核因子-κB与动脉粥样硬化的治疗进展
NF-κB信号通路在冠状动脉粥样硬化性心脏病中的作用
ＮＦ κＢ信号通路在冠状动脉粥样硬化性心脏病中的作用张文涛 陈云宪 唐良秋 【摘要】 冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是血管炎性疾病，核因子κＢ（ＮＦ κＢ）作为一种炎性反应调控因子，在冠心病的发生发展过程（包括动脉粥样硬化的形成、缺血损伤和心肌重构）中发挥重要作用。
【关键词】 核因子κＢ；炎性反应；冠状动脉粥样硬化性心脏病；动脉粥样硬化；缺血后心肌损伤；心肌重构ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３ ６５８３．２０２１．０１．００８ 作者单位：５１２０２６ 韶关，汕头大学医学院附属粤北人民医院心血管内科 通信作者：唐良秋，Ｅ ｍａｉｌ：７８３６５０３８＠ｑｑ．ｃｏｍ 核因子κＢ（ＮＦ κＢ）是炎性反应、细胞增殖、细胞免疫和凋亡激活的主要调节因子。
在冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）中，ＮＦ κＢ出现不适当或过度激活［１］，参与动脉粥样硬化、缺血损伤、心肌重构、心脏保护、细胞死亡等过程。
１ 犖犉 κ犅概述 ＮＦ κＢ是一种炎性信号通路蛋白，几乎存在于所有细胞中，是由Ｒｅｌ家族构成的二聚体蛋白。
Ｒｅｌ家族可分为两组：一组包括ｐ５０（ＮＦ κＢ１）和ｐ５２（ＮＦ κＢ２）蛋白；另一组包括ｐ６５（ＲｅｌＡ）、ＲｅｌＢ和ｃ Ｒｅｌ蛋白。
ｐ６５是ＮＦ κＢ核转位的主要亚基［２］。
ＮＦ κＢ１和ＮＦ κＢ２基因先表达为前体ｐ１０５和ｐ１００，后分别被切割成转录因子ｐ５０和ｐ５２［３］。
上述５种蛋白组合成同源二聚体（抑制炎性因子表达）或异源二聚体（促进炎性因子表达）发挥功能。
ＮＦ κＢ通路的激活包括经典途径和替代途径。
在经典途径中，ＩκＢα与胞浆中的ＮＦ κＢ二聚体结合，形成稳定的复合物，在接收到激活信号后转变为ＩκＢ激酶复合体［ＮＥＭＯ，包含ＩκＢ激酶（ＩＫＫ）α、ＩＫＫβ和ＩＫＫγ］［４］，ＩκＢ蛋白可被ＮＥＭＯ磷酸化，触发ＩκＢα赖氨酸４８连接的多泛素化，促进ＮＥＭＯ降解，ＮＦ κＢ二聚体释放，ＮＦ κＢ二聚体进入细胞核后结合ＤＮＡ中的特定位点来调节基因转录［５］。
核因子-kB信号通路与自噬在动脉粥样硬化发生发展中的相互调节作用
核因子-kB信号通路与自噬在动脉粥样硬化发生发展中的相互调节作用核因子-kB（NF-kB）信号通路是细胞内重要的信号传导途径，它在许多炎症性疾病中发挥关键作用。
动脉粥样硬化（AS）是一种慢性、进行性的炎症性疾病，而NF-kB信号通路与自噬在AS的发生和发展中扮演着相互调节的重要作用。
本文将探讨NF-kB信号通路与自噬在AS中的相互关系以及它们在AS治疗中的潜在应用。
NF-kB信号通路是一种重要的炎症性信号传导通路，它调节多种炎症因子的表达，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）和IL-6等。
而这些炎症因子在AS的发生和发展中起着至关重要的作用。
NF-kB信号通路的激活会导致炎症反应的加剧，从而促进AS斑块的形成。
研究表明，在AS的斑块中，NF-kB信号通路的活性增加，进而促进了炎症因子的大量表达，加速了斑块的形成和发展。
而自噬是一种细胞内的降解过程，通过自噬途径可以清除细胞内的受损蛋白质和细胞器，维持细胞内稳态。
在AS的发生和发展中，自噬也发挥着重要作用。
研究发现，自噬的活性与AS斑块的形成和斑块内的炎症反应密切相关。
自噬的活性降低会导致斑块内炎症因子的增加，加速AS的发展。
NF-kB信号通路与自噬在AS中的相互调节机制还不够清楚，但近年来的研究表明，它们之间存在复杂的相互作用。
NF-kB信号通路的激活可以抑制自噬的活性，从而导致斑块内炎症反应的增加，加速AS的发展。
而自噬的活性增强可以减轻NF-kB信号通路的激活，抑制斑块内炎症因子的过度表达，有助于阻断AS的发展。
NF-kB信号通路与自噬在AS中展现出了相互调节的关系。
NF-kB信号通路与自噬在AS的发生和发展中扮演着相互调节的重要作用。
了解它们之间的相互关系对于深入理解AS的病理机制、寻找新的治疗策略具有重要意义。
我们期待未来能够有更多的研究揭示NF-kB信号通路与自噬在AS中的相互调节机制，以及寻找更多有效的药物治疗AS的方法。
核因子-κB的作用及在心血管疾病治疗中的研究进展
核因子-κB的作用及在心血管疾病治疗中的研究进展（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【摘要】核因子-κB （NF-κB）是一种参与了多种心血管疾病的病理生理过程且具有基因转录多项调控作用的转录因子。
NF—κB存在于心肌细胞、血管平滑肌细胞及内皮细胞中，参与多种心血管疾病的发生、发展。
适当地抑制NF-κB的活化对于心血管疾病的治疗具有积极的作用。
NF-κB已经引起心血管领域的广泛关注，各学者正进一步研究其在心血管疾病发生、发展不同阶段的活化特征及程度，如何更安全、更有效地进行适度干预将成为今后研究的主要方向。
【关键词】核因子-κB；心血管疾病；基因转录;调控因子核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)是1986年由美国麻省理工学院癌症研究中心的Bltimore和麻省Whitehead生物医学研究所的Rwiansen发现的。
他们在成熟B细胞和浆细胞中发现的这种蛋白能与免疫球蛋白K轻链内含增强子的特异性序列结合。
该序列由10个核苷酸组成(5’-GGGACTTTCC-3’)，命名为κB。
1996年Baeuerie等[1]的研究显示，NF—κB能与调控免疫应答、炎症反应、细胞分化和生长、细胞黏附和细胞凋亡所必需的许多细胞因子、黏附因子等基因启动子或增强子部位的κB位点发生特异性结合。
它启动和调节这些基因的转录，在机体的免疫应答、炎症反应和细胞的生长发育等方面发挥重要作用。
现检索相关文献对核因子-κB的作用以及在心血管疾病治疗中的研究进展作一综述。
1 核因子-κB的组成结构及生物学特性NF-κB是由NF-κB／Rel蛋白家族的两个亚基组成的二聚体蛋白质，几乎存在于所有细胞中。
Siebenlist等[2]的研究表明，核因子-κB家族包括NF一κB1（p50）、NF一κB2(p52)、RelA(p65)、RelB 和c-Rel，其共同特点是拥有由300个氨基酸组成的高度保守的Rel 同源结构域。
Toll样受体4和核因子-κB信号通路在溶血磷脂酸致动脉粥样硬化中的作用
ｐ ６ ５ 表 达 及 ＴＮ卜Ⅱ分 泌 水 平 明 显 升 高 ， 差 异 有 统 计 学意 义 （ Ｐ＜０ ． ０ １ ） 。 结论
Ｌ Ｐ Ａ 可 显 著 上 调 ＴＨＰ 一 １细 胞 ＴＬ Ｒ ４
表 达及 促 进 Ｎ Ｆ — Ｋ Ｂ的 活 化 ， Ｉ Ｐ Ａ 致 动 脉 粥样 硬 化 作 用 可 能部 分 是 由 ＴＩ Ｒ ４ ／ＮＦ — Ｋ Ｂ信 号 途 径 介 导 的 。
中华老 年心 脑 血管 病 杂志 ２ ０１ ４年 １ 月 第 １ ６ 卷 第 １ 期
Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｏ ｅ ｒ ｉ ａ ｔ ｒ Ｈｅ ａ ｒ ｔ Ｂ ｒ ａ ｉ ｎＶｅ ｓ ｓ ｅ ｌ Ｄ ｉ ｓ ， Ｊ ａ ｎ ２ ０ｌ ４ ， Ｖ ｏ ｌ１ ６ ， Ｎ ｏ ． １
以 不 同浓 度 ＬＰＡ（ ０ ～１ ０￣ ｍｏ ｌ ／ Ｉ ） 刺 激 人 单 核 细胞 株 ＴＨＰ １细胞 ４ ｈ， 以及 Ｉ Ｐ Ａ １／ ｌ ｍｏ ｌ ／ Ｉ 处 理 ＴＨＰ 一 １细胞 不 同 时
间（ ０ ～８ ｈ ） ， 荧光定量 Ｒ Ｔ — Ｐ Ｃ Ｒ法测定 Ｔ Ｉ Ｒ ４ ｍＲ ＮＡ 表 达 ， Ｗｅ ｓ ｔ ｅ ｒ ｎ ｂ ｌ ｏ ｔ 检测 Ｔ Ｉ Ｒ ４蛋 白 、 细 胞 核 ＮＦ ＿ Ｋ Ｂ ｐ ６ ５表 达 变化 ， Ｅ Ｉ Ｉ ｓ Ａ 法 测 定 细 胞 因子 Ｔ ＮＦ — ａ ， 随后在 Ｌ Ｐ Ａ １／ ￣ ｍｏ ｌ ／ Ｉ 条件下 ， ＴＩ Ｒ ４单 抗 干预 ＴＨＰ — ｌ细 胞 ， 观察其对 Ｉ Ｐ Ａ 诱 导 的 细胞 核 Ｎ Ｆ ＿ Ｋ Ｂ ｐ ６ ５ 表 达 及 Ｉ 、 Ｎ Ｆ ｄ分 泌 水 平 的 影 响 。 结 果 当Ｌ Ｐ Ａ １／ ￣ ｍｏ ｌ ／ Ｉ 时， ＴＩ Ｒ ４ ｍＲＮＡ 和蛋 白及 细 胞 核 ＮＦ ＿ Ｋ Ｂ ｐ ６ ５表 达 较 ０ ｍｏ ｌ ／ Ｉ …０ １ ｍｏ ｌ ／ Ｉ …０ ５ ｍｏ ｌ ／ Ｉ 、 ５／ ｌ ｍｏ ｌ ／ Ｌ 、 １ ０＞ ｍｏ ｌ ／ Ｌ Ｌ Ｐ Ａ 明显 增 高 ， 差异有统计学意
动脉粥样硬化的新研究和治疗进展
动脉粥样硬化的新研究和治疗进展动脉粥样硬化是一种常见的血管疾病，它主要由于血管内膜上的脂肪沉积、炎症反应和纤维化等因素引起。
这种疾病可以导致心血管疾病和脑血管疾病，严重时会危及人们的生命安全。
近年来，对于动脉粥样硬化的研究和治疗取得了不少进展。
动脉粥样硬化的研究进展研究表明，动脉粥样硬化是一种慢性、进行性的炎症反应性疾病，与高血压、高血脂、糖尿病等因素密切相关。
近年来，研究者发现，动脉粥样硬化病变的基础不仅是单纯的血管壁内脂质沉积与血管壁增厚，还包括病理性细胞、血小板、血池等细胞和物质的聚集。
另外，最近的研究也发现，肠道微生物与动脉粥样硬化之间存在紧密的联系。
通过菌群的转移和转化，微生物代谢产物进入内环境，从而导致动脉粥样硬化病变。
动脉粥样硬化的治疗进展在动脉粥样硬化的治疗方面，常用的药物有他汀类药物、抗血小板药物和ACEI/ARB类药物等。
近年来，针对动脉粥样硬化的新型治疗手段也有所涌现。
1. PCSK9药物PCSK9（前蛋白转运蛋白原样多肽）是一种主要调节胆固醇代谢的蛋白质，通过降低LDL-C水平来预防动脉粥样硬化。
相比于传统的他汀类药物，PCSK9药物针对性更强，可快速降低LDL-C 的水平，并能有效预防缺血性事件。
2. Sirolimus药物Sirolimus是一种免疫抑制药物，最初用于器官移植后的免疫抑制，目前在缩小动脉粥样硬化斑块和防止再狭窄方面也得到了广泛应用。
该药物可以阻止免疫细胞的增殖，抑制内皮细胞和平滑肌细胞增殖，并能减少炎症反应，从而有助于防止动脉粥样硬化的进展。
3. 抗炎治疗动脉粥样硬化是一种慢性炎症反应性疾病，因此抗炎治疗被越来越多地用于该疾病的治疗。
目前，已有一些针对动脉粥样硬化的抗炎治疗药物，如阿特罗伐汀、红景天、载脂蛋白(a)抗体等，这些药物可以降低炎症因子的水平，改善内皮功能和生物活性，并有助于防止动脉粥样硬化的发展。
综上所述，由于动脉粥样硬化的病理过程复杂，研究和治疗也需要多种手段的综合应用。
炎症治疗在动脉粥样硬化中的研究进展
通信作者：谷剑，Ｅ ｍａｉｌ：ｇｕｊｉａｎ８２０２３＠１６３．ｃｏｍ炎症治疗在动脉粥样硬化中的研究进展王朝阳１ 赵丽娜１ 田师鹏２ 陈淑霞２ 谷剑２（１．河北医科大学研究生学院，河北石家庄０５００１７；２．河北省人民医院心内科，河北石家庄０５００５１）【摘要】动脉粥样硬化（ＡＳ）是心脑血管疾病的主要病理基础，它通常被认为是由脂代谢失衡引起的一种慢性疾病。
近年来，血管壁炎症的激活及调控机制的失衡已被证实在ＡＳ的发生和进展中起到关键作用。
到目前为止，大多数药物治疗的目的是控制血脂等传统危险因素，但ＡＳ继发的临床事件仍不断发生，这在很大程度上反映了目前治疗方法无法充分控制残余的炎症反应。
因此，以炎症作为延缓ＡＳ进展的治疗靶点得到越来越多的认可。
