ序列的ＨＩＦ￣１抑制剂还有聚酰胺类化合物㊁多柔比星和柔红霉素[４４]ꎮ４.４㊀影响ＨＩＦｓ转录复合物形成的抑制剂来自真菌黑毛菌属毛壳菌的毛壳菌素(ｃｈｅｔ￣ｏｍｉｎ)可通过作用于ｐ３００ＣＨ１结构域中的锌结合位点使Ｚｎ２＋外排ꎬ改变ＣＨ１结构域的构象ꎬ从而破坏ｐ３００与ＨＩＦ￣１α的相互作用[４５]ꎮＲｅｅｃｅ等[４６]证实毛壳菌素以剂量依赖性方式使分泌型ＶＥＧＦ㊁乳酸脱氢酶Ａ(ｌａｃｔａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅＡꎬＬＤＨＡ)和烯醇酶１(ｅｎｏｌａｓｅ１ꎬＥＮＯ１)的表达下降ꎬ最终导致鼠前列腺癌异种移植细胞的生长受到明显抑制ꎮ硼替佐米的抗肿瘤活性是通过增强天冬氨酸羟化酶ＦＩＨ与ＨＩＦ￣１α的结合ꎬ破坏ＨＩＦ￣１α对ｐ３００的富集作用[４７]ꎮ此外ꎬ抗血小板凝集剂ＹＣ￣１和噻唑烷酮化合物也都是通过破坏ＨＩＦ￣αｓ与ｐ３００间的相互作用ꎬ来抑制ＨＩＦｓ对靶基因的转录激活活性ꎬ而根据ＹＣ￣１的结构设计合成出的化合物ＣＪ￣３ｋ也可高效抑制ＨＩＦ￣１α的活性[４８]ꎮ５㊀展望目前ꎬ大多数靶向特异性生长因子及其受体或通路的药物在应用于癌症治疗的临床试验后ꎬ最终会使癌症产生相应抗性ꎬ而实体肿瘤内部的异质性和克隆进化也可能使肿瘤获得相应抗性ꎮ相比较而言ꎬ因为ＨＩＦｓ参与了肿瘤细胞分化㊁肿瘤细胞代谢重编程㊁肿瘤血管生成并促进了肿瘤转移和治疗抗性ꎬ所以靶向肿瘤组织的缺氧表型被认为是治疗癌症的更为有效的方法ꎮ如前所述ꎬＨＩＦ￣１α㊁ＨＩＦ￣２α和ＨＩＦ￣３α在蛋白质结构㊁稳定性调控和转录激活调控上均有相似之处ꎬ但三者在不同类型肿瘤的发生㊁发展中表现出功能关系上的复杂性ꎮ如Ｊｉａｎｇ等[４９]发现ＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α在宫颈癌细胞系ＣａＳｋｉ的存活㊁凋亡和细胞周期中具有类似的作用ꎬ在单一抑制ＨＩＦ￣１α或ＨＩＦ￣２α的表达时ꎬ均可将ＣａＳｋｉ的细胞周期阻断在Ｇ１期ꎮ再如ꎬ对膀胱癌Ｔ２４细胞系的体外研究表明ꎬ长时间低氧情况下ꎬＨＡＦ表达水平升高并起到Ｅ３泛素连接酶的作用ꎬ同时激活ＮＦ￣κＢ途径ꎬ使ＨＩＦ￣１α以非氧依赖的方式经多聚泛素化蛋白酶体途径降解ꎻ而此时ＨＩＦ￣２α的表达补偿性增加ꎬ从而使Ｔ２４细胞加速恶化并有利于Ｔ２４干细胞标志物的维持[５０]ꎮ这表明ＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α之间存在代偿性机制ꎮ另外ꎬ过表达ＨＩＦ￣１α亚基可减慢ｐＶＨＬ缺陷型肾细胞癌(ｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａꎬＲＣＣ)异种移植细胞的生长ꎬ而过表达ＨＩＦ￣２α亚基可促进ＲＣＣ移植细胞的生长ꎮ这表明在一些肿瘤中ꎬＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α起相反作用[５１]ꎮ因此ꎬ根据不同肿瘤研发出针对不同ＨＩＦｓ家族成员的特异性靶向抑制剂药物应是今后的一个主攻方向ꎮ同时ꎬ为了提高临床治疗效果ꎬＨＩＦｓ抑制剂应与放疗㊁化疗和免疫治疗等联合应用于临床试验ꎮ参㊀考㊀文㊀献[１]㊀ＰｉｎｈｅｉｒｏＣꎬＭｉｒａｎｄａ￣ＧｏｎｃａｌｖｅｓＶꎬＬｏｎｇａｔｔｏ￣ＦｉｌｈｏＡꎬｅｔａｌ..Ｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｃｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｏｆｍｅｌａｎｏｍａｓ:ＰｒｏｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｏｆＭＣＴ１ａｎｄＭＣＴ４[Ｊ].ＣｅｌｌＣｙｃｌｅꎬ２０１６ꎬ１５(１１):１４６２－１４７０.[２]㊀ＳｅｒｏｃｋｉＭꎬＢａｒｔｏｓｚｅｗｓｋａＳꎬＪａｎａｓｚａｋ￣ＪａｓｉｅｃｋａＡꎬｅｔａｌ..ｍｉＲ￣８３３生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.ＮＡｓｒｅｇｕｌａｔｅｔｈｅＨＩＦｓｗｉｔｃｈｄｕｒｉｎｇｈｙｐｏｘｉａ:Ａｎｏｖｅｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔ[Ｊ].Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓꎬ２０１８ꎬ２１(２):１８３－２０２. [３]㊀ＫｌａｕｓＡꎬＦａｔｈｉＯꎬＴａｔｊａｎａＴＷꎬｅｔａｌ..Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｙｐｏｘｉａ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎＨＩＦ￣１αｉｎｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒｉｓａｓｓｏｃｉ￣ａｔｅｄｗｉｔｈｄｉｓｔａｎｔｍｅｔａｓｔａｓｉｓ[Ｊ].Ｐａｔｈｏｌ.Ｏｎｃｏｌ.Ｒｅｓ.ꎬ２０１８ꎬ２４(２):２８９－２９６.[４]㊀ＺｈｕＧＨꎬＨｕａｎｇＣꎬＦｅｎｇＺＺꎬｅｔａｌ..Ｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｅｄｓｎａｉｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｂｙＨＩＦ￣１ａｌｐｈａｉｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｄｉｇｅｓｔ.Ｄｉｓ.Ｓｃｉ.ꎬ２０１３ꎬ５８(１２):３５０３－３５１５.[５]㊀ＷｉｌｋｉｎｓＳＥꎬＡｂｂｏｕｄＭＩꎬＨａｎｃｏｃｋＲＬꎬｅｔａｌ..Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ￣ｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅＨＩＦｓｙｓｔｅｍ[Ｊ].ＣｈｅｍＭｅｄ￣Ｃｈｅｍꎬ２０１６ꎬ１１(８):７７３－７８６.[６]㊀ＤｕａｎＣ.Ｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ３ｂｉｏｌｏｇｙ:Ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｉｅｓａｎｄｅｍｅｒｇｉｎｇｔｈｅｍｅｓ[Ｊ].Ａｍ.Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.ＣｅｌｌＰｈ.ꎬ２０１６ꎬ３１０(４):Ｃ２６０－Ｃ２６９.[７]㊀Ｓａｉｎｔ￣ＭａｒｔｉｎＡꎬＣａｓｔａñｅｄａ￣ＰａｔｌáｎＭꎬＲｏｂｌｅｓ￣ＦｌｏｒｅｓＭ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓｉｎｃａｎｃｅｒｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ[Ｊ].Ｊ.ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌ.ꎬ２０１７ꎬ２:１５４.[８]㊀ＫａｌｌｉｏＰＪ.Ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｉｎｈｙｐｏｘｉｃｃｅｌｌｓ:Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｎｕ￣ｃｌｅａｒｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎａｎｄｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔｏｆｔｈｅＣＢＰ/ｐ３００ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒｂｙｔｈｅｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣１ａｌｐｈａ[Ｊ].ＥＭＢＯＪ.ꎬ２０１４ꎬ１７(２２):６５７３－６５８６.[９]㊀ＹａｏＱꎬＺｈａｎｇＰꎬＬｕＬꎬｅｔａｌ..ＮｕｃｌｅａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆＨｉｆ￣３ａｌｐｈａｒｅｑｕｉｒｅｓｔｗｏｒｅｄｕｎｄａｎｔＮＬＳｍｏｔｉｆｓｉｎｉｔｓｕｎｉｑｕｅＣ￣ｔｅｒ￣ｍｉｎａｌｒｅｇｉｏｎ[Ｊ].ＦＥＢＳＬｅｔｔ.ꎬ２０１８ꎬ５９２(１６):２７６９－２７７５. [１０]㊀ＸｉａｎｇＸꎬＫｙｌｉｅＪꎬＧｕｎｓｅｌｉＯꎬｅｔａｌ..ＨＩＦ￣３α１ｐｒｏｍｏｔｅｓｃｏｌｏｒ￣ｅｃｔａｌｔｕｍｏｒｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈｂｙａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＪＡＫ￣ＳＴＡＴ３ｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１６ꎬ７(１０):１１５６７－１１５７９.[１１]㊀ＰｅｎｇＺꎬＹａｎＢꎬＬｉｎｇＬꎬｅｔａｌ..Ａｎｏｘｙｇｅｎ￣ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅＨｉｆ￣３αｉｓｏｆｏｒｍｉｎｈｉｂｉｔｓＷｎｔｓｉｇｎａｌｉｎｇｂｙｄｅｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｂ￣ｃａｔｅｎｉｎｃｏｍｐｌｅｘ[Ｊ].ｅＬｉｆｅꎬ２０１６ꎬ１４(５):ｅ０８９９６. [１２]㊀ＹａｎｇＳＬꎬＷｕＣꎬＸｉｏｎｇＺＦꎬｅｔａｌ..Ｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎ￣ｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣３:Ｉｔｓｓｔｒｕｃｔｕｒｅꎬｇｅｎｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].Ｍｏｌ.Ｍｅｄ.Ｒｅｐ.ꎬ２０１５ꎬ１２(２):２４１１－２４１６. [１３]㊀ＷｉｇｅｒｕｐＣꎬＰåｈｌｍａｎＳꎬＢｅｘｅｌｌＤ.Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆｈｙ￣ｐｏｘｉａａｎｄｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓｉｎｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ.ꎬ２０１６ꎬ１６４(１):１５２－１６９.[１４]㊀ＨｕＹＹꎬＦｕＬＡꎬＬｉＳＺꎬｅｔａｌ..Ｈｉｆ￣１αａｎｄＨｉｆ￣２αｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉ￣ａｌｌｙｒｅｇｕｌａｔｅＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｔｈｒｏｕｇｈｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｗｉｔｈｔｈｅｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｄｏｍａｉｎｏｆＮｏｔｃｈｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｇｌｉｏｍａｓｔｅｍｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ.ꎬ２０１４ꎬ３４９(１):６７－７６.[１５]㊀ＺｈａｏＪꎬＤｕＦꎬＳｈｅｎＧꎬｅｔａｌ..Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣２ｉｎｄｉｇｅｓｔｉｖｅｓｙｓｔｅｍｃａｎｃｅｒｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ.ꎬ２０１５ꎬ６:ｅ１６００.[１６]㊀ＷｉｅｌｏｃｋｘＢꎬＧｒｉｎｅｎｋｏＴꎬＭｉｒｔｓｃｈｉｎｋＰꎬｅｔａｌ..Ｈｙｐｏｘｉａｐａｔｈｗａｙｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｎｏｒｍａｌａｎｄｍａｌｉｇｎａｎｔｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ[Ｊ].Ｃｅｌｌｓꎬ２０１９ꎬ８(２):１５５－１６５.[１７]㊀ＳｅｍｅｎｚａＧＬ.Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１ｔｏｓｔｉｍｕｌａｔｅｔｉｓｓｕｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｊ.Ｉｎｖｅｓｔ.Ｍｅｄ.ꎬ２０１６ꎬ６４(２):３６１－３６３.[１８]㊀ＸｉｌｏｕｒｉＭꎬＳｔｅｆａｎｉｓＬ.Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｍｅｄｉａｔｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎａｇｉｎｇ:Ｓｔａｒｖｅｔｏｐｒｏｓｐｅｒ[Ｊ].ＡｇｅｉｎｇＲｅｓ.Ｒｅｖ.ꎬ２０１６ꎬ３２:１３－２１. [１９]㊀ＨｕｂｂｉＭＥꎬＨｕＨꎬＫｓｈｉｔｉｚꎬｅｔａｌ..Ｃｈａｐｅｒｏｎｅ￣ｍｅｄｉａｔｅｄａｕｔｏ￣ｐｈａｇｙｔａｒｇｅｔｓｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣１ａｌｐｈａ(ＨＩＦ￣１ａｌｐｈａ)ｆｏｒｌｙｓｏｓｏｍａｌｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.ꎬ２０１３ꎬ２８８(１５):１０７０３－１０７１４.[２０]㊀ＦｅｒｒｅｉｒａＪＶꎬＦｏｆｏＨꎬＢｅｊａｒａｎｏＥꎬｅｔａｌ..ＳＴＵＢ１/ＣＨＩＰｉｓｒｅ￣ｑｕｉｒｅｄｆｏｒＨＩＦ１Ａｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｂｙｃｈａｐｅｒｏｎｅ￣ｍｅｄｉａｔｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙ[Ｊ].Ａｕｔｏｐｈａｇｙꎬ２０１３ꎬ９(９):１３４９－１３６６.[２１]㊀ＳｏｓｓＳＥꎬＲｏｓｅＫＬꎬＨｉｌｌＳꎬｅｔａｌ..ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄｐｒｏｔｅｏｍｉｃａｎａｌｙｓｉｓｏｆｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎｏｆＨｓｃ７０ａｎｄＨｓｐ７０ｂｙｔｈｅＥ３ｌｉｇａｓｅＣＨＩＰ[Ｊ].ＰＬｏＳＯＮＥꎬ２０１５ꎬ１０(５):ｅ０１２８２４０.[２２]㊀ＡｄａｍＭＧꎬＭａｔｔＳꎬＣｈｒｉｓｔｉａｎＳꎬｅｔａｌ..ＳＩＡＨｕｂｉｑｕｉｔｉｎｌｉｇａｓｅｓｒｅｇｕｌａｔｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｏｆｔｈｅｏｘｙｇｅｎｓｔａｔｕｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＣｙｃｌｅꎬ２０１５ꎬ１４(２３):３７３４－３７４７.[２３]㊀ＳｈｉＨꎬＺｈｅｎｇＢꎬＷｕＹꎬｅｔａｌ..ＵｂｉｑｕｉｔｉｎｌｉｇａｓｅＳｉａｈ１ｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｇｌｉｏｍａｃｅｌｌｓｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＨＩＦ￣１αｓｉｇｎａｌｉｎｇｕｎｄｅｒｈｙｐｏｘｉａ[Ｊ].Ｏｎｃｏｌ.Ｒｅｐ.ꎬ２０１５ꎬ３３(３):１１８５－１１９０.