乳腺癌筛查的获益与危害之争鸣_张雪莲

乳腺癌筛查的获益与危害之争鸣张雪莲佟海燕贾红作者单位：100841北京海淀海军机关门诊部影像科［关键词］乳腺肿瘤；X 线钼靶；早期筛查doi ：10．3969/j．issn．1000－0399．2014．04．0491乳腺癌筛查现状目前，常用的乳腺癌筛查手段包括临床乳腺检查、乳房X线检查（又名钼靶X 线摄影）、彩色多普勒检查、核磁共振成像等。

其中钼靶X 线摄影为目前诊断乳腺癌最重要最有效的方法，许多欧美发达国家也将其作为首选筛查乳腺癌的手段。

美国癌症协会（ACS ）指南建议40岁以上无症状女性每年进行1次钼靶X 线摄影筛查和临床乳腺检查［1］，对高危人群应从30岁开始每年1次钼靶X 线检查和MＲI 检查［2］。

2009年美国预防医学工作组（USPSTF ）通过综合分析当时最新的研究数据认为，对于40 49岁女性这个群体，筛查所带来的获益远小于危害，不再建议对40 49岁女性进行乳腺癌筛查［3］。

中国抗癌协会2011年发表的《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2011版）》［4］中的乳腺癌筛查策略，与ACS 版指南相类似。

我国此方面的研究相对较少，现行的乳腺癌筛查策略是否符合我国国情，仍然值得商榷。

国际上众多学者对乳腺癌筛查的利弊有着不同的看法。

2对待乳腺癌筛查利弊的不同观点2．1乳腺癌筛查的积极作用一直以来，乳腺癌筛查都被认为是降低乳腺癌病死率的重要手段。

Marmot 等［5］以英国乳腺癌筛查研究小组的名义于2012年11月在《柳叶刀》杂志发表文章对乳腺癌筛查带来的获益与危害进行了探讨。

研究通过对11项随机试验的荟萃分析认为，受邀进行乳腺癌筛查的患者乳腺癌病死率相比对照组的相对危险比为0．80（95%CI ：0．73 0．89），提示相对危险降低了20%，在降低乳腺癌病死率的同时也发生了过度诊断。

研究认为对50岁以上的患者连续20年（每3年1次）进行筛查，每避免1例乳腺癌患者的死亡，同时也造成了3例患者被过度诊断并接受相应治疗。

2．2乳腺癌筛查的负面作用对乳腺癌的筛查，属于二级预防，通过一定的手段早期发现乳腺恶性肿瘤或者恶变倾向，及早处置，从而对降低病死率起到一定作用。

但有学者不同意单凭乳腺癌病死率一项指标来评价乳腺癌筛查的利弊，认为应当将乳腺癌筛查引起的过度诊断和过度治疗带来的其他病死率的升高进行客观分析。

英国乳腺癌筛查研究小组的研究并没有把总体的生活质量考虑在内，只是对筛查人群与未筛查人群中的乳房切除率进行了对比。

报道中认为乳腺癌筛查人群的乳腺切除危险比相对对照组为1．2，对于筛查是否延长了寿命，研究小组似乎回避了这个问题，而是代用特定的病死率（乳腺癌）来说明，以掩盖其研究不足以说明对所有疾病病死率影响的事实。

CＲC1研究［6］将无论是否进行放疗的乳腺切除患者随机分为4组，与之前进行钼靶筛查的随机试验的2800名女性一起纳入研究，得出10年生存率为55%，随访8年后，死亡曲线图开始分离，行放疗治疗的患者病死率更低。

2008年，也就是近20年后，ATAC 的研究［7］对比了早年患有乳腺癌，使用他莫昔芬和阿纳托唑的绝经后妇女，10年生存率为80%，5年生存率近90%。

对照这两项研究给我们带来的启示是，乳腺癌的病死率不仅仅取决于发现肿瘤的时间，同时也和治疗水平的进步密不可分，在系统化的治疗取得进步之前，通过钼靶检查等筛查早期发现乳腺癌所带来的益处对比目前相对更大，而随着系统性治疗的进步，筛查所带来的影响实质上在减小［8］，随着过度诊断率的升高，治疗中所使用的各种药物的毒性作用也在升高。