【关键词】动脉粥样硬化；炎症；炎症因子；持异性促消退介质；巨噬细胞【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２３ ０６ ００９ＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓＷＡＮＧＺｈａｏｙａｎｇ１，ＺＨＡＯＬｉｎａ１，ＴＩＡＮＳｈｉｐｅｎｇ２，ＣＨＥＮＳｈｕｘｉａ２，ＧＵＪｉａｎ２（１．ＧｒａｄｕａｔｅＳｃｈｏｏｌｏｆＨｅｂｅｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ０５００１７，Ｈｅｂｅｉ，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅａｒｔＣｅｎｔｅｒ，ＨｅｂｅｉＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ０５００５１，Ｈｅｂｅｉ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（ＡＳ）ｉｓｔｈｅｍａｉｎｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｂａｓｉｓｏｆｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓ，ａｎｄｉｔｉｓｕｓｕａｌｌｙｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄａｓａｃｈｒｏｎｉｃｄｉｓｅａｓｅｃａｕｓｅｄｂｙｉｍｂａｌａｎｃｅｏｆｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｔｈｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｖａｓｃｕｌａｒｗａｌｌａｎｄｔｈｅｉｍｂａｌａｎｃｅｏｆｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｈａｖｅｂｅｅｎｓｈｏｗｎｔｏｐｌａｙａｋｅｙｒｏｌｅｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆＡＳ．Ｔｏｄａｔｅ，ｍｏｓｔｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｈａｖｅｂｅｅｎａｉｍｅｄａｔｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｓｕｃｈａｓｌｉｐｉｄｓ，ｂｕｔｃｌｉｎｉｃａｌｅｖｅｎｔｓｓｅｃｏｎｄａｒｙｔｏＡＳｃｏｎｔｉｎｕｅｔｏｏｃｃｕｒ，ｌａｒｇｅｌｙｒｅｆｌｅｃｔｉｎｇｔｈｅｉｎａｂｉｌｉｔｙｏｆｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙｔｈｅｒａｐｉｅｓｔｏａｄｅｑｕａｔｅｌｙｃｏｎｔｒｏｌｒｅｓｉｄｕａｌｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｔｈｅｕｓｅｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｓａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｔｏｓｌｏｗｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆＡＳｉｓｇａｉｎｉｎｇｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ；Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒｓ；Ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄｐｒｏ ｒｅｓｏｌｖｉｎｇｍｅｄｉａｔｏｒｓ；Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ＡＳ的发展始于人类生命的早期，有许多遗传和环境因素加速其进展，最终导致急性事件的发生［１］。
颈动脉粥样硬化的中医药治疗进展
颈动脉粥样硬化的中医药治疗进展钟灼琴;陈金水;张坤木;吴天敏【摘要】颈动脉粥样硬化为临床常见病、多发病,其中医病因病机主要为年老体虚,精气不足,精微不能充养四肢百脉,痰浊、瘀血阻脉.随着病变进一步发展,可出现头晕、头痛、记忆力减退、晕厥等症状,属于中医学\"眩晕\"\"健忘\"\"厥证\"等范畴.目前,国内所用的抗颈动脉粥样硬化西药均为国外创制,无一具有自主知识产权,且因其不良反应临床应用受到一定限制.近年来,关于颈动脉粥样硬化的治疗尤其是中药治疗颈动脉粥样硬化的临床报道较多,但文献质量普遍较低,多为个人经验总结.今后应针对颈动脉粥样硬化进行大样本、多中心、高质量的中医药治疗研究及针灸、推拿治疗的安全性研究,以形成符合临床患者需求的中医药综合诊疗方案.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2018(024)024【总页数】6页(P4932-4937)【关键词】颈动脉粥样硬化;中药;针灸;推拿【作者】钟灼琴;陈金水;张坤木;吴天敏【作者单位】福建省立医院康复科,福州350001;福建医科大学附属第一医院中医科,福州350005;福建中医药大学附属第二人民医院推拿科,福州 350003;福建医科大学附属第一医院中医科,福州350005【正文语种】中文【中图分类】R543.5颈动脉粥样硬化是指在颈动脉任一部位存在动脉粥样斑块。
临床主要表现为头晕、头痛、思维迟钝、肢体麻木等，反映了总体动脉硬化负荷，能预测心、脑等重要器官的梗死[1]。
Sirimarco等[2]通过随访23 364例颈动脉粥样硬化患者4年发现，46%的患者患冠心病的概率上升，患其他血管疾病的概率也相应上升，总体心血管发病率上升22%。
因此，颈动脉粥样硬化病变已被视为冠心病、脑卒中等心脑血管事件的独立预测因子。
其形成机制尚不明确，现有观点认为其发病主要与炎症、氧化有关[3]，高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖、吸烟、饮酒等均是导致颈动脉粥样硬化的危险因素，可通过多普勒超声检查，方法无创、简单，可观察到动脉粥样斑块、硬化程度等。
核因子-κB信号通路与动脉粥样硬化
Ｎ — Ｂ几 乎 存 在 所 有 的 细 胞 中 。Ｇ ｏｈ等 ｆ 研 究 ＦＫ ｈｓ ２ 】
表 明 ， — Ｂ家 族 包 括 ＮＦ Ｋ ＮＦ Ｋ — Ｂ１ （ ５ ） ＮＦ Ｋ ２ｐ ２ 、 ｐ ０ 、 — Ｂ （５ ）
位信号 区域 ｎ ｃ ａ ｃｔ ｎｓ ｎ 。 Ｌ ） ６ 、 ｅＢ及 ｕｌ ｒ ｏａｏ ｉ ａ Ｎ Ｓ。ｐ ５ Ｒ ｌ ｅ ｌ ｉ ｇｌ
ｃ Ｒ ｌ Ｃ端 还 含 有 一 个 反 式 激 活 域 。具 有 激 活 基 因 ～ ｅ的
胞 因子 、 附 因 子 等 基 因 的启 动 子 或 增 强 子 部 位 的 Ｋ 粘 Ｂ 位 点 发 生 特 异 性 结 合 。启 动 和 调 节 这 些 基 因 的 转 录 ， 在 机 体 的 免 疫 应 答 、 症 反 应 和 细 胞 的 生 长 发 育 等 方 炎 面发 挥 重 要 作 用 。 近 来 的 研 究 表 明 。 与 粥 样 硬 化 斑 参 块 形 成 中炎 症 反 应 的相 关 基 因 多 为 Ｎ — Ｂ 的靶 基 因 ， ＦＫ
Ｒ ｌ ｐ ５ 、ｅＢ 和 ｃ Ｒ ｌ ， 共 同 特 点 是 拥 有 一 个 ｅ ６ ）Ｒ ｌ Ａ（ — ｅ等 其 由 ３ ０个 氨 基 酸 组 成 的 高 度 保 守 的 Ｒ ｌ 源 结 构 域 ． ０ ｅ同 该 区 为 与 Ｄ Ａ 结 合 、二 聚 体 化 、 Ｂ 相 互 作 用 及 核 定 Ｎ Ｉ Ｋ
ｔ ｅ ＮＦ Ｂ／Ｋ ｓｇ ａｉ ｇ ｐ ｔ ｗａ ｔ ｅ ａ ｔ ｃｅ ｈ －Ｋ Ｉ Ｂ ｉｎ ｌｎ ａｈ ｙ． ｒｉ ｌ ｗｉ ｅ ｉｗ ｈ ｏ ｅ ｒ ｇ ｅ ｓａ ｏ ｔ ｈ ｕ ｃｉｎ ｏ ＮＦ— Ｂ ／Ｋ ｓｇ ｈ ｌ ｌ ｒ ｖｅ ｔ ｅ ｎ ｖ ｌｐ ｏ ｒ ｓ ｂ ｕ ｔ ｅ ｆ ｎ ｔ ｆ ｌ ｏ Ｋ Ｉ Ｂ ｉ－
NF-κB信号通路与动脉粥样硬化研究进展
可 形成 同源 或异 源 二 聚体 ， 不同 的 >? ! , M D65 蛋 白 二聚 体具 有 不 同 的 结 构 序 列 ， 而且具有各自的 特 性， 不同 二聚体 可识 别细 微不 同的 F>E 靶目 标， 其 中， 最丰 富的二 聚体 为 =&% M =’& 异源 二聚体 几乎 存 在于 所有 的细 胞， 故 通常 将 >? !, 定 义为 =&% M =’& 异 源 二 聚 体 。 典 型 的 >? , 因子所 结合的 ! （ D 代 表 嘌 呤， F>E 序列 & ) AAD>>NNHH ) ( N代 表 嘧啶 ， ， 该序列往 往又被称为 > 代表任意碱基） , 位点或 ! , 元件 。 ! " ! , 抑制 蛋白 家族 组成 及功 能 , 抑 制蛋 白 （ J2BJOJ:;8P ,， . ,） 是 >? !, 的 抑 ! ! ! 制 蛋白 。 . ， ， ， ， 、 , 家族包括 . , . , . , . , . , ! ! " ! ! $ ! % ! & # 其共同特征是在 H 末端有 ,45( 和 H74:3C 等 成 员， 一 个特 征 性 锚蛋 白 重 复 序 列 。 . , 多存在于细胞 ! 浆 中， 屏蔽 >? ! . , ,， , 的 >L@， ! " 通 过结 合 >? ! 阻 止 >? ! , 由 胞 浆 进入 胞 核 中， 使 >? ! , 无法 与 目的 基因 启 动 子 区 域 的 特 定 序 列 结 合， 抑制其 调 节基 因转 录 的 功 能 ， . , ! # 通 过 屏 蔽 >L@ 和 核 输 出 信号 （ 2345678 6Q=;8: CJK275 >R@） 抑制》 杂志
常用的五大类降脂药
For personal use only in study and research; not for commercial use常用的五大类降脂药高脂血症根据发生异常改变的血脂成分的不同，可分为以下四种：1.单纯性高胆固醇血症（正常人的血总胆固醇应低于5.2mmol/L，如超过5.7mmol/L，即可诊断为高胆固醇血症）。
2.单纯性高甘油三酯血症（指血甘油三酯超过1.7mmol/L）。
3.混合型高脂血症（指既有血浆胆固醇水平升高，又有血浆甘油三酯水平升高）。
4.低高密度脂蛋白血症（高密度脂蛋白小于40mg/dl）。
目前，在临床上常用的降脂药物有许多，归纳起来大体上可分为五大类。
1 他汀类三甲基戊二酰辅酶A（HMG－CoA）还原酶抑制剂，即胆固醇生物合成酶抑制剂（他汀类药物），是细胞内胆固醇合成限速酶，即HMG－CoA还原酶的抑制剂，为目前临床上应用最广泛的一类调脂药物。
由于这类药物的英文名称均含有“statin”，故常简称为他汀类。
现已有5种他汀类药物可供临床选用：（1）洛伐他汀（lovastatin ），常见药物有美降之、罗华宁、洛特、洛之特等，血脂康的主要成分也是洛伐他汀、苏之、辛可等。
（3）普伐他汀（pravastatin），常用药有普拉固、美百乐镇。
（4）氟伐他汀（fluvastatin），常见药有来适可。
（5）阿托伐他汀（atorvastatin ），常见药为立普妥、阿乐。
他汀类药物是目前治疗高胆固醇血症的主要药物。
该类药物最常见的不良反应主要是轻度胃肠反应、头痛。
与其他降脂药物合用时可能出现肌肉毒性。
2 贝特类贝特类药物的主要适应症为：高甘油三酯血症或以甘油三酯升高为主的混合型高脂血症。
目前临床应用的贝特类药物，主要有环丙贝特、苯扎贝特、非诺贝特及吉非贝齐。
