12美国制药行业

制药工业
炼金术士
1897年，费力斯.霍夫曼创建了一种新的工业。

他发现了一种方法，将柳树皮提取物中加入额外的两个碳原子和五个氢原子，结果就造出了众所周知的化合物乙酰水杨酸，就是大众熟知的阿司匹林。

阿司匹林落到了染料生产者霍夫曼为它工作的拜耳公司，拜耳是世界上第一个现代药物公司。

从发明阿司匹林到现在,股东们和患者们几乎将那些跟着霍夫曼足迹前行的科学家们看作是现代炼金术士。

古代的炼金术士们寻找方法将各种金属变成黄金和发明有可能让人长生不老的合剂。

现代炼金术士们仍然造不出黄金，但是他们根本不需要1克10美金的黄金。

人体生长激素，是使用基因工程技术合成的，在市场上每克的销售价格超过2万美金。

无可否认地，这是特例（激素的制造非常昂贵，并且需要量极小，一年的补给量小于1克）。

但是，即使是像Crixivan，默克公司的抗艾滋病药，人体免疫缺损病毒蛋白酶抑制剂，每克5美金，比黄金价格也坏不了多少。

虽然对于现代炼金术士来讲，长生不老还是遥不可及，但是他们的合剂确实为人类的生命做出了非凡的贡献，这是中世纪祖宗们所不敢想象的。

感谢这些新的炼金术士们，他们使得制造药物成为世界上最大的制造工业之一。

葛兰素威康和史克必成的有争议的合并，将产生地球上第二大的公司（在通用电器公司之后），那些在排名上落于此后的公司也都不可小瞧的。

根据位于巴赛尔的药业策略顾问公司的老板Barrie James的数据，每年的药品销售量为3,000亿美金，并且这些销售是很赚钱的。

药品公司对抢救危重患者的药品成分的专利保护垄断可能没有得到人们的赞许，但是确实使得药品公司有很强的谈判地位。

1996年，十个最大的药品公司的平均利润率为30%。

直到眼下，无论如何，这种赚钱的奇迹和对人类健康而言的奇迹与古代的炼金术相比还是差不多一样的古涩难懂。

部分原因是由于科学家们对于药品如何影响人
体过程的细节还是没有完全弄明白（甚至于今天，有令人咋舌的、相当多的药品如何在人体内发生作用的机制还是模糊不清的），另外部分原因是由于在卖方市场上没有太强的财务方面的动机去搞清楚这一切。

这种状况已经得到改善。

买方们—政府们和，在美国，健康保护组织们(HMOs; health-maintenance organizations) —现在已经对价格施加压力，特别是对那些在专利期外的药品和仿制药品（类似的产品，但是与专利药品不完全一样的产品）的竞争压力之下的专利保护药品中的大品种的定价施加压力。

所以，业界需要新产品面世，这些新产品要么是能够治疗以前治不了的疾病，要么是比以前的治疗效果更好，使得患者们不愿意被用替代品搪塞。

幸运的是，正是由于这种对新药品需求的压力存在，科学被用来发现新工具去缓解这种压力。

现代生物学方面的发现，特别是在遗传学领域的发现，使得极大量的信息揭示出药物如何产生作用和新药品可能如何被创造出。

新科技技术，诸如联合化学、高速-大量扫描和芯片实验室提供了更好的方法去进行分子检验，更好的信息技术和遗传学方法精练了检验和证实分子的实验过程。

试管中的梦
旧的方法，在任何情况下，都很难维持。

药品公司喜欢谈论他们的“试管线”—他们实验室中拥有的一系列各种化合物在实验过程的不同阶段，这些化合物是准备用来作为金钱制造机器去替代那些已经到了专利保护期的产品。