[２４]㊀ＫｉｅｔｚｍａｎｎＴꎬＭｅｎｎｅｒｉｃｈＤꎬＤｉｍｏｖａＥＹ.Ｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓ(ＨＩＦｓ)ａｎｄｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ:Ｉｍｐａｃｔｏｎｓｔａｂｉｌｉｔｙꎬｌｏｃａｌ￣ｉｚａｔｉｏｎꎬａｎｄｔｒａｎｓａｃｔｉｖｉｔｙ[Ｊ].Ｆｒｏｎｔ.ＣｅｌｌＤｅｖ.Ｂｉｏｌ.ꎬ２０１６ꎬ４:１１.[２５]㊀ＪｏｏＨＹꎬＹｕｎＭꎬＪｅｏｎｇＪꎬｅｔａｌ..ＳＩＲＴ１ｄｅａｃｅｔｙｌａｔｅｓａｎｄｓｔａ￣ｂｉｌｉｚｅｓｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣１ａｌｐｈａ(ＨＩＦ￣１ａｌｐｈａ)ｖｉａｄｉｒｅｃｔｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｄｕｒｉｎｇｈｙｐｏｘｉａ[Ｊ].Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｂｉｏｐｈ.Ｒｅｓ.Ｃｏ.ꎬ２０１５ꎬ４６２(４):２９４－３００.[２６]㊀ＬｅｅＳＤꎬＫｉｍＷꎬＪｅｏｎｇＪＷꎬｅｔａｌ..ＡＫ￣１ꎬａＳＩＲＴ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎬｄｅｓｔａｂｉｌｉｚｅｓＨＩＦ￣１ａｌｐｈａａｎｄｄｉｍｉｎｉｓｈｅｓｉｔｓｔｒａｎｓｃｒｉｐ￣ｔｉｏｎａｌａｃｔｉｖｉｔｙｄｕｒｉｎｇｈｙｐｏｘｉａ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ.ꎬ２０１６ꎬ３７３(１):１３８－１４５.[２７]㊀ＳｕｂｂａｒａｍａｉａｈＫꎬＩｙｅｎｇａｒＮＭꎬＭｏｒｒｏｗＭꎬｅｔａｌ..ＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＥ２ｄｏｗｎ￣ｒｅｇｕｌａｔｅｓｓｉｒｔｕｉｎ１(ＳＩＲＴ１)ꎬｌｅａｄｉｎｇｔｏｅｌｅｖａｔｅｄｌｅｖｅｌｓｏｆａｒｏｍａｔａｓｅꎬｐｒｏｖｉｄｉｎｇｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏｔｈｅｏｂｅｓｉｔｙ￣ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.ꎬ２０１９ꎬ２９４(１):３６１－３７１.[２８]㊀ＣａｌｇａｎｉＡꎬＤｅｌｌｅＭｏｎａｃｈｅＳꎬＣｅｓａｒｅＰꎬｅｔａｌ..Ｌｅｐｔｉｎｃｏｎｔｒｉｂ￣ｕｔｅｓｔｏｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎｏｆＨＩＦ￣１ａｌｐｈａｉｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｓｕｂｊｅｃｔｅｄｔｏｏｘｙｇｅｎｌｉｍｉｔｉｎｇｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ.ꎬ２０１６ꎬ３７６(１):１－９.[２９]㊀ＨｕｂｂｉＭＥꎬＨｕＨꎬＫｓｈｉｔｉｚꎬｅｔａｌ..Ｓｉｒｔｕｉｎ￣７ｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅａｃｔｉｖ￣ｉｔｙｏｆｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓ[Ｊ].Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.ꎬ２０１３ꎬ２８８(２９):２０７６８－２０７７５.[３０]㊀ＺｈｏｕＣＨꎬＺｈａｎｇＸＰꎬＬｉｕＦꎬｅｔａｌ..ＭｏｄｅｌｉｎｇｔｈｅｉｎｔｅｒｐｌａｙｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅＨＩＦ￣１ａｎｄｐ５３ｐａｔｈｗａｙｓｉｎｈｙｐｏｘｉａ[Ｊ].Ｓｃｉ.Ｒｅｐ.ꎬ２０１５ꎬ５(１):１３８３４－１３８４３.[３１]㊀ＳｃｈｏｎｉｎｇＪＰꎬＭｏｎｔｅｉｒｏＭꎬＧｕＷ.Ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｓ:Ｔｈｅｓｈａｒｅｄｂｕｔｄｉｓｔｉｎｃｔｒｏｌｅｓｏｆｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓＨＩＦ１ａｌｐｈａａｎｄＨＩＦ２ａｌｐｈａ[Ｊ].Ｃｌｉｎ.Ｅｘｐ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.ꎬ２０１７ꎬ４４(２):１５３－１６１.[３２]㊀ＪｅｏｎｇＷꎬＲａｐｉｓａｒｄａＡꎬＰａｒｋＳＲꎬｅｔａｌ..ＰｉｌｏｔｔｒｉａｌｏｆＥＺＮ￣２９６８ꎬａｎａｎｔｉｓｅｎｓｅｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣１ａｌｐｈａ(ＨＩＦ￣１ａｌｐｈａ)ꎬｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｆｒａｃ￣ｔｏｒｙｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈ.Ｐｈａｒｍ.ꎬ２０１４ꎬ７３(２):３４３－３４８.