据临床实践，这些药物可有效降低甘油三酯22 ％～43％，而降低TC仅为6％～15％，且有不同程度升高高密度脂蛋白的作用。
动脉粥样硬化血管钙化调节及中药防治研究进展_牛子冉
◇讲座与综述◇
动脉粥样硬化血管钙化调节及中药防治研究进展
牛子冉，方莲花，杜冠华
( 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京市药物靶点研究与新药筛选重点实验室，北京 100050)
doi：10． 3969 / j． issn． 1001 － 1978． 2015． 06． 001 文献标志码：A 文章编号： 1001 － 1978（2015）06 － 0741 － 04 中 国 图 书 分 类 号： R-05； R322． 12； R322． 74； R349． 21； R543. 505. 31 摘要： 血管钙化是一个与骨发育相似的过程，血管异常钙化 与动脉粥样硬化以及血管顺应性降低等病变密切相关，导致 血管钙化的主要原因是血管壁的钙磷过量异常沉积。血管 钙化的形成受多种因素的共同调节，该文从分子机制、化学 机制、代谢因素及炎症因素探讨影响血管钙化形成的因素， 并对中药防治血管钙化方面的国内外研究进展进行综述。
OPG 的生理作用可能取决于它相对于核因子 κB 受体 活化因子配体 （ receptor activator for nuclear factor-κ B Ligand，RANKL） 的水平。正常情况下，RANKL 可激活它的受体 RANK，这是破骨细胞成熟的必要步骤。OPG 的作用类似于 可溶性的诱饵受体［10］，可阻止此步骤，抑制 破 骨 细 胞 的 成 熟。OPG 被证实也可以抑制心尖 瓣 膜 成 肌 纤 维 细 胞 的 钙 化［11］。 1． 2． 2 基质 GLA 蛋白 基质 Gla 蛋白（ matrix Gla-protein， MGP） 是一种骨基质蛋白，分子量很小，是维生素 K 依赖蛋 白，可以通过 γ 羧基化作用进行翻译后修正。MGP 在成年 期骨中的表达是相对恒定的。它在正常的动脉壁细胞中也 有所表达，MGP 的表达在钙化后比钙化前整体上调，来抑制 钙化的过程。在培养大鼠 VSMC 时，当细胞外钙含量增加 时，MGP 表达量也会增加，MGP 参与一种自我平衡的调节机 制来控制矿物化［12］。MGP 敲除小鼠会有大量的动脉钙化， 动脉血管壁会被钙化软骨代替，证明 MGP 可抑制钙化的形 成。 1． 2． 3 骨桥蛋白 骨桥蛋白（ osteopontin，OPN） 是一种含有 RGD 的三肽序列，可以通过 α-v、β-3 整合蛋白绑定到细胞 上，是一种重要的钙化抑制剂。它在正常人体心脏与血管中 表达很低，但在 AS 斑块中由 VSMC 和巨噬细胞表达。OPN 可以抑制血管软骨转化、软骨内矿物质以及胶原累积［13］。
同型半胱氨酸与核因子κB活性在急性冠状动脉综合征中的变化
ａ ｕｅ ｃ ｒ ｎ ｒ ｙ ｄ ｏ ＵＮ ｆ ｎ ｃ ｔ ｏ ｏ ａ ｙ ｓ ｎ ｒ ｍｅ Ｓ Ｌｉａ ｇ， ＣＡＯ ｏ ｉｎ ．Ｄｅ ａ ｔ ｎ ｆＣａ ｄｏ ｏ ｙ Ｊｎ ｈ ｎ Ｄｉｔｉｔ Ｇｕ ｌ ｇ ａ ｐ ｒｍｅ ｔ ｏ ｒ ｉｌｇ ， ｉｓ ａ ｓ ｒｃ
Ｃｅ ｒ ｌＨ ｏ ｐ ｔ ｌ ｈａ ｈａ ０１ ０ ｎｔ ａ ｓ ｉａ ，Ｓ ｎｇ ｉ２ ５ ０，Ｃｈｉ ａ ｎ
Ｃ ｓｒ ｃ３ ｊｃｉｅ Ｔｏ ｉ ｖ ｓｉａ ｅ ｔ ｅ ｒ ｌ ｆｎ ｃｅ ｒ ｆｃｏ Ｂ ａ ｔｖ ｔｏ ｎ ｔ ｅｏ ｓ ｔｏ ｃ ｔ Ａｂ ｔａ ｔ ｅ ｔ ｎ ｅ ｔｇ ｔ ｈ ｏ ｅｏ ｕ ｌａ ａ ｔ ｒ ｘ ｃ ｉａｉｎ ｉ ｈ ｎ ｅ ｆａ ｕ ｅ Ｏｂ ｖ
程 中 的作 用 。方 法 ： 取 急 性 心 肌 梗 死 患 者 ５ 选 Ｏ例 、 稳 定性 心 绞 痛 患 者 ５ 不 Ｏ例 、 定 性 心 绞 痛 患 者 ５ 稳 Ｏ例 及 ５ Ｏ例 正 常 人
做 为 对 照 组 。在 入 院 第 １ｄ用 Ｅ ＩＡ 法分 别检 测其 外 周 血 同 型 半 胱 氨 酸 和 单 核 细 胞 核 因 子一Ｂ的 活 性 。 结 果 ： 性 心 ＬＳ Ｋ 急 肌 梗 死 组 和 不稳 定心 绞痛 组 外 周血 同型 半 胱 氨 酸 浓 度 和 单 核 细胞 核 因子 一Ｂ 活性 度 明 显 高 于 稳 定 性 心 绞 痛 组 和 对 照 组 Ｋ
（ Ｐ＜Ｏ Ｏ ） 其 中急 性 心 肌 梗 死 组 最 高 。结 论 ： 性 冠 状 动 脉 综 合 征 血 核 因子 一Ｂ 活性 明 显 升 高 ， 型 丰 胱 氨 酸 可 通 过 激 ． １， 急 Ｋ 同
活核 因子 ～Ｂ， Ｋ 促进 动 脉 粥 样 硬 化 的 形 成 和 发 展 ， 急 性 冠 状 动 脉 综 合 征 发 生 中 可 能起 着 重要 作 用 。 在
长链非编码RNA的竞争性内源RNA调控模式在动脉粥样硬化中的研究进展
[收稿日期]㊀2020-08-21[修回日期]㊀2020-11-04[基金项目]㊀国家自然科学基金项目资助(81873492㊁81670338)[作者简介]㊀韩爽,硕士研究生,研究方向为动脉粥样硬化血管疾病的遗传和表观遗传研究,E-mail 为941874152@㊂通信作者张伟丽,博士,教授,博士研究生导师,研究方向为动脉粥样硬化血管疾病的遗传和表观遗传研究,E-mail 为zhang-weili1747@㊂[文章编号]㊀1007-3949(2021)29-03-0185-08㊃非编码RNA 与心血管疾病专栏㊃长链非编码RNA 的竞争性内源RNA 调控模式在动脉粥样硬化中的研究进展韩爽,陈宇,张伟丽(中国医学科学院北京协和医学院国家心血管病中心阜外医院心血管疾病国家重点实验室,北京市100037)[栏目主持人介绍]㊀张伟丽,研究员,博士研究生导师,擅长高血压及其相关疾病的分子遗传学和流行病学研究㊂中国病理生理学会心血管专业委员会委员㊁中国病理生理学会转化医学专业委员会委员㊁国际心脏研究会中国分会(ISHRC )执委会委员㊁北京市生理科学会常务理事㊁国家卫生健康委海峡两岸医药卫生交流协会高血压专业委员会委员等㊂‘中国分子心脏病学杂志“‘中国卒中杂志“‘中国医学前沿杂志“‘基础医学与临床“等期刊编委㊂主持国家自然科学基金等国家级项目多项,成果发表在Circulation ㊁Stroke ㊁Diabetes Care 等,获教育部自然科学奖一等奖㊁北京科学技术奖二等奖等㊂[关键词]㊀长链非编码RNA ;㊀竞争性内源RNA ;㊀微小RNA ;㊀信使RNA ;㊀动脉粥样硬化[摘㊀要]㊀动脉粥样硬化是一种缓慢进行性的血管炎症性病变㊂越来越多的研究表明长链非编码RNA (lncRNA )作为竞争性内源RNA (ceRNA )与微小RNA (miRNA )结合,通过ceRNA 网络调控靶基因信使RNA (mRNA )分子的表达水平和功能,在动脉粥样硬化的病理生理过程中发挥重要作用㊂lncRNA ㊁miRNA 和mRNA 之间的互作调控机制复杂㊂本文综述了lncRNA-miRNA-mRNA 调控网络在动脉粥样硬化发病机制中的调控关系,阐述该调控网络在内皮细胞功能障碍㊁血管平滑肌细胞表型转化㊁巨噬细胞激活以及脂质代谢异常等病变中的重要作用,为动脉粥样硬化临床诊疗提供新思路㊂[中图分类号]㊀R5;R394[文献标识码]㊀AThe roles of long noncoding RNA as the competitive endogenous RNA in atheroscle-rosisHAN Shuang,CHEN Yu,ZHANG Weili(State Key Laboratory of Cardiovascular Disease &Fuwai Hospital &National Center for Cardiovascular Diseases &Chinese Academy of Medical Sciences &Peking Union Medical College ,Beijing 100037,China )[KEY WORDS ]㊀long noncoding RNA;㊀competive endogenous RNA;㊀microRNA;㊀messenger RNA;㊀atherosclerosis [ABSTRACT ]㊀Atherosclerosis is a chronic vascular inflammation process.㊀Emerging studies have shown that long non-coding RNA (lncRNA)can interact with microRNA as the competitive endogenous RNA (ceRNA),and regulate the ex-pression and function of its target genes,which plays an important role in the pathogenesis of atherosclerosis.㊀The novel regulatory mechanisms underlying the crosstalk among lncRNA,microRNA and mRNA are complex.㊀This review compre-hensively summarized the regulatory relationship of lncRNA-microRNA-mRNA axis in the pathophysiological processes of atherosclerosis,and highlighted the important role of this axis involved in endothelial cell dysfunction,vascular smoothmuscle cell phenotype transformation,macrophage activation and lipid metabolism abnormality,aiming to provide new tar-gets for clinical treatment of atherosclerotic diseases.