如果接受了英国乳腺癌筛查研究小组评估结果，认为乳腺癌的筛查可以降低20%的病死率的说法，从采集数据开始ATAC 研究中随着近年来系统性辅助治疗的进步，要对2500名女性筛查10年才能避免1名女性的死亡。

这项评估结果比英国乳腺癌筛查研究小组不考虑系统性辅助治疗进展的报道要低得多。

钼靶筛查带来的主要危害是假阳性的结果，即筛查发现异常的女性1年内没有确诊浸润癌或导管原位癌。

据估计，40 49岁的女性如果每年进行1次筛查，10年内出现假阳性结果的几率是62．2%（95%CI ：60．4 64．0），两年筛查1次的话，10年内出现假阳性结果的几率是42．3%（95%CI ：40．3 44．3）［9］。

40 49岁女性至少遭遇1次假阳性病理结果的几率，在每年1次筛查的患者中是7．9%（95%CI ：7．0 8．8），两年1次筛查的患者中是5．5%（95%CI ：4．3 6．7），假阳性结果与焦虑、精神压力相关［10－16］。

一项对23项研究的系统性综述，证实了钼靶筛查假阳性结果对患者健康行为和心理的长期影响［17］。

除了钼靶筛查和病理假阳性结果带来的危害，其他危害诸如辐射、假阴性、检测过程中的痛苦、过度诊断，为了进行健康体检而耽误的时间和行程等。

一些研究发现，筛查过程中的电离辐射的危害较小［18，19］，但对年轻人来说，能够轻微增加癌症风险［20］。

早期乳腺癌试验协作组对辐射相关的研究综445安徽医学第35卷第4期Anhui Medical Journal 2014年4月述认为辐射暴露组的肺癌相对风险比为1．78，心梗病死的相对危险比为1．27［21］。

冠状动脉左前降支处于治疗区域［22］，放射治疗可以对乳腺癌患者的心肺功能造成长期的不良后果［23］。

英国放射协会已对此问题重视，并于2012年9月将此作为会议讨论的课题。

过度诊断意为通过筛查发现病变，若非筛查则不会出现临床表现。

进行钼靶筛查女性中，浸润癌的过度诊断程度目前还不清楚。

近期的证据显示过度诊断率为11% 12%，尤其是发现长期非进展的病变的前几年尤为突出［24］。

经过一段时间的持续例行钼靶筛查，过度诊断率低于3%，导管原位癌的过度诊断程度要高于浸润癌。

目前，导管原位癌占到美国新诊断乳腺癌病例的20%，占到钼靶发现的乳腺癌的17% 34%［25］。

每1300次钼靶检查便可导致1例原位导管癌的诊断［25］。

约有85%的原位导管癌在诊断后10年内不与侵袭性的乳腺癌相关［25－29］。

但几乎所有的被诊断原位导管癌的患者都接受了乳房肿物切除并行放射治疗，其中大部分属于乳房切除术。

所以，这部分85%的被诊断导管原位癌的患者承受了手术、放疗和激素治疗的副作用，却没有取得筛查应有的预防性获益。

3结果与建议Bleyer等［30］认为，在美国每年大概30%的恶性肿瘤和50%通过筛查而发现的恶性肿瘤是被过度诊断。

这与北欧科克伦中心所报道的结果类似［31］。

在1年中7万名被告知患有乳腺癌的女性患者其病理结果显示肿物并不会危及生命。

中国人口约为美国人口的4．3倍，如果照搬美国筛查标准推广普查并实施，按照之前所提数字计算，近30万中国女性不仅不会得到收益而且还要暴露在治疗所带来的风险中。

中国抗癌协会2011年发表的《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2011版）》中，对于非高危人群建议40 49周岁女性每年1次乳腺X线检查，50 69岁每1 2年1次乳腺X线检查，70周岁以上两年1次乳腺X线检查［4］。

与美国癌症协会制定的指南建议相同［1］，开始X线筛查的年龄均为40岁。

USPSTF制定预防性检查的指南时，同时考虑到了潜在的筛查获益与危害，综合其他研究结果，USPSTF认为每对1000人进行12次的筛查，可以避免7．5例因乳腺癌导致的死亡，增加121生命年；11109次钼靶检查，940例假阳性的检查结果需要进行进一步评估，66例假阳性活检。

