基因多态性研究的临床应用及存在的问题

基因多态性研究的临床应用及存在的问题

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医学杂志2000年9茎鲞苤塑』些.型,LL

一

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基因多态性研究的临床应用及存在的问题

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长期来.临床上就认识到不同的个体对同一

种疾病的易感性存在着差异.而患同一种疾病的患

者其临床表现,对治疗的反应及预后在不同个体问

也存在着显着的差异例如,同样是动脉粥样硬化

患者发生0脑血管合并症的机会悬殊很大;在糖尿

病患者中只有40%左右发生糖尿病肾病;IgA肾病

不仅临床表现多样,而且预后相差悬殊.在对药物

的治疗反应上个体之间也存在很大差异.现在已

经了解,人类基因多态性(genepol~anorphism)在阐明

人体对疾病,毒物的易感性与耐受性,疾病临床表现

的多样性(clinica~phenoh)泓及对药物治.

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疗的反应性上都起着重要的作用.

一

,研究工作的现状

临床上早期有关基因多态性的研究多从HLA

基因着手,分析基因型在疾病发生易感性方面的作

用,其中有关mAB27等位基因与强直性脊柱炎发

生率之间的密切联系最为人所熟知.1990年,Rig,at

开展有关血管紧张素转换酶(AcE)基因多态性不同

基因型其个体血清ACE活性差异的研究,证实人群

中ACE基因DD型者其血清中ACE活性最高,DI

型次之,而Ⅱ型最低.这项工作首次从基因水平揭

示了人类不同个体间生物活性物质的功能及效应可

能存在着差异的本质,从而为探讨基因多态性与疾

病不同临床表型之间的联系以及对治疗反应性的影

响提供了先例.

近十年来,有关基因多态性在临床医学中的应

用已日益广泛,牵涉到各个领域.包括临床医学的

各个专业,各类疾病,研究的内容可以区分为下列几

个类型.

1与疾病易感性的联系:倒如,凝血因子V基

因多态性与血栓形成的关系;胰岛素基因多态性与

I型糖尿病的关系;I型胶原"1链基因多态性及维

生素D受体基因多态性与骨质疏松的关系;载脂蛋

白基因多态性与动脉粥样硬化的关系;雌激素受体

基因多态性与乳腺癌及骨质疏松的关系:P53抑癌

作者单位:2l0∞2南京军区南京总医院中国』民解魏军肾脏病研究所

基因多态性与肿瘤发生及转移的关系;载脂蛋白E

与老年痴呆的关系等等.这一系列的工作阐明了人

体对疾病,毒物和应激的易感性,不仅为临床医学也

为预防医学的发展带来新的领域.

2.与临床表型及预后的联系:疾病基因多态性

与临床表型多样性的联系近来已受到重视,特剐是

人类疾病谱在新的世纪里正在发生变化.诸如糖尿

病,高血压,动脉粥样硬化,肿瘤,自身免疫病等多基

因疾病日益重要.这些疾病的临床表型往往多样

化,阐明基因型(genotype)与表型(pheno~Te)之间的

联系在认识疾病的发生机理,预测丧病的特归等方面.无疑会发挥重要的作用.有关这方面的工作正

在开展如本期杂志"基因多态性在肾脏疾病研究

中的应用"一文所列举白介素,1受体拮抗剂的基因多态性与IgA肾病表型的联系即属此类

3与治疗效果的联系:药物代谢基因多态-陛可

以影响药物的代谢过程及其清除率,从而影响治疗效果.另一方面,致病基因的多态性会使同一疾病

不同个体其体内生物活性物质(如AT1I)的功能及效应出现差异,导致治疗反应性上的悬殊.倒如,高

血压患者对血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的反应可因为不同的ACE基因类型而有差别.按照

基因多态性的特点用药,将会使临床治疗符合个体化的要求.

疾病基因多态性研究不但可以揭示同一种疾病

不同临床表型的实质,也可以为更具个体化的治疗打下基础.在疾病基因多态性研究的引导下,l临床医师将有可能预断不同的个体在同样的致病条件下会出现什幺样病理反应和临床表现,也就是不同的临床表型(clirricalphenobge).不论在疾痛的预防和治疗上都能争取更具个体化的措施.高血压痛的治疗将根据基因多态性的研究选择更具针对性的药物,调整其剂量,而不是不加选择地使用ACEI,钙拮抗剂或交感神经受体阻断荆.合并症的防治也会更个体化,例如,哪些患者应着重防治脑血管合并症, 哪些应着重防治血管合并症,不论治疗或预防工

作都会朝着个体化发展,更具针对性

=,存在的问题及对荒

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近几年来,国内外有关疾病基因多态性的研究

论文大量涌现,取得了不少成绩,但其重要意义,研

究策略及未来发展前景,尚未获得广大临床工作者共识.研究工作的重点往往局限于基因多态性与疾病发生的相关性泛泛地进行频率调查或是简单地了解基因多态性与疾病预后,转归的联系,忽视了疾病基因多态性与临床表型多样性的内在联系.没有把研究重点放在为什么不同的个体在相同的疾病中表现不一样以及为什么不同的个体对相应的治疗药物会有不同的反应等深层次的原因上.当然,要回

答这些问题远比简单地了解某种基因多态性与疾病易感性的关系要复杂得多.它不仅需要有分子遗传学的知识,还要有深厚的临床医学基础.在熟知某

一

种临床疾病其表型多样化的基础上,需要精确分

析其病理生理上的特点,选择合适的候选基因,进一步调查不同基因多态性与不同临床表型之间的内在联系.在得到初步线索后,还要进一步从基因多态

性所带来的该基因功能上的差异加以论证.只有确定能对病理生理状态施加影响,才可建立此项基因多态性与不同临床表型之间的联系.因此,疾病基

因多态性的研究不仅需要精密的分子生物学技术, 更重要的是要有深入的临床分析厦缜密的思考探索,才能揭开疾病本质的真面目目前,国内外不少

研究者对同一种疾病(如血管疾病或肾炎)及同一

种候选基因(如AcE)进行的基因多态性分析.尽管所用的方法学基本相同,但结论可以完全不一样.

除开样本数量的因素可能影响其结果以外,更多的是由于未能认识疾病多样表型的重要意义.尽管不