这些试管线，无论如何，绝对是在筛选过程中的，每一个被批准上市的产品从试管线中出来，就意味着有大约1万种分子已经在某个阶段被补充或剔除出实验过程了。

能够被臵入试管线的“组织”分子是如此之多，因为形成骨架的碳原子能够互相联合形成分枝链和不确定繁殖的连锁环。

附在那些骨架上的氢原子、氧原子、氮原子和硫磺进一步以多种方式加入。

这些分子，收集起来储存作为知名的宝库，是药品公司的原材料。

有些宝库在公
司的实验室里被综合起来，有些是活性物质的产品，正如阿司匹林的分子灵感。

目前，尽管，比取自树木更受欢迎的自然分子的来源是真菌。

传统的发现药物的过程始于筛选一个原材料宝库，去看看是否有某些化合物有可能被转化成为药物。

但是从这种初始的筛选（现在一般用组织培养基比用动物实验多）去发现可用的物质，常常是效率很低的不尽如人意。

随后的步骤，是化学家将那些被认为有希望的化合物的原子按照严格程序进行盲目瞎搞（这里减掉一或两个，那里增加其他几个，就像霍夫曼加乙酰基到水杨酸上时的方法），目的是增加化合物的力量。

由这个熔补过程中挑选出来的“领先化合物”被拿去做进一步的检验，这次的检验一般在动物身上完成。

这些检验结果显示化合物在体内的吸收如何，它对遇到的其他化学物质的抵抗如何，毒性如何以及有什么预期的副作用产生。

只有完成这些，才会被允许进入人体的临床实验阶段—首先小量的使用以检验安全性，然后，大范围的去验证它的有效性是否与预期的相同。

如果，所有这些都通过了，这个公司才可以考虑它已经成功了，当然它仍然需要说服权威人士同意让这种产品投入使用。

只有在一个分子已经通过了这个最后关口，它才能够从试管线中冒出来加入公司的财务收入线。

化合物可以在每个阶段被剔除出试管线。

甚至在初始筛选、熔补和动物实验都已经完成，人体临床实验差不多开始，也只有十分之一的分子可以通过全部程序。

并且通过其余的步骤，这个过程需要花费惊人的金钱。

一种化合物从试管线冒出来问世的平均成本，现在是超过3亿美金。

从实验室角度观察，试管线像一个漏斗，随着里面剩下的化合物越来越少，漏斗越来越窄直到尽头。

从财务部门的角度观察，试管线更像两个漏斗交汇在一起往外喷洒花钱。

在化合物被剔除的中期，花费开始减少；然后，随着几个候选化合物留下并且进入下阶段，费用重新增加；到临床实验阶段，更贵。

胜利创造出药物的公司没有时间躺在桂冠上休息。

专利保护期（通常是20年）从这个化合物在专利办公室完成注册开始，而不是从它出现在药品货架上开始（那可能花费十年时间）。

所以，药品公司只有几年的时间去补偿他们的研究和发展成本（包括检验那些最终没有运行到试管线尽头的被淘汰了的化合物的费用），并且为股东挣回利润，这一切必须是赶在他们的竞争者被允许进入市场分一杯羹之前完成。

对于一般的药品来说，在专利被注册之后每延迟一天销售，就损失100万美金。

因此，现代的炼金术士们有三个愿望：能够创造出对广谱疾病的、广泛的、更多的有效药物；能够使得药品的研究和发展更便宜些；能够加速研究和发展的速度从而可以更多地从专利保护期中获得更多的利润。

所有童话爱好者都知道，愿望成真要付出代价。

费力斯.霍夫曼如果在天有灵也会发现今天的药品公司与当初他所效力的公司差不多（确实，他自己的公司，拜耳也是这样）。

这些公司很大，垂直整合各种需求，从事所有的工作包括从开始创造化合物宝库到制造实际上是从试管线中发掘出来的药物。

但是，所有正在帮助他们将工作做得更好的可爱的新技术可能也使得他们的工作更引人注目。

感谢这些新技术！医药公司可以对药物研究和发展的过程中的每个阶段进行深入研究，从设计化合物宝库到注册申请，对每个阶段的深入研究就像深夜里生长的蘑菇数不胜数。

传统的药品公司（那些被新进入这个领域的“移民”用一种混合敬畏与轻蔑的口吻称为“大药厂”的）于是能够外派药品研究和发展过程中的任何部分，委派别人替他们做，并且越来越多地这样做。