㊀㊀动脉粥样硬化是一种缓慢进行性的血管炎症性病变,主要表现为内皮功能障碍㊁炎性细胞浸润㊁血管平滑肌细胞增殖㊁血管壁脂质异常沉积,形成含坏死核心的脂质斑块,若斑块破裂则可导致急性心肌梗死㊁缺血性卒中等并发症㊂动脉粥样硬化受遗传易感基因㊁表观遗传修饰以及环境因素的共同影响[1]㊂人类基因组非编码RNA如长链非编码RNA(long noncoding RNA,lncRNA)和微小RNA (microRNA,miRNA)等在表观遗传调控㊁转录调控和转录后调控基因表达中的作用受到广泛关注㊂其中,lncRNA在内皮细胞㊁血管平滑肌细胞㊁巨噬细胞,以及相关细胞因子构成的复杂网络中通过调控血管壁功能㊁脂质代谢和免疫反应,影响动脉粥样硬化进程[2]㊂近年的实验证据表明lncRNA可以通过竞争结合共同的miRNA反应元件(microRNA response ele-ments,MRE)实现RNA分子之间的相互调控,进而调节靶基因信使RNA(messenger RNA,mRNA)的水平和功能,这种全新的基因表达调控模式被称为竞争性内源RNA(competitive endogenous RNA,ceRNA)机制[3]㊂本综述系统地介绍ceRNA调控网络的组成,并汇总lncRNA-miRNA-mRNA之间的ceRNA互作网络在动脉粥样硬化发生发展中的研究进展,以期为动脉粥样硬化性心血管疾病的临床诊断与治疗提供新思路㊂1㊀ceRNA网络调控的组成及其作用机制ceRNA理论揭示了一种全新的基因表达调控机制,涉及多种RNA分子,主要包括mRNA㊁miRNA㊁lncNRA和环状RNA㊂建立在RNA组学基础上的ceRNA调控网络,使人们对转录组调控的 基因语言 有了更深入的认识㊂1.1㊀mRNA携带遗传信息并编码蛋白质的mRNA,是ceRNA调控网络的关键成员之一㊂真核生物mRNA 的3ᶄ端非翻译区(3ᶄ-untranslated region,3ᶄ-UTR)序列通常包含与miRNA种子序列互补的结合域MRE㊂通过MRE,一个mRNA可以与多个miRNA 相互作用进而形成调控网络㊂1.2㊀miRNAmiRNA是一类长度18~24个核苷酸的单链非编码小分子RNA,可与其靶基因mRNA的3ᶄ-UTR 互补配对结合,在转录后水平抑制靶基因的翻译或降低靶基因mRNA的稳定性,从而抑制靶基因的表达[4]㊂miRNA作为 桥梁 ,是ceRNA调控网络的核心RNA分子,一个miRNA可以调控多个靶基因,而相同的靶基因亦可以被不同的miRNA调控㊂1.3㊀lncRNAlncRNA是一类长度大于200个核苷酸的非编码RNA,具有组织特异性,物种保守性较低㊂lncRNA既可通过其独特的二级结构与蛋白质结合形成RNA-蛋白质复合物,也能与多个RNA相互作用形成复杂的基因表达调控网络[5]㊂lncRNA作为ceRNA分子,通过其3ᶄ-UTR区域的MRE与miRNA 引导的沉默复合体结合,影响miRNA的有效浓度和活性,进而影响miRNA对其靶基因mRNA的抑制作用[3]㊂1.4㊀其他RNA分子环状RNA是一类特殊的内源性RNA,结构稳定,组织表达特异性强㊂迄今为止,在人类细胞中发现了上千种环状RNA分子,但其作为ceRNA的转录调控机制尚未阐明[6]㊂2㊀lncRNA基于miRNA的ceRNA网络调控影响动脉粥样硬化进程㊀㊀lncRNA基于miRNA的ceRNA调控网络在内皮细胞功能障碍㊁平滑肌细胞表型转化和巨噬细胞激活等多个环节中影响动脉粥样硬化的进程㊂2.1㊀lncRNA对血管内皮细胞功能的ceRNA调控血管内皮细胞(endothelial cells,EC)功能障碍是诱发动脉粥样硬化的始动环节㊂lncRNA可诱发EC炎症反应,激活核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)信号通路,促进动脉粥样硬化形成㊂例如,INK4位点反义非编码RNA(antisense noncoding RNA in the INK4locus,ANRIL)位于冠心病遗传易感的关键位点9号染色体p21.3,在动脉粥样硬化性疾病患者的冠状动脉斑块组织和血浆中高表达㊂ANRIL可竞争性结合miR-181b,激活NF-κB信号通路,诱导EC炎症反应和内皮功能障碍[7]㊂lncRNA 肺腺癌转移相关转录本1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript1,MALAT1)位于人11号染色体q3.1,在不稳定型心绞痛患者的血浆中表达上调㊂MALAT1竞争性结合miR-146,激活NF-κB信号通路,促进肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)和白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)的表达,诱导心肌梗死缺血区域细胞间黏附分子1(inter-cellular adhesion molecule-1,ICAM-1)和血管细胞黏附分子1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)的高表达,从而促进EC炎症反应和功能障碍[8]㊂MALAT1还可通过MALAT1/miR-181b调控轴促进氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,ox-LDL)诱导的内皮细胞炎症反应和氧化应激损伤[9]㊂但不同的研究显示MALAT1对EC功能有双向调节作用㊂MALAT1可通过促进EC增殖㊁生长因子的分泌等方式维持血管功能,发挥抗动脉粥样硬化的作用㊂MALAT1竞争结合miR-22-3p,上调靶基因CXC趋化因子受体2(CXC chemokine receptor2, CXCR2)的表达,CXCR2激活Akt信号通路发挥促进EC增殖㊁抗凋亡㊁延缓ox-LDL诱发的EC功能障碍[10]㊂MALAT1还可作为miR-216a-5p的分子海绵,解除miR-216a-5p对靶基因Beclin-1的抑制,增强EC的自噬和存活率[11]㊂在脑微血管内皮细胞实验中进行氧-葡萄糖剥夺研究,发现MALAT1通过靶向结合miR-145,促进血管内皮生长因子A和血管生成素2的高表达,诱导血管生成[12]㊂MALAT1可与多个miRNA分子互作,调节EC功能的作用机制仍需进一步研究㊂越来越多的lncRNA被发现可与多个miRNA 互作,通过ceRNA网络影响靶基因表达,改变EC功能和内环境稳态,影响动脉粥样硬化的进程㊂表1列出了与EC功能密切相关的lncRNA及其在动脉粥样硬化中的作用㊂表1.lncRNA通过ceRNA机制调控血管内皮细胞功能及动脉粥样硬化Table1.lncRNA regulate endothelial cell function and atherosclerosis through ceRNA mechanismlncRNA miRNA mRNA对EC功能的影响促进/延缓动脉粥样硬化参考文献ANRIL miR-181b NF-κB促进EC增殖促进[7] MALAT1miR-146NF-κB促进EC炎症反应促进[8] miR-181b TOX促进ox-LDL诱导的EC炎症和氧化应激促进[9]miR-22-3p CXCR2激活Akt,抑制ox-LDL诱导的EC损伤延缓[10]miR-216a-5p Beclin-1促进EC自噬和存活率延缓[11]miR-145VEGF-A促进EC增殖㊁迁移和血管生成延缓[12] MEG3miR-223NLRP3促进EC焦亡促进[13] miR-147ICAM-1抑制EC增殖㊁迁移和血管生成促进[14] TGFB2-OT1miR-396;CERS1促进EC炎症反应促进[15] miR-448;NAT8LmiR-4459LARP1MIAT miR-150-5p-抑制EC增殖㊁迁移和血管形成促进[16] TUG1miR-26a TRPC6促进ox-LDL诱导的EC凋亡促进[17] XIST miR-320NOD2促进ox-LDL诱导的EC凋亡促进[18] TCONS_00024652miR-21-促进EC增殖㊁迁移和血管生成延缓[19] ATB miR-195-促进EC增殖㊁迁移和血管生成延缓[20] LOC100129973miR-4707-5p API5抑制EC凋亡延缓[21] miR-4767BCL2L12抑制EC凋亡延缓[21] DIGIT miR-134Bmi-1抑制EC凋亡,促进增殖㊁迁移和血管生成延缓[22]㊀㊀注: - 表示未获取到㊂MEG3:母系印迹基因3(maternally expressed gene3);TGFB2-OT1:转化生长因子β2重叠转录本1(transforming growth factor beta2overlapping transcript1);MIAT:心肌梗死相关转录本(myocardial infarction associated transcript);TUG1:牛磺酸上调基因1(tau-rine upregulated gene1);XIST:X-非活性特异转录本(X-inactive specific transcript);ATB:肿瘤生长因子β(activated by tumor growth factorβ); DIGIT:TGF-β家族信号(TGF-βfamily signaling);TOX:胸腺细胞选择相关高迁移率群盒(thymocyte selection-associated high mobility group box); Beclin-1:酵母自噬基因;VEGF-A:血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor A);NLRP3:炎性小体;CERS1:神经酰胺合成酶1(ce-ramide synthase1);NAT8L:N-乙酰基转移酶8-类(N-acetyltransferase8-like);LARP1:La核糖核蛋白结构域家族成员1(La ribonucleoprotein domain family member1);TRPC6:瞬时受体电位阳离子通道蛋白6(transient receptor potential cation channel protein6);NOD2:核苷酸结合寡聚结构域2(nucleotide-binding oligomerization domain2);API5:凋亡抑制因子5(apoptosis Inhibitor5);BCL2L12:类B淋巴细胞瘤-2基因12(B-cell lymphoma-2like12);Bmi-1:原癌基因Bmi-1(B-cell-specific moloney murine leukemia virus insertion site1)㊂2.2㊀lncRNA对血管平滑肌细胞功能的ceRNA调控lncRNA参与调控血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)的增殖㊁迁移以及由收缩型到合成型的表型转化,lncRNA可竞争性结合多个miRNA分子,调控不同的靶基因,进而调节下游多种信号通路,影响VSMC功能㊂例如,lncRNA ANRIL 不仅与miR-181b竞争结合促进EC增殖,还可与miR-181a竞争结合调控去乙酰化酶Sirtuin1基因表达,进而抑制p53㊁p21表达,促进VSMC增殖和动脉粥样硬化斑块形成[23]㊂lncRNA还可通过改变内皮细胞功能进而影响VSMC的增殖㊁迁移等㊂EC-VSMC之间的信号通讯由细胞外小泡介导,细胞外小泡富含lncRNA视网膜非编码RNA3(retina noncoding RNA3,RNCR3)㊂RNCR3竞争性结合miR-185-5p,激活Kruppel样转录因子2(kruppel like transcription factor2,KLF2),高表达的KLF2可进一步抑制促炎基因,诱导EC和VSMC增殖和迁移,促进血管内斑块形成[24]㊂lncRNA通过与不同的miRNA竞争结合,在VSMC功能和动脉粥样硬化形成中发挥着双向调控的重要作用㊂牛磺酸上调基因1(taurine upregulated gene1,TUG1)可作为分子海绵竞争性结合miR-145-5p,减弱miR-145-5p对其靶基因纤维母细胞生长因子10(fibroblast growth factor10,FGF10)的抑制作用,促进VSMC增殖和迁移[25]㊂然而,给予ox-LDL刺激VSMC时,TUG1可竞争性结合miR-148b,促进胰岛素样生长因子2(insulin like growth factor 2,IGF2)表达,上调抗凋亡蛋白Bcl-2和增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)表达,同时下调促凋亡蛋白Bcl-2相关X蛋白(bcl-2-asso-ciated X protein,Bax)表达,抑制VSMC凋亡;敲除TUG1后,可减轻ox-LDL诱导的VSMC损伤,抑制细胞增殖,进而延缓动脉粥样硬化斑块形成[26]㊂随着研究的深入,lncRNA在VSMC中的功能逐渐清晰㊂lncRNA竞争性减弱miRNA对靶基因的抑制作用,通过促进生长因子㊁炎症因子㊁凋亡及细胞周期蛋白表达等机制促进VSMC增殖㊁迁移进入内膜,由收缩型转变为合成型,聚集在泡沫细胞周围,加速动脉粥样硬化斑块的发展㊂表2列出了与VSMC功能密切相关的lncRNA分子及其对动脉粥样硬化的影响㊂表2.lncRNA通过ceRNA机制调控血管平滑肌细胞功能及动脉粥样硬化Table2.lncRNA