每避免1例死亡同时发生125例假阳性的钼靶结果，每增加1生命年同时发生7．8例假阳性钼靶结果。

根据以上结果进行对比，如果女性从40岁开始进行每2年1次的筛查，1000名女性中可以避免0．7例因乳腺癌导致的死亡，增加21生命年，4921次钼靶筛查，470例假阳性检查结果需要进一步评估，33例假阳性活检。

对更大年龄女性来说危害对获益的比更高，每避免1例因乳腺癌的病死同时造成671例假阳性钼靶结果，每增加1生命年同时导致22例假阳性钼靶结果。

40 49岁的女性的危害获益比并不像更大年龄的女性那么乐观，假阳性钼靶筛查结果比例更高，可避免因乳腺癌导致死亡的比例更低。

因此，在他们最新制定的钼靶筛查指南中，建议50 74岁的女性两年进行1次筛查。

先临床扪诊，再做超声检查，超声检查基本属于无创性的，对于腺体丰富致密的年轻女性首选高频彩超，对于腺体已经有退化的中、老年女性患者则要首选乳腺X线钼靶检查，钼靶检查对良恶性钙化灶，尤其是微小钙化显示比较敏感。

如其中一种检查发现病灶却不能诊断为良性或是恶性时，钼靶摄影与高频彩超结合起来可以明显提高早期乳腺癌的检出率和诊断正确率。

如这两项检查均不能确诊，可以行MＲI检查或是穿刺活检做病理检查，并结合临床。

我国与欧美发达国家乳腺癌发病特点不同，经济、医疗条件也不相同，这些都会影响到乳腺癌筛查对人群的总体获益和危害。

目前，我国相应的研究较少，随着钼靶X线筛查的普及，我国更应该根据自身特点出台相应的指南，来规范、指导乳腺癌筛查，而不是盲目依赖国外学者研究的证据。

参考文献［1］SmithＲA，Saslow D，Sawyer KA，et al．American cancer soci-ety guidelines for breast cancer screening：update2003［J］．CA Cancer J Clin，2003，53（3）：141－169［2］Saslow D，Boetes C，Burke W，et al．American cancer society guidelines for breast screening with MＲI as an adjunct tomammography［J］．CA Cancer J Clin，2007，57（2）：75－89［3］US Preventive Services Task Force．Screening for breast cancer［J］．Ann Intern Med，2009，151（10）：716－726．［4］中国抗癌协会乳腺癌专业委员会．中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2011版）［J］．中国癌症杂志，2011，21（5）：416．［5］Independent UK Panel on Breast Cancer Screening．The ben-efits and harms of breast cancer screening：an independentreview［J］．Lancet，2012，380（9855）：1778－1786．［6］Haybittle JL，Brinkley D，Houghton J，et al．Postoperative ra-diotherapy and late mortality：evidence from the CancerＲe-search Campaign trial for early breast cancer［J］．BMJ，1989，298（6688）：1611－1614．［7］Forbes JF，Cuzick J，Buzdar A，et al．Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer：100-month analysis of the ATAC trial［J］．Lancet Oncol，2008，9（1）：45－53．［8］BurtonＲC，BellＲJ，Thiagarajah G，et al．Adjuvant therapy not mammographic screening accounts for most of the ob-served breast cancer specific mortality reductions in Austral-ian women since the national screening program began in1991［J］．Breast CancerＲes Treat，2012，131（3）：949－955．［9］HubbardＲ，Kerlikowske K，Flowers C，et al．Cumulative risk of false-positive recall or biopsy recommendation after10years of screening mammography［J］．Ann Intern Med，2011，545第35卷第4期2014年4月张雪莲等：乳腺癌筛查的获益与危害之争鸣155（8）：481－492．［10］Barton M，Moore S，Polk S，et al．Increased patient concern after false-positive mammograms：clinician documentationand subsequent ambulatory visits［J］．J Gen Intern Med，2001，16（3）：150－156．［11］Barton M，Morley D，Moore S，et al．Decreasing women's anx-ieties after abnormal mammograms：a controlled trial［J］．JNatl Cancer Inst，2004，96（7）：529－538．［12］Lipkus I，Halabi S，Strigo T，et al．The impact of abnormal mammograms on psychosocial outcomes and subsequentscreening［J］．Psychooncology，2000，9（5）：402－410．［13］Scaf-Klomp W，SandermanＲ，van de Wiel H，et al．Dis-tressed or relieved psychological side effects of breast cancerscreening in Netherlands［J］．J Epidemiol CommunityHealth，1997，51（6）：705－710．［14］Brett J，Bankhead C，Henderson B，et al．