[３３]㊀ＺｈａｎｇＨꎬＰｕＪꎬＱｉＴꎬｅｔａｌ..ＭｉｃｒｏＲＮＡ￣１４５ｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅｇｒｏｗｔｈꎬｉｎｖａｓｉｏｎꎬｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａｃｅｌｌｓｔｈｒｏｕｇｈｔａｒｇｅｔｉｎｇｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ２ａｌｐｈａ[Ｊ].９３３闫东科ꎬ等:低氧诱导因子及其抑制剂研究进展. All Rights Reserved.Ｏｎｃｏｇｅｎｅꎬ２０１４ꎬ３３(３):３８７－３９７.[３４]㊀ＱｕＨꎬＺｈｅｎｇＬꎬＳｏｎｇＨꎬｅｔａｌ..ｍｉｃｒｏＲＮＡ￣５５８ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ２ａｌｐｈａｔｈｒｏｕｇｈｂｉｎｄｉｎｇｔｏ５ᶄ￣ｕｎｔｒａｎｓｌａｔｅｄｒｅｇｉｏｎｉｎｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１６ꎬ７(２６):４０６５７－４０６７３.[３５]㊀ＨｕｔｔＤＭꎬＲｏｔｈＤＭꎬＶｉｇｎａｕｄＨꎬｅｔａｌ..Ｔｈｅｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙ￣ｌａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎬｖｏｒｉｎｏｓｔａｔꎬｒｅｐｒｅｓｓｅｓｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１ａｌｐｈａｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ[Ｊ].ＰＬｏＳＯＮＥꎬ２０１４ꎬ９(８):ｅ１０６２２４.[３６]㊀ＣｏｌｔｅｌｌａＮꎬＶａｌｓｅｃｃｈｉＲꎬＰｏｎｅｎｔｅＭꎬｅｔａｌ..Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃｌｅｕｋｅ￣ｍｉａｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎｂｙｃｏｍｂｉｎｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄａｎｄＨＩＦｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｂｙＥＺＮ￣２２０８(ＰＥＧ￣ＳＮ３８)ｉｎｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｍｏｄｅｌｓｏｆＰＭＬ￣ＲＡＲαａｎｄＰＬＺＦ￣ＲＡＲα￣ｄｒｉｖｅｎｌｅｕｋｅｍｉａ[Ｊ].Ｃｌｉｎ.ＣａｎｃｅｒＲｅｓ.ꎬ２０１６ꎬ２１(１６):３６８５－３６９４.[３７]㊀ＭａＬꎬＬｉＧꎬＺｈｕＨꎬｅｔａｌ..２￣Ｍｅｔｈｏｘｙｅｓｔｒａｄｉｏｌｓｙｎｅｒｇｉｚｅｓｗｉｔｈｓｏｒａｆｅｎｉｂｔｏｓｕｐｐｒｅｓｓｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｂｙｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣１ａｎｄ￣２[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ.ꎬ２０１４ꎬ３５５(１):９６－１０５.[３８]㊀ＳｈｕｋｌａＳＫꎬＰｕｒｏｈｉｔＶꎬＭｅｈｌａＫꎬｅｔａｌ..ＭＵＣ１ａｎｄＨＩＦ￣１ａｌｐｈａｓｉｇｎａｌｉｎｇｃｒｏｓｓｔａｌｋｉｎｄｕｃｅｓａｎａｂｏｌｉｃｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｔｏｉｍｐａｒｔｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌꎬ２０１７ꎬ３２(１):７１－８７.[３９]㊀ＹｕＴꎬＴａｎｇＢꎬＳｕｎＸ.Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｈｙ￣ｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１ａｎｄ２ｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＹｏｎｓｅｉＭｅｄ.Ｊ.ꎬ２０１７ꎬ５８(３):４８９－４９６.[４０]㊀ＷｕＤꎬＰｏｔｌｕｒｉＮꎬＬｕＪꎬｅｔａｌ..Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎｉｎｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１５ꎬ５２４(７５６５):３０３－３０８.[４１]㊀ＭｉｒａｎｄａＥꎬＮｏｒｄｇｒｅｎＩＫꎬＭａｌｅＡＬꎬｅｔａｌ..ＡｃｙｃｌｉｃｐｅｐｔｉｄｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＨＩＦ￣１ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｔｈａｔｉｎｈｉｂｉｔｓｈｙｐｏｘｉａｓｉｇ￣ｎａｌｉｎｇｉｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｊ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.