regulate vascular smooth muscle cell function and atherosclerosis through ceRNA mechanismlncRNA miRNA mRNA对VSMC功能的影响促进/延缓动脉粥样硬化参考文献ANRIL miR-181a Sirtuin1促进VSMC增殖促进[23] RNCR3miR-185-5p KLF2促进VSMC增殖和迁移㊁抑制凋亡促进[24] TUG1miR-145-5p FGF10促进VSMC增殖和迁移促进[25] miR-148b IGF2抑制VSMC凋亡促进[26] C2dat1miR-34a Sirtuin1促进VSMC增殖促进[27] H19miR-148b WNT促进VSMC增殖,抑制凋亡促进[28] let-7a IL-6加重VSMC炎症反应促进[29]let-7a CyclinD1促进VSMC增殖促进[30] FOXC2-AS1miR-1253FOXF1促进VSMC增殖,抑制凋亡促进[31] MIAT miR-181b STAT3促进VSMC增殖,抑制凋亡促进[32] XR007793miR-23b FOXO4促进VSMC增殖和迁移促进[33] SNHG12miR-199a-5p HIF-1α促进VSMC增殖和迁移促进[34] LBX2-AS1miR-4685-5p LBX2抑制VSMC增殖㊁促进凋亡延缓[35] UCA1miR-26a PTEN抑制VSMC增殖㊁促进凋亡延缓[36] SENCR miR-4731-5p FOXO3a抑制VSMC增殖㊁迁移延缓[37]㊀㊀注:C2dat1:钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ型亚单位相关转录因子(CAMK2D-associated transcript1);FOXC2-AS1:叉头盒蛋白C2反义RNA (forkhead box protein C2antisense RNA1);MIAT:心肌梗死相关转录本(myocardial infarction associated transcript);SNHG12:lncRNA小核仁RNA宿主基因12(small nucleolar RNA host gene12);LBX2-AS1:瓢虫同源盒2反义RNA1(ladybird homeobox2antisense RNA1);UCA1:尿路上皮癌抗原1 (urothelial cancer associ-ated1);SENCR:平滑肌和内皮细胞富集的迁移/分化相关lncRNA(smooth muscle and endothelial cell-enriched migration/dif-ferentiation-associated lncRNA);WNT:Wingless/Integrated;Cyclin D1:G1/S-特异性周期蛋白-D1;FOXF1:叉头盒子1(fork head box F1);STAT3:信号传导与转录激活因子(signal transducer and activator of transcription);FOXO4:叉头样转录因子O4(fork head transcription factor O4);HIF-1α:低氧诱导因子1(hypoxia inducible factor-1);LBX2:瓢虫同源盒2基因(ladybird homeobox2);PTEN基因:人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因(gene of phosphate and tension homology deleted on chromosome10);FOXO3a:叉头样转录因子O3a(fork head transcription factor O3a)㊂2.3㊀lncRNA对单核巨噬细胞功能的ceRNA调控单核细胞激活后进入血管壁,吞噬ox-LDL,分化为泡沫细胞,形成斑块的脂质核心㊂lncRNA通过ceRNA机制调控单核细胞的增殖㊁分化㊁黏附与迁移㊁以及炎症反应等,促进动脉粥样硬化的发展㊂lncRNA小核仁RNA宿主基因16(small nucleolar RNA host gene16,SNHG16)在冠心病患者的血清中表达升高,可竞争性结合miR-17-5p,激活NF-κB信号通路,释放大量炎症因子,促进炎症反应,诱导单核细胞浸润至血管壁内,促进巨噬细胞的增殖和炎症反应[38]㊂lncRNA心肌梗死相关转录本(myocardial in-farction associated transcript,MIAT)可与多个miRNA 结合,不仅通过MIAT/miR-150/VEGF信号轴促进EC的增殖㊁迁移和血管生成,加重心肌损伤[16],还可竞争性结合miR-149-5p,减弱miR-149-5p对靶基因分化簇47(cluster of differentiation-47,CD47)的抑制作用,导致动脉粥样硬化斑块的不稳定增加[39]㊂CD47可促进巨噬细胞向内皮迁移㊁黏附形成泡沫细胞,抑制凋亡细胞的清除,造成斑块内坏死细胞累积㊂在小鼠动物模型的研究中进一步发现,敲除MIAT后显著提高了巨噬细胞的吞噬清除率,增加斑块稳定性,延缓动脉粥样硬化的发展㊂当前,多项研究证据显示lncRNA竞争性结合miRNA促进单核细胞迁移和黏附,调控巨噬细胞吞噬脂质形成泡沫细胞㊁释放炎症因子,从而促进纤维帽形成和斑块核心坏死等多个环节㊂表3列出了调控巨噬细胞增殖㊁迁移和炎症反应等功能的lncRNA分子及其对动脉粥样硬化的影响㊂表3.lncRNA通过ceRNA机制调控巨噬细胞功能及动脉粥样硬化Table3.lncRNA regulate macrophage function and atherosclerosis through ceRNA mechanismlncRNA miRNA mRNA对巨噬细胞功能的影响促进/延缓动脉粥样硬化参考文献SNHG16miR-17-5p NF-κB促进炎症反应促进[38] MIAT miR-149-5p CD47促进泡沫细胞形成促进[39] UCA1miR-206CD36促进炎症和氧化应激损伤促进[40] RAPIA miR-183-5p integrinβ1促进凋亡促进[41] GAS5miR-221MMP2㊁MMP9促进炎症反应促进[42] NEAT1miR-128-促进炎症反应促进[43] miR-342-3p-促进炎症反应促进[44] HOTAIR miR-330-5p-促进炎症反应和氧化应激损伤促进[45] MEG3miR-204CDKN2A促进炎症反应㊁抑制细胞增殖促进[46] TUG1miR-92a FXR1促进炎症反应㊁减少胆固醇外流促进[47] MALAT1miR-17-5p ABCA1促进胆固醇外流㊁抑制脂质累积延缓[48]㊀㊀注:UCA1:尿路上皮癌抗原1(urothelial cancer associated1);RAPIA:与动脉粥样硬化进展和干预相关的关键性lncRNA(the pivotal lncRNA associated with the progression and intervention of atherosclerosis);GAS5:生长阻滞制特异性转录本5(growth arrest-specific transcript5);NEAT1:核丰富转录物1(nuclear enriched abundant transcript1);HOTAIR:HOX转录反义RNA(HOX transcription antisense RNA);MEG3:母系印迹基因3 (maternally expressed gene3);TUG1:牛磺酸上调基因1(taurine upregulated gene1);CD36:整合素相关蛋白36(cluster of differentiation-36);inte-grinβ1:整合素β1;MMP:基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase);CDKN2A:细胞周期依赖性激酶抑制基因2A(cell cycle dependent kinase in-hibitor gene2A);FXR1:脆性X相关基因Ⅰ(fragile X related gene1);ABCA1:ATP结合盒转运体A1(ATP-binding cassette transporter A1)㊂2.4㊀lncRNA对脂质代谢的ceRNA调控尽管已有研究表明lncRNA作为ceRNA分子在脂质代谢中起重要作用,但其在动脉粥样硬化中的机制仍然需要更多的实验证据支持㊂lncRNA NEAT1可与多个miRNA结合,影响动脉粥样硬化斑块形成㊂NEAT1不仅通过竞争性结合miR-128和miR-342-3p,发挥促进巨噬细胞炎症反应的作用[43-44],也参与了脂质代谢的调节㊂NEAT1竞争性结合miR-146a-5p,解除miR-146a-5p对Rho相关激酶(rho-associated kinase,ROCK1)的抑制;NEAT1敲除后,miR-146a-5p表达上调,靶基因ROCK1表达受抑制,AMPK途径被激活,导致脂质积累减少[49]㊂lncRNA除了影响脂质生成,还通过调节脂蛋白脂肪酶水平,影响巨噬细胞中胆固醇的累积,促进动脉粥样斑块中泡沫细胞的形成㊂lncRNA DAPK1内含子转录本1(DAPK1intronic transcript1,DAPK1-IT1)竞争性结合miR-590-3p,促进脂蛋白脂肪酶表达,导致高密度脂蛋白胆固醇水平减少㊁低密度脂蛋白胆固醇和极低密度脂蛋白胆固醇水平增加,释放促炎细胞因子IL-1β㊁IL-6和TNF-α,刺激单核巨噬细胞增殖㊁聚集㊁细胞内胆固醇累积形成泡沫细胞;过表达DAPK1-IT1后,可加速ApoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化斑块的形成[50]㊂脂质浸润在动脉粥样硬化的发生发展过程中发挥着重要作用㊂上述研究证据显示lncRNA可竞争性结合不同miRNA,通过ceRNA调控网络促进脂肪生成,调节巨噬细胞的胆固醇吞噬和流出能力,加速巨噬细胞内脂质累积,影响斑块稳定性,从而调控动脉粥样硬化的进展㊂3㊀lncRNA在动脉粥样硬化性疾病中的临床转化前景㊀㊀动脉粥样硬化的发生发展伴随着机体内环境稳态的破坏,探讨动脉粥样硬化的关键机制和分子标志物的研究可为动脉粥样硬化性疾病防治提供新思路㊂一些lncRNA分子在冠心病患者血浆以及动脉粥样硬化斑块组织中异常表达,针对lncRNA 的靶向治疗可能发挥类似他汀类调脂药的效果㊂例如,lncRNA ANRIL在冠心病患者血浆以及动脉粥样硬化斑块组织中异常高表达[7],MALAT1和H19在不稳定型心绞痛患者血浆中表达上调[8,28],有望成为急性冠状动脉综合征和动脉粥样硬化发展的预警分子标志物㊂此外,lncRNA RAPIA在巨噬细胞中高表达,竞争性结合miR-183-5p,减弱其对整合素β1的抑制作用,促进巨噬细胞凋亡;动物实验显示抑制RAPIA的效果与阿托伐他汀的治疗作用类似,可减少动脉粥样硬化晚期斑块中的脂质积聚㊁缩小斑块体积,可能成为抗动脉粥样硬化的新靶点[41]㊂然而,lncRNA影响靶基因的信号通路机制复杂,同一个lncRNA在不同的细胞微环境中,可竞争性结合不同的miRNA,通过调节内皮细胞功能㊁平滑肌细胞表型转化和巨噬细胞功能等多个环节,影响动脉粥样硬化的进展㊂因此,lncRNA的作用机制仍需深入研究,在临床转化方面,还有很长的路㊂4㊀结㊀语lncRNA-miRNA-mRNA之间互作的ceRNA网络调控通过MRE竞争性结合相同的miRNA,在基因调控中发挥重要作用㊂随着全转录组测序技术和高通量芯片技术的发展,通过构建miRNA文库和lncRNA测序可以获得丰富的mRNA㊁miRNA和ln-cRNA差异表达信息,为进一步分析RNA分子之间的相互作用打下基础,有助于明确ceRNA和疾病之间的关系㊂本文总结了动脉粥样硬化相关的lncRNA在EC㊁VSMC㊁巨噬细胞以及脂质代谢中的ceRNA调控机制,这些研究为动脉粥样硬化性疾病的诊断与治疗提供了新思路㊂但因lncRNA靶点众多且ceRNA机制复杂,仍然需要探究每条通路的具体机制㊂未来的工作应聚焦ceRNA网络平衡性,将有可能针对动脉粥样硬化病变过程中差异表达的lncRNA进行有效干预,有望为动脉粥样硬化性疾病的早期预警和治疗提供有价值的生物标志物及新的治疗靶点㊂[参考文献][1]Khyzha N,Alizada A,Wilson MD,et al.Epigenetics of atherosclerosis:emerging mechanisms and methods[J]. Trends Mol Med,2017,23(4):332-347.