遗传性腺癌

遗传性乳腺癌摘要：乳腺癌是妇女常见的恶性肿瘤，其发生发展是乳腺上皮细胞在多种致癌因素作用下发生基因突变和异常增生的结果。

近年来乳腺癌的发病率有上升趋势，据统计，约15%-20%的患者有家族史，即患者母亲或者外婆患有乳腺癌。

研究发现，乳腺癌的遗传与两种基因有关，其中20%-30%的家族性乳腺癌患者是由BRCA1基因突变引起，10%-20%的患者为BRCA2基因突变。

当个体携带这两个基因之一的突变时，乳腺癌或卵巢癌的发病风险非常高。

通过遗传获得BRCA1或BRCA2基因突变的女性，其一生中发生乳腺癌的风险为50%-80%，其风险还是相当高的。

关键词：遗传性乳腺癌易感基因饮食一、概述遗传性乳腺癌有遗传性乳腺癌倾向的家族中，乳腺癌患者或其一、二级血亲中有两个或两个以上的卵巢癌患者则此家族属于遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征家族20世纪50年代首次出现家族性卵巢癌的文献报道，Lynch等于1972年首次描述了乳腺癌-卵巢癌综合征，并于1992年定义了3种明确的遗传性卵巢癌综合征：①遗传性非息肉性结肠直肠癌综合征(即LynchⅡ型)。

②遗传位点特异性卵巢癌综合征。

③遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征。

后者为3种综合征中最为常见的一种。

遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征在普通人群中卵巢癌平均发病年龄为59岁，而在H BOCS家族中平均发病年龄为52岁。

大多数均同意至少在一些卵巢癌家族中患病风险年龄提前。

携带BRCA1突变基因的乳腺癌妇女自确诊时起5年内对侧乳房患癌的风险为25%，至70岁时为64%。

患卵巢癌的寿命风险，在普通人群为1.4%，有1个一级亲属(母亲、姐妹、女儿)罹患者为7%后者获得遗传性卵巢癌综合征的几率为3%有综合征者，卵巢癌的寿命风险至少为40%。

遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征者患乳腺癌和(或)卵巢癌的发生率增加，有一级亲属患卵巢癌几率为50%。

明确的遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征者，在病理分类上以浆液性囊腺癌为主。

BR CA1在肿瘤发生中的作用及调节机制还不十分清楚，认为BRCA1是一个肿瘤抑制基因编码抑癌蛋白，对肿瘤生长产生降调节起到抑制肿瘤生长的作用。

但是大多数早发性家族性乳腺癌与卵巢癌都有BRCA1生殖细胞基因突变。

BRCA1携带者在50岁时发生乳腺癌和卵巢癌的风险分别为73%和29%。

有BRCA1基因存在者，当其发生癌基因突变，BRCA1表达下降则具有较高的患乳腺癌和卵巢癌的风险度，也易发生该类有关的癌肿。

实际BRCA1表达在东西方人群不同地缘因素和人种因素，与性激素、卵巢组织和细胞的生长、发育分化等也直接有关所以有进一步深入研究的必要。

二、乳腺癌易感基因的研究1、易感基因的结构和功能乳腺癌易感基因（BRCA）属于肿瘤抑制基因，分为BRCA1和BRCA2两种，大部分遗传性乳腺癌和少量散发性乳腺癌的发生与BRCA基因结构和功能的异常密切相关。