ꎬ２０１３ꎬ１３５(２８):１０４１８－１０４２５.[４２]㊀ＳｃｈｅｕｅｒｍａｎｎＴＨꎬＬｉＱꎬＭａＨＷꎬｅｔａｌ..Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣２ｗｉｔｈｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｓ[Ｊ].Ｎａｔ.Ｃｈｅｍ.Ｂｉｏｌ.ꎬ２０１３ꎬ９(４):２７１－２７６.[４３]㊀ＳｒｉＬＭꎬＳｕｄｈａｎａＳＭ.ＭｏｌｅｃｕｌａｒｄｏｃｋｉｎｇｂａｓｅｄｓｃｒｅｅｎｉｎｇｏｆａｓｉｍｕｌａｔｅｄＨＩＦ￣１ｐｒｏｔｅｉｎｍｏｄｅｌｆｏｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ[Ｊ].Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎꎬ２０１７ꎬ１３(１１):３８８－３９３.[４４]㊀ＰｏｒｔｕｇａｌＪ.ＣｈａｌｌｅｎｇｉｎｇｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｂｙＤＮＡ￣ｂｉｎｄｉｎｇａｎｔｉｔｕｍｏｒｄｒｕｇｓ[Ｊ].Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.ꎬ２０１８ꎬ１５５:３３６－４５. [４５]㊀ＪａｙａｔｕｎｇａＭＫꎬＴｈｏｍｐｓｏｎＳꎬＭｃｋｅｅＴＣꎬｅｔａｌ..ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅＨＩＦ１ａｌｐｈａ￣ｐ３００ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｙｑｕｉｎｏｎｅ￣ａｎｄｉｎｄａｎｄｉｏｎｅｄ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｅｊｅｃｔｉｏｎｏｆｓｔｒｕｃｔｕｒａｌＺｎ(ＩＩ)[Ｊ].Ｅｕｒ.Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.ꎬ２０１５ꎬ９４:５０９－５１６.[４６]㊀ＲｅｅｃｅＫＭꎬＲｉｃｈａｒｄｓｏｎＥＤꎬＣｏｏｋＫＭꎬｅｔａｌ..Ｅｐｉｄｉｔｈｉｏ￣ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｓ(ＥＴＰｓ)ｅｘｈｉｂｉｔｉｎｖｉｔｒｏａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃａｎｄｉｎｖｉｖｏａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｂｙｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇｔｈｅＨＩＦ￣１α/ｐ３００ｃｏｍｐｌｅｘｉｎａｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｍｏｄｅｌｏｆｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｍｏｌ.Ｃａｎｃｅｒꎬ２０１４ꎬ１３(１):９１－１０３.[４７]㊀ＺｉｍｎａＡꎬＫｕｒｐｉｓｚＭ.Ｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣１ｉｎｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ:Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓａｎｄｔｈｅｒａｐｉｅｓ[Ｊ].Ｂｉｏｍｅｄ.Ｒｅｓ.Ｉｎｔ.ꎬ２０１５:５４９４１２. [４８]㊀ＭａｓｏｕｄＧＮꎬＷａｎｇＪꎬＣｈｅｎＪꎬｅｔａｌ..ＤｅｓｉｇｎꎬｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｎｏｖｅｌＨＩＦ１αｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ[Ｊ].ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓ.ꎬ２０１５ꎬ３５(７):３８４９－３８５９.[４９]㊀ＪｉａｎｇＬꎬＳｈｉＳꎬＳｈｉＱꎬｅｔａｌ..ＳｉｍｉｌａｒｉｔｙｉｎｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆＨＩＦ￣１ａｌｐｈａａｎｄＨＩＦ￣２ａｌｐｈａｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｏｎｃｏｌ.Ｌｅｔｔ.ꎬ２０１７ꎬ１４(５):５６４３－５６５１.[５０]㊀ＧｕａｎＺꎬＤｉｎｇＣꎬＤｕＹꎬｅｔａｌ..ＨＡＦｄｒｉｖｅｓｔｈｅｓｗｉｔｃｈｏｆＨＩＦ￣１αｔｏＨＩＦ￣２αｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｈｅＮＦ￣κＢｐａｔｈｗａｙꎬｌｅａｄｉｎｇｔｏｍａ￣ｌｉｇｎａｎｔｂｅｈａｖｉｏｒｏｆＴ２４ｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｉｎｔ.Ｊ.Ｏｎｃｏｌ.ꎬ２０１４ꎬ４４(２):３９３－４０２.[５１]㊀Ｍａｒｔíｎｅｚ￣ＳáｅｚＯꎬＢｏｒａｕＰＧꎬＡｌｏｎｓｏ￣ＧｏｒｄｏａＴꎬｅｔａｌ..Ｔａｒｇｅ￣ｔｉｎｇＨＩＦ￣２αｉｎｃｌｅａｒｃｅｌｌｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ:Ａｐｒｏｍｉｓｉｎｇｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅｇｙ[Ｊ].Ｃｒｉｔ.Ｒｅｖ.Ｏｎｃｏｌ.Ｈｅｍａｔ.ꎬ２０１７ꎬ１１１:１１７－１２３.０４３生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.。

低氧诱导因子-1在高原低氧训练中的研究现状与进展

了ＨＦ２和ＨＦ３。Ｉ一Ｉ－ｆ研究表明，Ｉ一对低氧具有特异感受性，ｎＨＦ１在低氧条件，通过与靶基因特定序列ＤＡ结合而调控它们的转Ｎ录与表达，以维持机体氧的自我平衡与氧稳态瑚。它是低氧反应基因（Ｇ）转录的核心调控因子和恢复细胞内环境的调节中ＨＲ心。Ｉ－有和Ｂ两个亚基。Ｉ－ａ为氧调节蛋白；Ｉ－ＢＨＦ１ＨＦＦｌＨＦ１也被称作芳香烃受体核转位蛋白（ＲＴ，ＡＮ）它在细胞核内持续表
员的运动能力。
关键词：高原训练；低氧诱导因子～；１促红细胞生成素；血管内皮素；一氧化氮合酶中图分类号：０．８４２文献标识码：Ａ文章编号：０７６０（０００－０９－２１０ — ２４２１）２０１－０
ＡｂｔｔｅｓｕｄｅｅｔｓｔａｔｏａｄｖｌｐｍｅｆＨＩｏｕｈｔｙｐｒｓｎｉｕｉｎｎｄｅｅｏｎｔｏＦ－１ｄｉｇａｔｔｅｈｙｘｉｒｉｉｓｕｒｎｌｉｕｄｐｏａｔａｎｎｇ
ＥＰａｄｐｏｔｓｔｅｂｄ％ｇｕｏｙｉ；ｎｈｎｄｖｌｐｔｌｔｓｐｒｂｌｙＯ，ｎｒｍｏｅｏｙｈｌｃｌｓｓａｄｔｅｅｅｏｓａｈｅｅｓｏｔａｉｔ．ｓｉ
ＫｅｒｓｌｔｕｅｔｉｉｇＨＩ－；ｙｗｏｄ：ａｉｄｒｎｎ；Ｆ１ＶＥＧＦＥＰｉｔａ；Ｏ；ＮＯＳ
蛋白，内皮素一，１血红素加氧酶，血管内皮生长因子（ＥＦ）胰ＶＧ，

缺氧诱导因子-1在宫颈癌中的研究进展

式激活域（ｒｎａｔａｉｎｄｍａｎＴ）分别为Ｎ端反式ｔａｓｃｉｔｏｉ，ＡＤ，ｖｏ
１３缺氧诱导因子一．１的靶基因及其功能
在缺氧环境下，胞内许多基因的转录与表达发生改细
变，些基因被称为缺氧反应基因（Ｇ）ＨＲ中受ＨＩ－这ＨＲ，ＧＦ１调控的基因则称为ＨＩ－靶基因。目前已确定的ＨＩ－Ｆ１的Ｆ１
ｓｅｉｓＲ）Ｒｐｃｅ，ＯＳ：ＯＳ对ＨＩ－ａ的活性是上调还是下调，Ｆ１现说法不一。
活性。人类ＨＩ－ａ因定位于１染色体，ｃＦｌ基４号其ＤＮＡ全长３２ｐ编码８６个氨基酸，羧基端有两个相对独立的反７０ｂ，２其
关键词：氧诱导因子一；缺１宫颈癌；缺氧
中图分类号：７７３Ｒ３．３
文献标识码：Ａ
文章编号：０９１４２０）１１１３１０ —８９（０９０ —０３ —０
及其下游基因的表达；长因子与细胞因子：皮生长因子生表
１缺氧诱导因子－１的生物学特征
１１缺氧诱导因子一结构．１的ＨＩ－Ｆ１为由ａＢ两个亚基组成的异二聚体蛋白聚合和物。ＨＩ一ａ是氧调节蛋白，ＨＩ－Ｆ１为Ｆ１所独有，定ＨＩ一决Ｆ１的

３Ｋ或ＭＡＰ信号通路来实现的；性氧（ｅｃｉｅｏｙｅＫ活ｒａｔｘｇｎｖ

缺氧诱导因子-1在缺血性心脏病治疗中的研究进展

与了细胞存活、细胞黏附、皮稳态、管张力、代谢、上血复合物通过乙酰转移酶ＡＤ（ｒｓＨＩａｐＯＲ１ａｒｔｅｄｆｔｅ）ｅｃｖ一１乙酰化后与林希病肿瘤抑制因子（ＯｉｐｌｅｉＶＵＨｐｅ —
气的变化非常敏感，既是ＨＩ它Ｆ一１的调节亚基又是活性亚基，蛋白稳定性和转录活性均受细胞内氧浓度的调节。其ＨＦ一１【Ｉ包含了在其羟基末端区域的两个反式激活结构域０（Ｎ—ＴＤ和Ｃ— Ａ和氧气依赖的降解结构域（ＤＤ）ＡＴＤ）ＯＤ。
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广东医学
２１０２年８月第３３卷第１６期
ＧｕｎｄｎａｇｏｇＭｅｉａｏｒａＡｕ．２１，Ｖ１３．ｏ６ｄｃｌｕｎｌＪｇ０２ｏ．３Ｎ．１
酶１Ｈ（Ｏ一１等基因的活性，而增强体内抗氧化的能力。）从
节的发生发展。ＨＦ—ｌｔＩｃ不仅能调节ｍＲＡ一２、ｉＮｉＮ１ｍＲＡ一１９以及ｍｉＮ一４４等的活性，能上调ｍＲＡ一１７９ＲＡ２还ｉＮ０、
ｍＲＡ一１ｉＮ２０和ｍＲＡ一７ｉＮ３３等的表达。在缺血再灌注损伤
８０被Ｓ一亚硝基化后能通过与ＣＰ００Ｂ／３０相互作用而增加ｐ
ｌＨＦ—ｌ的分子学特性Ｉ
ＨＦ一１一个异源二聚体蛋白，Ｉ是由被认为是芳香烃受

缺氧诱导因子-1与急性呼吸窘迫综合征的研究进展

肺泡毛细血ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ管膜损伤导致的肺水肿、内微血栓形成和炎性细肺胞浸润为主要病理改变，呼吸窘迫和顽固低氧血症为主要临以
子１Ａ１等。在某些基因中存在多聚化的ＨＢ（ＴＦ）Ｓ位点的协
血管生成，血液到达缺氧部位。另一方面，Ｆ１还可增加使ＨＩ－
缺氧情况下ＶＥＦｍＲＧＮＡ盼稳定性Ｌ。ＥＯ的转录激活是４ＰＪ依靠ＨＩ－下游区靶基因缺氧反应元件（Ｅ的３Ｆ１ＨＲ）１转录激活序列，Ｅ在很多基因上被发现，些基因是通过基因编ＨＲｓ这码糖酵解酶和糖转运蛋白共同促进血管生成和细胞增生【。５］
剑桥大学的Ｗａｍｓｙ等进一步证明鼠和人的中性粒细胞具ｌｌｅ
核因子４ｃＭＰ反应元件结合蛋白１ＣＢ）激活转录因、Ａ（ＲＥ１和