[2]易明,刘强,柯晓.长链非编码RNA在动脉粥样硬化中的研究进展[J].中国动脉硬化杂志,2020,28(6): 533-543.[3]He L,Chen Y,Hao S,et al.Uncovering novel landscape of cardiovascular diseases and therapeutic targets for car-dioprotection via long noncoding RNA-miRNA-mRNA axes [J].Epigenomics,2018,10(5):661-671. [4]Bartel DP.MicroRNAs:genomics,biogenesis,mechanism, and function[J].Cell,2004,116(2):281-297. [5]Wilusz JE,Sunwoo H,Spector DL.Long noncoding RNAs: functional surprises from the RNA world[J].Genes Dev, 2009,23(13):1494-1504.[6]Hansen TB,Jensen TI,Clausen BH,et al.Natural RNA circles function as efficient microRNA sponges[J].Nature, 2013,495(7441):384-388.[7]Guo F,Tang C,Li Y,et al.The interplay of lncRNA AN-RIL and miR-181b on the inflammation-relevant coronary ar-tery disease through mediating NF-κB signalling pathway [J].J Cell Mol Med,2018,22(10):5062-5075. [8]Feng LL,Xin WN,Tian XL.MALAT1modulates miR-146 s protection of microvascular endothelial cells against LPS-induced NF-κB activation and inflammatory injury [J].Innate Immun,2019,25(7):433-443. [9]Wang L,Qi Y,Wang Y,et al.LncRNA MALAT1sup-pression protects endothelium against oxLDL-induced in-flammation via inhibiting expression of miR-181b target gene TOX[J].Oxid Med Cell Longev,2019:8245810.[10]Tang Y,Jin X,Xiang Y,et al.The lncRNA MALAT1protects the endothelium against ox-LDL-induced dysfunc-tion via upregulating the expression of the miR-22-3ptarget genes CXCR2and Akt[J].FEBS Lett,2015,589(20Pt B):3189-3196.[11]Wang K,Yang C,Shi J,et al.Ox-LDL-induced lncRNAMALAT1promotes autophagy in human umbilical vein en-dothelial cells by sponging miR-216a-5p and regulating Bec-lin-1expression[J].Eur J Pharmacol,2019,858:172338.[12]Ren L,Wei C,Li K,et al.LncRNA MALAT1up-regu-lates VEGF-A and ANGPT2to promote angiogenesis inbrain microvascular endothelial cells against oxygen-glucose deprivation via targetting miR-145[J].BiosciRep,2019,39(3):BSR20180226.[13]Zhang Y,Liu X,Bai XE,et al.Melatonin prevents en-dothelial cell pyroptosis via regulation of long noncodingRNA MEG3/miR-223/NLRP3axis[J].J Pineal Res, 2018,64:e12449.[14]Xu D,Liu T,He L,et al.LncRNA MEG3inhibitsHMEC-1cells growth,migration and tube formation viasponging miR-147[J].Biol Chem,2020,401(5): 601-615.[15]Huang S,Lu W,Ge D,et al.A new microRNA signalpathway regulated by long noncoding RNA TGFB2-OT1inautophagy and inflammation of vascular endothelial cells[J].Autophagy,2015,11(12):2172-2183. [16]Yan B,Yao J,Jy L,et al.lncRNA-MIAT regulates mi-crovascular dysfunction by functioning as a competing en-dogenous RNA[J].Circ Res,2015,116(7):1143-1156.[17]Chen C,Cheng GQ,Yang XN,et al.Tanshinol suppres-ses endothelial cells apoptosis in mice with atherosclerosisvia lncRNA TUG1up-regulating the expression of miR-26a[J].Am J Transl Res,2016,8(7):2981-2991.[18]Xu X,Ma CM,Liu C,et al.Knockdown of long noncod-ing RNA XIST alleviates oxidative low-density lipoprotein-mediated endothelial cells injury through modulation ofmiR-320/NOD2axis[J].Biochem Biophys Res Commun, 2018,503(2):586-592.[19]Halimulati M,Duman B,Nijiati J,et al.Long noncodingRNA TCONS_00024652regulates vascular endothelial cellproliferation and angiogenesis via microRNA-21[J].ExpTher Med,2018,16(4):3309-3316. [20]Zhu AD,Sun YY,Qj M,et al.lncRNA-ATB promotesviability,migration,and angiogenesis in human microvas-cular endothelial cells by sponging microRNA-195[J].JCell Biochem,2019,120(9):14360-14371. [21]Lu W,Huang SY,Su L,et al.Long noncoding RNALOC100129973suppresses apoptosis by targeting miR-4707-5p and miR-4767in vascular endothelial cells[J].Sci Rep,2016,6:21620.[22]Miao C,Cao H,Zhang Y,et al.LncRNA DIGIT acceler-ates tube formation of vascular endothelial cells by spongingmiR-134[J].Int Heart J,2018,59(5):1086-1095.[23]Tan P,Guo YH,Zhan JK,et al.LncRNA-ANRILinhibits cell senescence of vascular smooth muscle cells by regulating miR-181a/Sirt1[J].Biochem Cell Biol,2019, 97(5):571-580.[24]Shan K,Jiang Q,Wang XQ,et al.Role of long non-cod-ing RNA-RNCR3in atherosclerosis-related vascular dys-function[J].Cell Death Dis,2016,7(6):e2248. [25]Shi L,Tian C,Sun L,et al.The lncRNA TUG1/miR-145-5p/FGF10regulates proliferation and migration in VSMCs of hypertension[J].Biochem Biophys Res Com-mun,2018,501(3):688-695.[26]Wu X,Zheng X,Cheng J,et al.LncRNA TUG1regulates proliferation and apoptosis by regulating miR-148b/IGF2axis in ox-LDL-stimulated VSMC and HUVEC [J].Life Sci,2020,243:117287.[27]Wang H,Jin Z,Pei T,et al.Long noncoding RNAsC2dat1enhances vascular smooth muscle cell proliferation and migration by targeting miR-34a-5p[J].J Cell Bio-chem,2019,120(3):3001-3008.