BRCA1基因定位于人染色体17ｑ21，编码含1 863个氨基酸的蛋白质，分子量为220万道尔顿，是一种DNA结合蛋白。

BRCA2基因定位于人染色体13ｑ12，编码含3 418个氨基酸的蛋白质。

正常情况下在细胞周期S期和G2期中，BRCA1、BRCA2与Ｒａｄ51（RNA聚合酶Ⅱ的组成部分）分布于细胞核周边组成复合体，共同参与受损DNA的修复。

BRCA1蛋白质有3个重要的与DNA修复相关的结构域：N端的锌指结构域，即DNA结合区域；C端的BRCT基序；中间部位的Ｒａｄ51结合区。

三者任一区域发生突变，都会导致BRCA1的DNA修复功能障碍。

BRCA2则主要具有Rａｄ51结合区域。

BRCA在调节细胞周期进程、DNA损伤修复、细胞生长与凋亡及转录活化与抑制等多种生物学途径都起重要作用。

BRCA1基因突变妇女45岁时患乳腺癌的危险性为50%，其一生的危险性为85%。

在70岁之前患第2原发乳腺癌的危险性为65%，但与男性乳腺癌无关。

BRCA1基因突变也增加卵巢癌的危险性，但限于较小的范围。

BRCA2编码的蛋白比较庞大，对细胞生长的调节起重要作用，且表现出细胞周期依赖性。

BRCA2基因突变可导致其转录产物的改变。

BRCA2与BRCA1同样在静止期的细胞中表达较低，当细胞进入S期时表达增加。

在BRCA2突变中，碱基的缺失较常见，而点突变较少见。

约有40%的遗传性乳腺癌伴有BRCA2突变。

BR CA2突变携带者终生发生乳腺癌的危险性低于BRCA1携带者，乳腺癌的累积危险性估计50岁为45%，70岁为60%。

在BRCA2连锁家族，男性携带者乳腺癌累积危险性估计70岁为6.3%。

BRCA2携带者较少发生卵巢癌，估计危险性到70岁小于10%。

2、乳腺癌中BRCA基因突变与临床病理学的关系有些研究发现：BRCA1和BRCA2基因突变携带者的乳腺癌的病理学特征有一些差异。

例如BRCA1突变者细胞异型性明显，腺管形成少，肿瘤分级高，有丝分裂指数高，间质淋巴细胞浸润多，其中髓样癌比例较高，通常ER、PR阳性率较低，ｐ53阳性率较高；BRCA2突变者小叶癌和导管癌较多见，肿瘤分级较高，腺管形成较少，大多数病例ER、PR阳性。

但此观点尚有待更多观察证实，也不能作为判断有无BRCA突变的依据。

国外一些研究表明BRCA1相关的家族性乳腺癌与更高的组织学分级和增殖活性明显相关，提示预后较非家族性乳腺癌更差。

在BRCA相关的乳腺癌中，癌前病变的发生率增加。

Ｋａｕｆｆ等研究24例预防性乳腺切除标本，以48例无已知癌变素质的尸检标本作为对照，发现在有BRCA突变妇女的预防性切除的乳房标本中有导管原位癌、不典型导管增生、小叶原位癌、不典型小叶增生等高危病变，均比对照组常见。

在BRCA突变携带者的乳腺标本中检测到的高危病变的近似值差异率（ｏｄｄｓｒａｔｉｏ）为12.7%（95%可信限为3.1～52.4%），可见具有BRCA突变的妇女预防性乳腺切除标本中有恶变危险性的病变比较常见，提示遗传性乳腺癌具有浸润前期的阶段，通过积极的检测可以早期发现，加以预防。

具有BRCA突变的妇女发生卵巢癌和腹膜癌等肿瘤的风险增加。

BRCA1和BRCA2在家族性乳腺癌卵巢癌综合征中是一种抑癌基因，在家族性乳腺癌患者伴有BRCA突变时，发生卵巢癌、腹膜癌的危险性也增加。

Ｐｉｕｒａ等报道1例BRCA1 185 ｄｅｌ AG突变携带者，连续发生乳腺癌、卵巢微乳头状浆液性癌和腹膜乳头状浆液性癌3种肿瘤，免疫组化标记证实三者都是原发性的。

BRCA2突变也可能与卵巢癌肉瘤有关。

Ｓｏｎａｄａ等报告1例卵巢癌肉瘤，发现在癌和肉瘤两种组织成分中都有野生型BRCA2ａｌｌｅｌｅ的克隆性丢失，认为遗传性卵巢癌肉瘤可能来源于BRCA2突变，两种组织成分可能起源于相同的祖代细胞（ｐｒｏｇｅｎｔｉｔｏｒｃｅｌｌ）。