与此同时，那些新进入这个领域的“移民们”正在试图依仗巨型公司去发展和实验属于他们自己的领先化合物。

在美国，举例来说，目前正在进行临床实验中的物质中，有超过一半的是由大公司的实验室以外的地方提供的。

有些新公司正在力争独立前行，遵循经过检验而可信的(tried-and-trusted) 垂直模式前行。

其他的新公司傍着大公司获得发展。

还有一些选择与他们投缘的小公司结成联盟，可能创造出这个行业中做事情的新方法的萌芽。

本文，将对那些引起制药业震动的新技术进行描述，看看药品行业结构发生的变化，并且，思考一下未来的进一步的变化将会是什么。

此外，本文试图发问，如果有更多更好的药品问世，将对未来几十年中的健康保护事业发生什么影响。

大量的触角
大型药品公司大厦最早的裂缝出现在八十年代，伴随着诸如Amgen、Genentech、Chiron和Genzyme这类公司的增长。

这些所谓的生物工程公司设计出一种方法可以在不用扫描化合物宝库的情况下发现新的药物，这种方法是通过挑选那些分子功能已经被了解得很透彻的蛋白质来组合新药。

知道一种蛋白质在体内的功能如何并不意味着能够保证它被转换成一种有用的药物，但是，这是一种开端。

这类公司的成功基于一种被称为DNA重组的技术，后来这种技术又得到了新发展。

蛋白质比传统的药物（所谓的“小分子”）结构要大得多、复杂得多。

在普通的化学工厂里很难合成蛋白质。

取代普通化学工厂中的方法：携带复制想要的蛋白质的指令的人体基因被追踪到并且被重组到非人体细胞的DNA中去，这些非人体细胞生长非常快，一般是用那些被叫做E.coli的细菌或者取自老鼠的卵巢细胞。

在这些细胞中，人体基因被用细胞的天然基因相同的方法转换成蛋白质。

然后，蛋白质可以被提取和净化。

用这种方式制造“有治疗意义”的蛋白质已经被证实取得了极大的胜利。

总体年销售额已经冲到了130亿美金。

但是早期的生物工程公司的影响远远超出了创造一种新产品这种简单的含义。

首先，它显示了进入制药行业的屏障可能被打破了。

现在有超过1,000家生物制药公司分布在全世界各地。

其次，生物制药公司将大制药公司垄断技术的盔甲打破了出现裂缝。

第三，通过集中开发分子生物（蛋白质和DNA）产品，较之传统的化学制药，他们为药品开发领域冲出了一个新方向。

在美国，有两个生物技术公司很引人注目。

Incyte 制药公司坐落于Palo Alto，在加利福尼亚硅谷的中心地带。

人体基因组科学（HGS）公司在马里兰的Rockville，离美国政府的医学研究机构和人体基因项目的主要支持者之一的国立
卫生研究院（NIH）相距不远。

这个项目，是一个组织松散的、大型的、由政府赞助的、或多或少国际化色彩的试图拆开人体基因组的项目，瞄准的目标是汇编完整的DNA序列、解读其上的编辑DNA入人体细胞的化学符号，因而去发现所有的人体基因的特定位臵和成分。