[28]Zhang L,Cheng H,Yue Y,et al.H19knockdown sup-presses proliferation and induces apoptosis by regulating miR-148b/WNT/β-catenin in ox-LDL-stimulated vascular smooth muscle cells[J].J Biomed Sci,2018,25(1):11.[29]Sun Y,Zhong L,He X,et al.LncRNA H19promotesvascular inflammation and abdominal aortic aneurysm for-mation by functioning as a competing endogenous RNA [J].J Mol Cell Cardiol,2019,131:66-81. [30]Sun WF,Lv JY,Duan LR,et al.Long noncoding RNAH19promotes vascular remodeling by sponging let-7a to upregulate the expression of cyclin D1[J].Biochem Bio-phys Res Commun,2019,508(4):1038-1042. [31]Wang YQ,Xu ZM,Wang XL,et al.LncRNA FOXC2-AS1regulated proliferation and apoptosis of vascular smooth muscle cell through targeting miR-1253/FOXF1axis in atherosclerosis[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2020,24(6):3302-3314.[32]Zhong XM,Ma X,Zhang L,et al.MIAT promotes prolif-eration and hinders apoptosis by modulating miR-181b/STAT3axis in ox-LDL-induced atherosclerosis cell models [J].Biomed Pharmacother,2018,97:1078-1085.[33]Wu YX,Zhang SH,Cui J,et al.Long noncoding RNAXR007793regulates proliferation and migration of vascular smooth muscle cell via suppressing miR-23b[J].Med Sci Monit,2018,24:5895-5903.[34]Sun Y,Zhao JT,Chi BJ,et al.Long noncoding RNASNHG12promotes vascular smooth muscle cell proliferation and migration via regulating miR-199a-5p/HIF-1α[J].Cell Biol Int,2020,44(8):1714-1726. [35]Li H,Zhang H,Wang G,et al.LncRNA LBX2-AS1fa-cilitates abdominal aortic aneurysm through miR-4685-5p/LBX2feedback loop[J].Biomed Pharmacother,2020, 129:109904.[36]Tian S,Yuan Y,Li Z,et al.LncRNA UCA1spongesmiR-26a to regulate the migration and proliferation of vas-cular smooth muscle cells[J].Gene,2018,673: 159-166.[37]Ye F,Zhang J,Zhang Q,et al.Preliminary study on themechanism of long noncoding RNA SENCR regulating theproliferation and migration of vascular smooth muscle cells[J].J Cell Physiol,2020,235(12):9635-9643. [38]An JH,Chen ZY,Ma QL,et al.LncRNA SNHG16pro-moted proliferation and inflammatory response of macro-phages through miR-17-5p/NF-κB signaling pathway inpatients with atherosclerosis[J].Eur Rev Med PharmacolSci,2019,23(19):8665-8677.[39]Ye ZM,Yang S,Xia YP,et al.LncRNA MIAT spongesmiR-149-5p to inhibit efferocytosis in advanced athero-sclerosis through CD47upregulation[J].Cell Death Dis, 2019,10(2):138.[40]Hu X,Ma R,Fu W,et al.LncRNA UCA1sponges miR-206to exacerbate oxidative stress and apoptosis inducedby ox-LDL in human macrophages[J].J Cell Physiol, 2019,234(8):14154-14160.[41]Sun C,Fu YH,Gu X,et al.Macrophage-enriched lncRNARAPIA:a novel therapeutic target for atherosclerosis[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2020,40(6):1464-1478.[42]Ye J,Wang C,Wang D,et al.LncRBA GSA5,up-regu-lated by ox-LDL,aggravates inflammatory response andMMP expression in THP-1macrophages by acting like asponge for miR-221[J].Exp Cell Res,2018,369(2): 348-355.[43]Chen DD,Hui LL,Zhang XC,et al.NEAT1contributesto ox-LDL-induced inflammation and oxidative stress inmacrophages through inhibiting miR-128[J].J Cell Bio-chem,2018,doi:10.1002/jcb.27541. [44]Wang L,Xia JW,Ke ZP,et al.Blockade of NEAT1re-presses inflammation response and lipid uptake via modu-lating miR-342-3p in human macrophages THP-1cells[J].J Cell Physiol,2019,234(4):5319-5326. [45]Liu J,Huang GQ,Ke ZP.Silence of long intergenic non-coding RNA HOTAIR ameliorates oxidative stress and in-flammation response in ox-LDL-treated human macrophagesby upregulating miR-330-5p[J].J Cell Physiol,2019, 234(4):5134-5142.[46]Yan L,Liu Z,Yin H,et al.Silencing of MEG3inhibitedox-LDL-induced inflammation and apoptosis in macrophages via modulation of the MEG3/miR-204/CDKN2A regulatory axis[J].Cell Biol Int,2019,43(4):409-420. [47]Yang L,Li T.LncRNA TUG1regulates ApoM to promoteatherosclerosis progression through miR-92a/FXR1axis[J].J Cell Mol Med,2020,24(15):8836-8848. [48]Liu L,Tan L,Yao J,et al.Long non-coding RNA MAL-AT1regulates cholesterol accumulation in ox-LDL-inducedmacrophages via the microRNA-17-5p/ABCA1axis[J].Mol Med Rep,2020,21(4):1761-1770. [49]Chen X,Tan XR,Li SJ,et al.LncRNA NEAT1promotes hepatic lipid accumulation via regulating miR-146a-5p/ROCK1in nonalcoholic fatty liver disease[J].Life Sci,2019,235:116829.[50]Zhen Z,Ren S,Ji H,et al.The lncRNA DAPK-IT1reg-ulates cholesterol metabolism and inflammatory responsein macrophages and promotes atherogenesis[J].BiochemBiophys Res Commun,2019,516(4):1234-1241. (此文编辑㊀秦旭平)。
动脉粥样硬化发病机制及治疗的研究进展