BRCA1携带者发生对侧乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的比例也较高。

因此对于携带BRCA突变的乳腺癌患者应加强随访，警惕卵巢等器官的癌变。

三、遗传性乳腺癌的症状表现1、捕捉乳腺癌5迹象迹象1:乳腺肿块在乳腺癌患者中，以乳房肿块为首发症状者占90%以上。

患者常在无意中发现乳房内有肿块，多为单发，质硬，边缘不规则，表面欠光滑，多为无痛性肿块，少数患者伴有隐痛或刺痛。

迹象2:乳头异常如乳头瘙痒、糜烂、破溃、结痂、脱屑、灼痛，甚至乳头回缩。

迹象3:乳头溢液停止哺乳半年以上仍有乳汁流出者称为乳头溢液。

而在非妊娠期出现乳头流出血液、浆液、乳汁或脓液为乳腺癌迹象。

迹象4:皮肤凹陷即乳房皮肤上出现“酒窝”(故称“酒窝征”)。

多因癌细胞阻塞了淋巴管导致局部水肿，进而使乳腺皮肤呈橘皮样改变(又称橘皮征)。

迹象5:腋窝淋巴结肿大乳腺癌常以腋窝淋巴结肿大为首发症状，晚期还可在锁骨上和对侧腋窝摸到淋巴结。

2、乳腺癌的早期症状表现部分早期乳腺癌患者虽然在乳房部尚未能够触摸到明确的肿块，但常有局部不适感，特别是绝经后的女性，有时会感到一侧乳房轻度疼痛不适，或一侧肩背部发沉、酸胀不适，甚至牵及该侧的上臂。

早期乳房内可触及蚕豆大小的肿块，较硬，可活动。

一般无明显疼痛，少数有阵发性隐痛、钝痛或刺痛。

乳腺外形改变：可见肿块处皮肤隆起，有的局部皮肤呈橘皮状，甚至水肿、变色、湿疹样改变等。

乳头近中央伴有乳头回缩。

乳房皮肤有轻度的凹陷（医学上叫做“酒窝症”），乳头糜烂、乳头不对称，或乳房的皮肤有增厚变粗、毛孔增大现象（医学上叫做“橘皮症”）。

乳头溢液：对溢液呈血性、浆液血性时应特别注意作进一步检查。

区域淋巴结肿大，以同侧腋窝淋巴结肿大最多见。

锁骨上淋巴结肿大者已属晚期。

此外，雌激素是乳腺肿瘤发病的先决条件之一。

乳腺癌的发病期从18至70岁不等，年龄多在30至60岁之间，尤其是生育期、更年期是女性乳腺癌的高发阶段，使用雌激素替代治疗超过10年以上的妇女应密切监测，有条件的应进行基因筛查。

由于乳房体积小，暴露在雌激素下作用面积也小，因此乳房偏小的人士相对不易得此病，但也不乏这样的病例，只有丰满的人才会得乳腺癌的说法是不准确的。

如发现变化，还是应尽早去医院检查。

四、遗传性原因浅谈遗传因素：家族的妇女有第一级直亲家族的乳腺癌史者其乳腺癌的危险性是正常人群的2~3倍有研究发现，其母亲在绝经前曾患双侧乳癌的妇女，自身患乳腺癌的危险性为一般妇女的9倍，而且乳腺癌病人的第二代出现乳腺癌的平均年龄约比一般人提早10年左右。

姐妹当中有患乳癌的女性，危险性为常人的3倍。

需要强调的是，乳腺癌并不是直接遗传，而是一种“癌症素质”的遗传，乳腺癌病人的亲属并非一定患乳腺癌，只是比一般人患乳腺癌的可能性要大。

五、乳腺癌化疗期间饮食（1)更换食谱，改变烹调方法：一种新的食物可促进食欲，比如常吃猪肉类食物的病人可更换吃鱼、羊肉、鸡等，有条件的可吃一些龟、甲鱼。

改变烹调方法使食物具有不同的色香味，也可以增加食欲。

但无论哪一种食物，烹调时一定要达到食物比较熟烂的程度，方能顺利地消化吸收。

同时肉类较难消化，烹调时应多加些姜陈皮等以利开胃促消化。

(2)药膳开胃健脾：①山楂肉丁：山楂100g，瘦猪(或牛)肉1000g，菜油250g，及香菇、姜、葱、胡椒、料酒、味精、白糖各适量。

先将瘦肉切成片，油爆过，再用山楂调料等囟透烧干，即可食用。

既可开胃又可抗癌。

②黄芪山药羹：用黄芪30g，加水煮半小时，去渣，加入淮药片60g(淮山宜用盐水泡洗后入膳)，再煮30分钟，加白糖(便秘者加蜂蜜)即成。

每日早晚各服1次。

具有益气活血，增加食欲，提高胃肠吸收功能的作用。

(3)多吃维生素含量高的新鲜蔬菜和水果：这类食物不但可以增加抵抗力，而且还可增加食欲。

有些病人认为应忌食生、冷食物，但对水果蔬菜类应视情况对待，吃一些清淡爽口的生拌凉菜和水果，特别是化疗、放疗期，具有明显的开胃作用，但如口淡泛清口水者则应稍加热后温服，同时不宜过量进食。