The psychological impact of mammographic screening：a systematic review［J］．Psychooncology，2005，14（11）：917－938．［15］Weil J，Hawker J．Positive findings of mammography may lead to suicide［J］．BMJ，1997，314（7082）：754－755．［16］Woodward V，Webb C．Women's anxieties surrounding breast disorders：a systematic review of the literature［J］．J AdvNurs，2001，33（1）：29－41．［17］Brewer N，Salz T，Lillie S．Systematic review：the long-term effects of falsepositive mammograms［J］．Ann Intern Med，2007，146（7）：502－510．［18］Yaffe M，Mainprize J．Ｒisk of radiation-induced breast cancer from mammographic screening［J］．Ｒadiology，2011，258（1）：98－105．［19］De GelderＲ，Draisma G，Heijnsdijk E，et al．Population-based mammography screening below age50：balancing radi-ation-induced vs prevented breast cancer deaths［J］．Br JCancer，2011，104（7）：1214－1220．［20］Berrington de Gonzalez A，Ｒeeves G．Mammographic screen-ing before age50years in the UK：comparison of the radia-tion risks with the mortality benefits［J］．Br J Cancer，2005，93（5）：590－596．［21］Clarke M，CollinsＲ，Darby S，et al．Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breastcancer on local recurrence and15-year survival：an overviewof the randomised trials［J］．Lancet，2005，366（9503）：2087－106．［22］Lind PA，PaganelliＲ，Marks LB，et al．Myocardial perfusion changes in patients irradiated for left-sided breast cancer andcorrelation with coronary artery distribution［J］．Int JＲadiatOncol Biol Phys，2003，55（4）：914－20．［23］Lind PA，PaganelliＲ，Marks LB，et al．Myocardial perfusion changes in patients irradiated for left-sided breast cancer andcorrelation with coronary artery distribution［J］．Int JＲadiatOncol Biol Phys，2003，55（4）：914－20．［24］De GelderＲ，Heijnsdijk E，vanＲavesteyn N，et al．Interpre-ting overdiagnosis estimates in population-based mammogra-phy screening［J］．EpidemiolＲev，2011，33（1）：111－121．［25］Ernster V，Ballard-BarbashＲ，Barlow W，et al．Detection of DCIS in women undergoing screening mammography［J］．JNatl Cancer Inst，2002，94（20）：1546－1554．［26］Eusebi V，Feudale E，Foschini MP，et al．Long-term follow-up of in situ carcinoma of the breast［J］．Semin Diagn Pathol，1994，11（3）：223－235．［27］Kerlikowske K，Molinaro A，Cha I，et al．Characteristics asso-ciated with recurrence among women with ductal carcinomain situ treated by lumpectomy［J］．J Natl Cancer Inst，2003，95（22）：1692－1702．［28］Page DL，Dupont WD，Ｒogers LW，et al．Continued local re-currence of carcinoma15－25years after a diagnosis of lowgrade ductal carcinoma in situ of the breast treated only bybiopsy［J］．Cancer，1995，76（7）：1197－1200．［29］Kerlikowske K，Molinaro A，Gauthier M，et al．Biomarker ex-pression associated with increased risk of subsequent tumorsafter initial diagnosis of ductal carcinoma in situ［J］．J NatlCancer Inst，2010，102（13）：627－637．［30］Bleyer A，Welch HG，Effect of three decades of screening mammography on breast-cancer incidence［J］．N Eng J Med，2012，367（21）：1998－2005．［31］G tzsche PC，Nielsen M．Screening for breast cancer with mammography［J/CD］．Cochrane Database SystＲev，2009：CD001877．（2013－10－04收稿2013－12－09修回）645安徽医学第35卷第4期2014年4月。