Incyte 和HGS，无论如何，是私人的、自行运作的基因组项目，用的是由Craig Venter修改过的方法。

Craig Venter是一个曾经在NIH工作过的遗传学者，现在独立运作名为基因组研究所的实验室，这个实验室是在HGS的基础上衍生出来的。

这些实验室通力协作于“官方的”人体基因组项目，花费大量的时间在检查携带基因的染色体片段方面。

这个工作将，最终一定，会使得完整的信息出现以揭示关于那些基因的部位和机能的奥秘。

但是，基因仅仅是整体DNA的一个小片段，可能还不足整体DNA的2%。

绝大多数其余部分的作用（常常是被归诸于“垃圾”）是没有完全被弄明白的，这种“垃圾”当然还没有被转录进蛋白质。

Vente博士的技术，标签顺序表达，直接从截取的分子信息中获得基因，这种分子信息是介于基因和细胞内蛋白质制造机制之间的中间物。

这种标签是部分地转化回中间物信息携带的DNA（它们被用一种称作反转转录的酶来完成）。

这类标签有时也可以被用来探测染色体目基因的位臵所在。

作为一种选择，部分地给出信息，一种基因由此可以在它们之间相衬地重组结构。

这两个公司的业务是令人敬畏的。

大家都认为他们拥有人体基因组的几乎每个基因的至少一个标签。

Incyte的老板，Roy Whitfield，估计那些基因大约有120,000种（远远超过通常估计的80,000 到100,000种），他宣称他的公司拥有全部序列，而不是仅仅拥有10,000种中的部分标签。

Bill Haseltine，他运作HGS，估计全部基因的数目可能更大，可能是150,000种，他还说他的公司的数据库中有全部序列中的好几万种。

确实，Incyte和HGS都有可能在未来的一年或一年多的时间中分别完成人体基因组项目，弄清所有的基因和“垃圾”。

他们不想这
样做的原因是没有相衬的钱。

作为替代选择，他们弥补在基因序列方面研究的方式是将研究集中于发现那些在某种条件下在组织中活跃的各种基因。

关于标签的有益游戏
这种信息是价值连城的，这两个公司都已经做出了远不止销售意义上的辉煌业绩。

要从Incyte的数据库中获得信息，每年需花费1,500万美金。

就此来说，大约有20家公司，其中包括那些世界上投入研究预算最多的10家公司中的9家，认为值得与Incyte签约。

HGS也已经开始与诸如史可必成这样的大公司中的领军公司联手去开发潜在的基因组。

这种协作已经显示了成效，在那些发现潜在有效的蛋白质所需要的巨大量的工作中，即使史可必成这样的公司也有些力不从心。

结果，有六个公司结成了联盟。

这些公司所购进的，是一种发展中的模型, 用来显示人体在细胞水平是如何工作的。

对这个方面的理解，可以帮助了解药物在人体中的作用机制。

广义上说，医学上的药物有两种，一种是直接作用于人体的新陈代谢，如：阿司匹林、人体生长激素等；另一种是，诸如Crixivan之类的，作用于病原体和寄生虫—产生病毒、细菌、真菌和蠕虫的来源—它们靠人体生存并且引起人体疾病。