动脉粥样硬化发病机制及治疗的研究进展王新;李春阳;苏立平;周阳【摘要】动脉粥样硬化是导致冠心病和缺血性脑卒中的主要原因,尽管研究已证实动脉粥样硬化是动脉壁炎性病变,但其确切发病机制尚不完全清楚.遗传易感性和环境危险因素(家族史、高胆固醇血症、吸烟、高血压、糖尿病、肥胖等)是动脉粥样硬化患者发生心脑血管事件的主要影响因素,也是目前动脉粥样硬化的防治重点.本文主要综述了动脉粥样硬化发病机制及治疗的研究进展.%Atherosclerosis is the leading cause of coronary heart disease and ischemic stroke,although it is confirmed that atherosclerosis is one of inflammatory lesion of arterial wall,but the definite mechanism is still no very unclear so far.Genetic susceptibility and environmental risk factors(familyhistory,hypercholesterolemia,smoking,hypertension,diabetes and obesity,etc.)are major influencing factors of cardiovascular and cerebrovascular events,prevention and treatment emphasis in patients with atherosclerosis.This paper reviewed the progress on pathogenesis and treatment of atherosclerosis.【期刊名称】《实用心脑肺血管病杂志》【年(卷),期】2017(025)002【总页数】4页(P1-4)【关键词】动脉粥样硬化;发病机制;治疗;综述【作者】王新;李春阳;苏立平;周阳【作者单位】010030 内蒙古呼和浩特市,内蒙古医科大学;010030 内蒙古呼和浩特市,内蒙古医科大学附属医院神经内科;010030 内蒙古呼和浩特市,内蒙古医科大学基础医学院新华校区基础医学实验室;010030 内蒙古呼和浩特市,内蒙古医科大学基础医学院新华校区基础医学实验室【正文语种】中文【中图分类】R543.5动脉粥样硬化(atherosclerosis)是心脑血管疾病共同的病理学基础，也是导致患者死亡的重要原因。
A类清道夫受体参与动脉粥样硬化形成的机制
A类清道夫受体参与动脉粥样硬化形成的机制刘静;高森【摘要】Scavenger receptor A(SR-A)is a trimer of membrane glycoproteins on the surface of monocyte/macrophage,which regulates lipid accumulation in macrophage and participates in the formation of atherosclerotic plaques.The review focuses on the role of SR-A through the regulation of inflammation,endoplasmic reticulum stress,the transformation of M1 macrophages to M2 macrophages and insulin resistance in the development of atherosclerosis,and then,we outline the effects of diet and the drugs on SR-A levels.%A类清道夫受体是单核巨噬细胞表面的一种跨膜糖蛋白的三聚体,调节巨噬细胞内脂质沉积,参与动脉粥样硬化斑块的形成.现综述且整理相关A类清道夫受体的最新进展,通过炎症调控、内质网应激、巨噬细胞由M1向M2型转化以及胰岛素抵抗等途径,阐明A类清道夫受体在动脉粥样硬化形成中的作用,同时简述了饮食及药物对A类清道夫受体水平的影响.【期刊名称】《心血管病学进展》【年(卷),期】2018(039)003【总页数】4页(P456-459)【关键词】动脉粥样硬化;A类清道夫受体;巨噬细胞【作者】刘静;高森【作者单位】哈尔滨医科大学附属第一医院心内科,黑龙江哈尔滨150001;哈尔滨医科大学附属第一医院心内科,黑龙江哈尔滨150001【正文语种】中文【中图分类】R54动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病和脂质代谢紊乱，巨噬细胞及泡沫细胞的形成，促使胆固醇在血管内皮下层沉积，加速动脉粥样硬化的形成与发展，此过程中也有免疫机制的参与[1]。
CD14的研究进展及临床意义
CD14的研究进展及临床意义CD14 是一种在免疫反应中发挥重要作用的分子，对其的研究不断深入，为临床疾病的诊断、治疗和预防提供了新的思路和方法。
CD14 是一种糖蛋白，主要存在于单核细胞、巨噬细胞等细胞表面，也以可溶性形式存在于血浆中。
它在识别和结合细菌内毒素（脂多糖，LPS）方面具有关键作用。
在免疫系统中，CD14 作为模式识别受体（PRR）的一部分，能够快速识别病原体相关分子模式（PAMP），从而启动先天免疫反应。
当LPS 与 CD14 结合后，会激活一系列细胞内信号通路，包括核因子κB （NFκB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，导致细胞因子和趋化因子的释放，如肿瘤坏死因子α（TNFα）、白细胞介素-1（IL-1）和白细胞介素-6（IL-6）等。
这些细胞因子在炎症反应、抗感染和免疫调节中发挥重要作用。
近年来，对 CD14 的研究取得了许多重要进展。
研究发现，CD14基因的多态性与某些疾病的易感性相关。
例如，特定的 CD14 基因变异可能增加个体对感染性疾病、自身免疫性疾病和过敏性疾病的易感性。
在感染性疾病方面，CD14 对于细菌感染的诊断和病情评估具有重要意义。
当细菌感染发生时，血液中 CD14 的表达水平常常会升高，通过检测 CD14 的含量，可以辅助判断感染的严重程度和治疗效果。
例如，在败血症患者中，CD14 的水平通常显著升高，且与疾病的预后密切相关。
高水平的 CD14 可能提示病情严重，预后不良。
在自身免疫性疾病中，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等，CD14 也扮演着重要角色。
这些疾病中，免疫系统异常激活，导致炎症反应失控。
CD14 参与了炎症细胞的活化和细胞因子的释放，进一步加剧了炎症损伤。
因此，针对 CD14 的治疗策略可能为这些疾病的治疗提供新的途径。
在过敏性疾病中，CD14 与过敏原的识别和免疫反应的启动有关。
研究表明，过敏性疾病患者的 CD14 表达和功能可能发生改变，影响免疫细胞对过敏原的反应，从而导致过敏症状的发生和发展。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
和前体 ｐ ０ ） ｌ０ 。这 些亚单位 均包含 一个 Ｒ ｌ ｅ 同源 区（ ｅ ｈ— Ｒｌｏ
ｍ ｌ ｙｄ ｍ ｉ ， ＨＤ 结 构 ， Ｈ ｏｏ ｏ ａ Ｒ ） ｇ ｎ Ｒ Ｄ之 间相 互 作 用使 Ｎ —Ｂ亚 ＦＫ
单位形成二聚体 ， 中最多见 的活化形 式是 Ｐ ０Ｐ ５异源二 其 Ｓ ．５
动脉 粥样硬化 （ ｔ ｒｓｌｒｓ ， Ｓ 是一种发生 于大 中动 ａ ｅｏｃｅｏｉ Ａ ） ｈ ｓ 脉的慢性 渐进性炎性疾病 ， 特征是泡 沫细胞 聚集 于血管壁 并
性状态下存在 于细胞浆 中 ， 当细胞受 到淋 巴细 胞毒 ｐ、 Ｂ细胞
活化 因子 、 Ｉ ＣＭ０配 体刺激 后 ， Ｆ Ｋ Ｎ —Ｂ诱 导激酶 （ Ｆ Ｋ — ｄ — Ｎ —Ｂ ｉ ｕ ｎ
途径 的区别在 于经 典激 活途径所 利用 的 Ｎ —Ｂ前 体蛋 白为 ＦＫ ｐ０ 转化为 １ ０ 而非经典激 活途径利 用的是 ｐ０ 转化 为 １５， ＇ ， ５ ｌ０，
Ｐ ２。 ５
点的药物具有广阔的开发前景。本文就 Ｎ —Ｂ与动脉粥样硬化 Ｆｘ
的治疗进展作一综述。 １ Ｎ —Ｂ构成 、 Ｆｘ 激活与调控
聚体 。Ｋ Ｂ抑 制 蛋 白 （ｎ ｉｉｒ Ｂ，Ｋ 家族 则包 括 ＩＢ￣ ｉ ｂｔ ｙｘ ＩＢ） ｈ ｏ ｘ ｃ、 ＩＢ 、 Ｂ 、 ｃ ３等 。通常 情况 下 ＩＢ和 Ｐ ０Ｐ ５异 源二 聚 ｘ １ Ｉ ｓＢｌ ３ ｘ － Ｋ Ｓ 一６
的活化状态则取决于 占优势 的调节方式 。
２ Ｎ —Ｂ与 Ａ 的形成 Ｆｘ Ｓ
Ｎ —Ｂ是 １８ Ｆｘ ９６年由 Ｓｎ和 Ｂ ｈｍ ｒ 首先从 Ｂ淋 巴细胞 ｅ ａｉ ｅｅ
１３ ２ 负反 馈调 节途 径 ： 细胞 内 ， ＦＫ ． ． 在 Ｎ —Ｂ活化 的 同时 ，
ＩＢ￣ Ｐ０ Ｋ ｃ和 １５基 因的转录增强 ， 一方 面这 些抑制 蛋 白亚基 的 增加 有助 于将 Ｎ —Ｂ限制 于细胞 浆 中 ， 调 Ｎ ・Ｂ的活 化 ＦＫ 下 ＦＫ 水平 ， 细胞 因子 的转 录被 终 止而 限 制炎 症反 应 。另一 方 面 Ｎ —Ｂ的活化也使 Ｐ ０Ｐ ０同源二聚 体生成增 多 ， ＦＫ Ｓ 一Ｓ 此种二 聚 体不 能被 ＩＢ有效 结合 ， 缺乏转 录激 活 区 ， 位到 细胞 核 Ｋ 且 易
ｃｎ ｉａｅ Ｎ Ｋ） ｉｇｋｎｓ ， Ｉ 激活 ＩＫ ￣ Ｉ Ｋ ￣ 化后使 Ｐ ０ Ｋ ｃ， Ｋ ｃ活 １０磷酸化 而 转化 为 Ｐ ２ Ｆ Ｋ ５ 。Ｎ —Ｂ的非经典激活途 径 不依 赖于 Ｉ Ｋ 的激 Ｋ １ ３
产生 大量 化学 因子、 细胞 因子及生 长 因子 。随着人们生 活方 式的改变 ， 动脉粥样 硬化 越来越 受到 关注 ， 发病 机制是 目 其 前研究 的热点 。核转 录 因子一Ｂ（ ｕｌａ ｃ ｒｋｐ ａＢ， Ｆ Ｋ ｎ ｃ ｒ ａｔ ａｐ Ｎ — ｅ ｆ ｏ
后， 可与 Ｎ —Ｂ竞 争 结 合 Ｋ ＦＫ Ｂ序 列 ， 制 Ｎ —Ｂ 的 活 性 。 抑 ＦＫ ＩＢ￣ Ｋ ｃ含有核转 出信 号 和核 转入信 号 ， 以连 续穿 梭 于核 质 可
问， 大量人 核的活化 Ｎ —Ｂ再次 带 回胞 浆 ， 将 ＦＫ 避免 Ｎ —Ｂ的 ＦＫ 过度活化。正负反馈两 种调控 方式常 是 同时进行 的 ， ＦＫ Ｎ ．Ｂ
抽 提物中检测到的一种能与免疫球 蛋 白 Ｋ链 基因增强 子 （ ５
Ｇ Ｇ Ｃ ＩＣ ３ ） Ｇ Ａ Ｔ Ｔ Ｃ 结合 ， 调控 免疫球 蛋 白 Ｋ链基 因转 录 的核 蛋 白因子 。后来发 现在许 多基 因的启动 子或增 强子 中都 有 功能性 Ｎ —Ｂ的结合位点 ， 细胞 因子诱导的基 因表达 中起 Ｆｘ 在 关键性 的调控作 用 。Ｎ —Ｂ有 多种不 同的亚 单位 ， 括 ｐ ５ Ｆｘ 包 ６ （ ｅＡ） Ｒ ｌ 、— ｅ、 Ｆｘ １ ｐ ０和前体 ｐ ０ ） Ｎ —Ｂ （５ Ｒ ｌ 、 ｅＢ ｃＲ ｌＮ —Ｂ （５ １５ 、 Ｆｘ １ ｐ ２
维普资讯
王
建等． 核Leabharlann 子一Ｂ与动脉粥样硬化的治疗进展 ｘ
・３ ５ ・ ７
・
文献 综 述 ・
核 因子 一Ｂ与 动脉 粥样 硬 化 Ｋ 的治 疗 展 进
王 建 综述 ， 何 国厚 审校
４２ ０ ） ４ ００ （ 郧阳医学院附属太和医院神经 内科 ， 湖北 十堰
Ａ 病灶 的平滑肌 细胞 、 ｓ 巨噬细胞 、 内皮细 胞 中有活化形 式的
ｎ ｓ，Ｋ ，Ｋ ａｅ ＩＫ） Ｉ Ｋ可 与 Ｎ —Ｂ激 活 信号 直接 作 用并 被 激活 。 ＦＫ
ｘ） Ｂ 是一类能与多种基 因启动子或增强子部位位点 发生 特异 性结合并 促进其转录 的蛋 白质 ， 以调控 Ａ 可 Ｓ形成 中多 种炎 性因子的表达 ， 从而参 与 Ａ ｓ的发生发展 ， 因此 以 Ｎ —Ｂ为靶 Ｆｘ
活和 ＩＢ的降解 ， Ｋ 而依赖 于 Ｉ Ｋ ￣ 其激活 因子 Ｎ Ｋ 。两 Ｋ ｃ及 Ｉ
１ １ Ｎ —Ｂ构 成 ． Ｆｘ
１３ Ｎ —Ｂ的 调 控 ． Ｆｘ
１３ １ 正反馈调节途径 ： ． ． 细胞受 前炎症 因子如 Ｔ Ｆ ａ Ｉ一 Ｎ — 和 Ｌ
１ Ｂ刺激 ， 经过一 系列信号 转导激活 Ｎ —Ｂ， ＦＫ 增强 Ｔ Ｆ ａ Ｉ一 Ｎ — 和 Ｌ
１ ｐ转录 ， Ｔ Ｆａ和 Ｉ一ｐ的 产生 和释放 增多 ， 而再 激活 使 Ｎ Ｌ１ 进 Ｎ —Ｂ， Ｆ Ｋ 从而导致最初 的炎症 信号 进一步放大 。
体结合在一起 ， 存在 于胞 浆中。ＩＢ￣ Ｐ ０Ｐ ５异源二聚体 Ｋ ｃ与 ５ 一６ 具有高亲和力 ，Ｋ ａ掩 盖了 Ｐ ０的核易位信号 ， Ｎ —Ｂ的 ＩＢ Ｓ 是 ＦＫ
主要 调控抑制蛋 白。Ｎ —Ｂ的激 活涉及 到 ＩＢ激酶 （Ｋ ｉ Ｆｘ Ｋ ＩＢ ｋ—
Ｂａｄ于 １９ ｒｎ ９ ６年 首次 采用 ｐ５ ｂ标记 技术 证 实人 类 ６ ｍＡ