急性呼吸窘迫综合征（Ｄ￣是临床上常见的急危重症ＡＲＳ之一，主要由严重感染、伤、克和误吸等多种原因引起，刨休以
缺氧诱导因子一（ｙｏｉｉｄｃｌｆｔｒＨＩ一）哺乳１ｈｐｘ — ｕｉｅａｏ，Ｆ１是ａｎｂｃ
动物机体功能在缺氧条件下一个非常重要的转录调节因子，

低氧诱导因子-1在低氧性肺动脉高压中的研究进展

基金项目：辽宁省自然科学基金（２０２２ＭＳ３２５）通信作者：丁彦春，Ｅｍａｉｌ：ｙａｎｃｈｕｎｄｉｎｇ＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｍ·综述·低氧诱导因子１在低氧性肺动脉高压中的研究进展金鸿锦　卢义　丁彦春（大连医科大学附属第二医院，辽宁大连１１６０２１）【摘要】低氧性肺动脉高压（ＨＰＨ）是由缺氧引起的肺动脉压力进行性升高的肺血管疾病。

低氧诱导因子１（ＨＩＦ１）是维持细胞氧稳态的核心转录因子，可促进细胞糖代谢模式的转变、调节细胞膜表面离子通道活性、调节肺血管收缩及舒张因子活性等，在ＨＰＨ的发生和发展中具有重要作用。

现对ＨＩＦ１及其下游信号分子在ＨＰＨ发生和发展中的作用机制进行综述，有助于为ＨＰＨ的治疗提供新的理论依据和治疗靶点。

【关键词】低氧性肺动脉高压；低氧诱导因子１；低氧性肺血管重塑【ＤＯＩ】１０１６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４３９３４２０２４０１０１０ＨｙｐｏｘｉａＩｎｄｕｃｉｂｌｅＦａｃｔｏｒ１ｉｎＨｙｐｏｘｉｃＰｕｌｍｏｎａｒｙＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎＪＩＮＨｏｎｇｊｉｎ，ＬＵＹｉ，ＤＩＮＧＹａｎｃｈｕｎ（ＴｈｅＳｅｃｏｎｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＤａｌｉａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｄａｌｉａｎ１１６０２１，Ｌｉａｏｎｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（ＨＰＨ）ｉｓａｐｕｌｍｏｎａｒｙｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｒｅｓｕｌｔｅｄｆｒｏｍｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｉｎｃｒｅａｓｅｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉａｌｐｒｅｓｓｕｒｅｃａｕｓｅｄｂｙｈｙｐｏｘｉａ．Ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１（ＨＩＦ１）ｉｓａｃｏｒｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｗｈｉｃｈｍａｉｎｔａｉｎｓｃｅｌｌｏｘｙｇｅｎｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，ｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｐａｔｔｅｒｎｓ，ｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｔｈｅｉｏｎｃｈａｎｎｅｌｏｎｔｈｅｍｅｍｂｒａｎｅｓｕｒｆａｃｅａｎｄｔｈｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎａｎｄｒｅｌａｘａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ，ｗｈｉｃｈｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＨＰＨ．ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗａｉｍｓｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＨＩＦ１ａｎｄｉｔｓｄｏｗｎｓｔｒｅａｍｓｉｇｎａｌｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌｅｓｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＨＰＨ，ｗｈｉｃｈｗｉｌｌｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＨＰＨ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；Ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１；Ｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｖａｓｃｕｌａｒｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ低氧性肺动脉高压（ｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ＨＰＨ）是由缺氧引起的肺动脉压力进行性升高的肺血管疾病。