这两种方式都是靠特定的化学反应机制达到目的，特异性越高，效果越好。

多数药物，无论是人体代谢机制的还是抗击病原机制的，都是作用于单一的靶细胞，通常是蛋白质。

理想上，这种靶细胞不是在所有的细胞上，而是仅仅存在于那些打算让药物攻击的细胞上。

作用于病原体的药物，根本不应该与人体蛋白质有相互作用。

那些作用于人体细胞的药物应该只对靶组织中的蛋白质发生反应。

如果一种药物缺乏这种针对性和特定性，就有可能引起各种副作用。

市场上，影响人体代谢机制的3千多种药物中，有15%是作用于不明的靶分子。

其余的仅仅与417种不同的靶分子相互作用。

为了发掘对现有不能治疗的疾病有效的药物，就需要对新的靶细胞的明辨。

即使是对于目前可以治疗的疾病，发现新的靶细胞可能会使得治疗效果更好。

基因组数据库为辨别新的靶细胞提供了多种方法。

首先，许多基因，包括产生基因的蛋白质，属于不同的家族。

一些基因家族是靶细胞蛋白质的丰富来源。

最著名的是7-跨膜分子受体（7-transmenbrane receptor molecules），可以将外部世界的信息传递进细胞中。

化学信息传递到特定的受体，影响细胞的生化功能，因此，或许可以影响疾病的进程。

大约45%的已知药物的靶细胞是7-跨膜分子受体，所以，新发现的靶细胞永远值得去研究。

允许钠、钾、钙进出的细胞的蛋白质通道也应该是研究对象：它们占据了现有靶目标的5%，并且相当容易从基因序列中分辨出来。

另外，大量的有希望的酶族（分解蛋白质，要么使得新片段更有效，要么灭活蛋白的作用）比如蛋白酶也已经被分辨出。

数据库提供了很多，有少数基因对于所有人体组织是有活性的。

但是多数仅仅对特定的细胞、在特定的时间内有作用。

由于这些基因数据库是在截取不同的人体组织信息的基础上建立的，它们塞满了特定基因活性的信息。

这意味着药物设计者们可以分辨他们想影响的组织中的特定蛋白靶细胞。

他们也可以有根据的推测，各种蛋白质如何在特定组织中相互影响代谢通道。

一旦代谢通道被辨认，沿着这个通道的每个分子活动就可以被研究出来成为可能的药物靶目标。

并且，当健康组织的特征被建立起来，数据库就可以用来进行病态组织的比较研究。

举例来说，可以观察当组织产生癌变时的变化方式，或者去比较健康者与那些患有各种心脏病的患者的动脉壁组织，又或者去比较被感染的与未被感染的组织，以便观察细胞对于细菌和病毒的反应如何。

