复方丹参滴丸通过美国FDA的审评之路

复方丹参滴丸通过美国FDA的IND审评之路

中药在其长期的临床应用中，对某些病症有西药所不可代替的治疗效果，但目前我国中药在国际中草药市场上的占有额只有3%，可见中药尚未真正走向世界。中药质量的不稳定与中药质量标准不能完全控制是中药难以走向世界的关键之一。

复方丹参滴丸是天津天士力集团有限公司研究的新药。1993年获得国家新药证书和生产文号。在原国家科委的支持下，1997年12月9日该药正式通过美国FDA的新药临床研究审评(即IND审评)，并直接进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验。下面拟以复方丹参滴丸通过美国FDA的IND审评之路，讨论中药质量标准的现代化。

一、前景

1996年，国家科委启动"九五"中药现代化科技产业行动计划，其中一个重要的内容，是对优良中成药品种进行现代化国际化研究，力争进入国际市场。目标是要筛选出若干个中药制剂，争取以治疗药物的身份进入国际医药主流市场。复方丹参滴丸就是在这一背景下作为药物申报美国FDA的。二、美国对中草药的普理法案。

1906年，美国颁布了《食品与药品法》，1938年又颁布了《食品药品化妆品法》。这两项法律均禁止将草药作为药品销售。规定凡是要作为美国药品，必须经过美国FDA报批、检验，要标明药物的成分和定性定量指标，要有23项包括临床试验的申报材料。

1993年6月18日，联邦政府公告《食用补充品预告管理法》。FDA准备将维生素、氨基酸、草药及其它保健食品等列人食品添加剂

加以管理。由于FDA对食品添加剂的安全性要求较高，实际上增加了草药制品进入美国市场的难度。

1994年10月25日，美国参、众两院分别通过了《食用补充品健康与教育法》，并经克林顿总统签署发布。该法明确将维生素、矿物质、植物及其制成品、氨基酸等健康食品(HEALTH FOODS)列入食用补充品管理，即把中草药列为"食用补充品"(DIETARY SUPPMMENT)(中国传统医药国际交流中心翻译；向美国FDA申请药物及食用补充品指南，(P1～4)，否定了FDA将此类食用补充品列为食品添加剂的规定。该法对作为食品补充品的成分要求应符合下列条件之一：

1、该成分未经化学改造并存在于原来的食品中。

2、该成分曾经被使用，或具有其他以建立的安全实验的数据，证明在正常使用情况下，该成分具有一定的安全性

3、在准入市场75天之前提供安全性资料。

该法允许在食用补充品的标签上作一些有关营养的说明，但只限于说明该食用补充品有如下好处：

1、对因缺乏某一营养素致病有益处

2、被认为对人体结构或功能有一定影响

3、能维持人体结构或功能的作用

4、使用后对人体可达到一般好处

这些说明应在该食用补充品上市30天之内通知FDA，但无需事先征求FDA的同意。该法还要求生产厂家执行GMP，如需要，FDA可要求说明产品的有效期限。同时，美国还在国家卫生研究院设立食用

补充品办公室(ODS)，进一步探讨食用补充品对改进人体健康，预防慢性疾病，减少其发病率，如心脏病、癌症、出生缺陷、骨质疏松症、白内障或前列腺病等的可能性。

目前，美国FDA以不再要求中草药产品是已知结构的单体纯品。可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的混合物。

三、推动中草药剂走向国际市场的选择标准

1、疗效肯定的中药制剂

2、其剂型易于为国际接受

3、组方比较简单

4、制剂工艺比较先进

5、处方中单位中药的化学成分基本清楚，无有毒成分，易于进行质量控制和稳定性研究。

四、推荐复方丹参滴丸作为突破口

复方丹参滴丸有以下特点：

1、组方简单只有3味药，即丹参、三七、冰片

2、疗效肯定药效实验表明该药有扩张冠状动脉血管，增加冠脉流量，舒张血管平滑肌，降低心肌耗养量防治心肌缺血，抗血小板表面活性和聚集作用。并且有显著的抑制脂质过氧化和抗氧化损伤，消除氧自由基及使SOD活力增加，降血脂和抗衰老的作用。经中国人民解放军总医院、天津中医学院附属医院、北京军区总医院等1000余病例临床验证证明：该药具有疗效高、作用迅速、服用方便、胃肠刺激小等特点，可用于冠心病心绞痛的预防和急救。该药对心绞痛总有

效率为95.3%，心电图改善总有效率为62.2%，并有抗动脉粥样硬化、降血脂、抑制血栓形成、预防心肌梗塞复发等作用。长期服用对患心、肺、肝、肾及血尿便未见异常改变和不良反映，是目前预防和治疗冠心病、心绞痛的理想药物。

3、剂型先进、易接受滴丸舌下含服与片剂相比，体积小，起效快，易于携带。

4、制剂工艺先进滴丸中丹参是用现代技术提取，其主要有效成分为水溶性丹参素，而不象一般片剂中是用乙醇提取丹参得酯溶主要成分丹参酮类。三七是用水提取其中的三七总皂甙，而不象片剂中三七是用原药材研西粉末。冰片量也较片剂大为降低，可减轻胃肠道不适的作用

5、方中单位中药的化学成分基本清楚，无有毒成分，易于进行质量控制和稳定性研究。

丹参中水溶性成分丹参素为该药材中主要有效成分之一，三七中主要有效成分为三七总皂甙等，得率率为4.42%。

6、复方丹参滴丸中申报FDA和现有质量标准的比较表

五、中药质量标准的现代化

①中国药典收载的中药材多数只规定含量下限。例如麝香含麝香酮不得少于2.0%；洋金花含生物碱以东莨若碱计算，不得少于0.03%；黄茂含黄茂甲式不得少于0。04%

②部标准进口药材西洋参含人参总皂甙为5-10%。

③食毒性成分药材通常有上下限。例如马钱子含土的宁应为

1.20-

2.20%。

中药制剂：

①含毒性成分中药制剂已规定上下限。例如九分散每包含马钱子以土的宁计，应为45-5.5mg；止咳宝片每片含吗啡以无水吗啡计，应为 1.35-1.65mp；止咳灵注射液每IInl含东首著碱应为400一100ug。万氏牛黄情心丸中含朱砂以硫化汞计，应为4.6-6.0%。

②中国药典中大部分中药制剂尚无含量测定项，部分有含量测定项的中药制剂只规定下限。例如银黄口服液每lrnl含金银花提取物以绿原酸计，应不低于10.8mg；含黄苓提取物以黄羊式计，应不低于21.6mg。

中药新药制剂：

①中药新药制剂通常要求有含量测定项，但大多数只规定含量下限，只有含毒性成分的中药制剂才规定上下限。

②申报中药注射液的新药要求有含量的上下限规定。

以上几种形式可以看出，只有含毒性成份的中药材及其制剂以及个别资重药材和中药新药的注射剂，才要求有含量的上下限规定，大多数中药材及其制剂，包括申报新药的中药制剂只规定含量的下限，甚至没有含量测定项。

含量测定项没有上限的质量标准，可能会使报新药时做的药效试验和临床试验效果很好。有可能是在超过限度很高的含量测定结果下