此外，对于感染源本身也可以进行研究。

目前只有66%病原菌和寄生虫中的靶分子是已知的，但是这个数字很可能会上升。

许多病毒（一般包含基因组，只有少量的包含基因）已经被充分地排序。

用Venter博士的另外一项技术，现在可以分解细菌的整个基因组成为小片段臵入DNA排序机制。

一个主题的变种
然而，仅仅知道基因做什么是不够的。

许多基因有不止一个版本。

这些不同的版本（大家知道的“等位基因”）在他们的DNA序列上稍有不同，所以他们指定的蛋白质也稍有不同。

这些区别常常牵连在疾病中。

遗传学的贡献在特定的疾病中是显而易见的。

一些疾病诸如镰刀细胞型贫血和胆囊纤维化是由等位基因引起的，这种等位基因产生一种不正常的蛋白质以至不工作。

但是不同的等位基因一般以尚未完全明了的微妙方式运转，产生出易病体质—只有在其他因素存在的情况下可以导致疾病发生。

单纯具有BBCA-1或BBCA-2等位基因，举例来说，并不是必不可免地导致乳房癌发生，只是增加了患病的危险。

有时，“其他因素”是指其他基因的特定等位基因的存在（或者浮现，由于一些新的突变），在这种情况下，这种疾病被称作多基因疾病。

多数的癌症属于多基因疾病。

有时，“其他因素”是指环境的因素。

一种被称作苯丙铜酸尿症的智力缺陷，首批被界定为“遗传学”疾病中的一种，后来又定为由有缺陷的基因和一种叫做苯丙基氨酸的化学物质引起。

从先天具有这种疾病的儿童膳食中消除富含苯丙基氨酸的蛋白质可以防止这种疾病的发展。

这是相当清楚的例子，但是，在糅合环境和其他多种基因因素的特殊的疾病发展过程中，预测疾病的发展态势常常是很难的。

即便如此，对个体的遗传学特征了解的多些还是有助于帮助判断他或她所得某种疾病的风险有多大。

这类认知，也将极大地强化药物治疗的有效性。

此刻，这种治疗是有很大偶然性的事情。

有时，一种对于多数人来说是很安全和有效的药物碰巧发生了很危险的副作用。

举例说来，Clozaril是世界上最大的制药公司之一的诺华公司开发的治疗精神病的药物，能够在大约2%的服用者中引起危害终身的血液病。

在其他情况下，治疗一种特别的疾病需要用一系列不同的药物，因为只有一或两种药物对特定的患者是有效的。

这种情形下，治疗一种疾
病当成治疗几种疾病会使得效果更好，每种疾病需要特定的方法分别治疗。

高血压是一个好例子。

虽然高血压状态本身不能算一种疾病，但是它很危险，因为可以引起个体的心脏病和中风。

目前，有四种不同种类的药物是设计用来降低血压的：ACE抑制剂、β-阻滞剂、钙通道阻滞剂和利尿剂。

在这四类药物中的每一大类中又有数种稍为不同的药物（医生可以选择，比如说，十多种不同的β-阻滞剂）。

尽管当前，对于特定患者的治疗配伍常常根本就是实验性的和错误的。

有时，无论如何，最好的治疗配伍是众所周知的与患者的等位基因相结合。

Alzheimer氏病是一种脑退化疾病。

虽然这种疾病还不能治愈，但是已经可以被治疗。

引起Alzheimer氏病的原因仍然很神秘，然而，已经有迹象显示是与基因突变有关的。

说到三种与之有关的等位基因，很奇怪，它们被命名为ε2、ε3和ε4，有ε4等位基因的人比其他人患Alzheimer氏病的风险更大。

许多公司开发了或者正在开发Alzheimer氏病的治疗方法。

其中有两个公司，法国的Servier和美国的Parke-Davis，对特定分子的研究显示，Servier公司的药物对那些有患ε4等位基因的者的治疗效果比没有ε4的要好；而Parke-Davis 的药物对于有ε4等位基因的患者的治疗效果比那些有其他等位基因的患者的治疗效果要差。

人们普遍相信，Alzheimer氏病的例子将成为被个体之间遗传变异所影响的典型，药物治疗效果和副作用之间的差异也常常证明了个体间遗传变异的不同的结果。

了解这种变异以及了解变异如何影响药物的效果的学科被称为遗传药物学。

这个领域中的冠军之一是Daniel Cohen，他是Genset（一个建在巴黎的法国公司）的基因组首席执行官。

像Incyte 和HGS一样，Genset公司也运行一个私营的基因组项目。

与它的竞争者不同的是，这个公司的主要兴趣是在于发现染色体之上个体基因的下落和行踪。

Cohen博士寻找多形性单核苷(single-nucleotide polymorphisms; SNPs)，那是
一个单一遗传符号引起人类个体之间基因组不同的位点。

他的目标在于能够检查人类DNA并且由此推断个体携带的任何已知基因的等位基因。

如果他所发现的SNP属于一种基因，这很简单，因为SNP本身就是变种等位基因，但是也有可能通过考察靠近基因的垃圾DNA上的SNPs来很好地做出推测，它们是随着基因一起从母代传递到子代。

已知的每一种基因版本都可以追溯到相对近代的单一突变（即在20万年中，现代人类个别种类的浮现），特别的等位基因伴随着特别的SNPs模式。

这种信息与个体可能惟患的任何疾病和治疗中出现的副作用有关联，也能够解释为什么患病或者不患病，基因与特定疾病和副作用的出现是密切相关的，这个事实已经被捕捉到，与之相关的各种等位基因也已经被排序出来。

遗传药物学带来很多希望。

它应该能够显示导致多基因疾病的等位基因的结合体，也应该能够分辨broad-brush综合征的亚型，比如高血压。

那将会使得现有的药物可以更加有精密的针对性，为患者减少麻烦，为保健支付者节省开支。

此外，还可以允许诸如Clozaril这类药物—或分子，它们已经在临床实验阶段由于在某些人体中引起的副作用而被放弃—被重新恢复使用或者更为广泛地使用。

也能够让从前难以达到的靶系列成为新药发展的目标。

从废物到魔术子弹
大约在费力斯.霍夫曼发明阿司匹林的时代，Paul Ehrlich，微生物学家的老前辈之一，创造了一个词“魔术子弹”去形容理想的药物。

“射”到患者体内，可以消除瞄准的疾病但是不引起任何间接的损害。

但是，在对药物的作用机理研究了一个世纪之后，一个比较好的比喻是：像一把精确的钥匙，作用于像一把锁的靶分子。

有时，药物的作用就是打开这把锁，有时，它的作用是塞住这把锁使得其他的钥匙打不开它。

不管它的作用如何，这把钥匙应该只与设计中相衬的锁相配，这一点很重要。

很幸运，每个潜在的锁或者靶分子在形状上稍有不同。

通常，相似的蛋白质之间有不同的形状各行其责—允许特定的受体去辨别与它自己精密相衬的荷尔蒙。

药理学家的工作就是通过发现适合这种形状的药物分子来打乱这种机制，因而改变。