非环核苷膦酸酯类化合物Alamifovir(MCC-478)合成

感染 ， 中有 ３ ５ 亿人呈慢性感染状态 ， 其 ． ～４ 每年约
有 １０万人 死 于 ＨＢ 导 致 的肝硬 化 、 功 能 衰 竭 ０ Ｖ 肝 与原 发性 肝 癌 ［ 。在 抗 ＨＢ 治疗 药 物 中 ， 环 核 １ ］ Ｖ 非 苷膦 酸酯类 药物 占有重 要 地位 ， 类 化合 物 结构 中 这
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为获 得 ＭＣ ＿７ Ｃ４ ８样 品 进 行 进 一 步 的抗 ＨＢ Ｖ 机理研究 ， 我们以文献报道方法［为基础并做了适 ４ ］ 当改进 ， 即通过 三氯 化 磷 和三 氟 乙 醇反 应得 到亚磷 酸 三一 氟 乙基 酯 ， 者 与 ２氯 乙 基 氯 甲基 醚 通 过 三 后 一 Ａｒｕｏ ｂ ｚｖ反应得 到双一 氟 乙基－－ 乙 氧基 甲基 膦 三 ２氯 酸酯 （） （ ） ２氨基 ６氯 嘌呤在 以 Ｃ ｚ ｏ ｄ ，ｄ 与 一 一 ｓＣ ３为质
子 中和剂条件 下缩合 以较高 的收率合成得到 ２氨 一 基－－ ９［－膦 酰 甲氧基 ） ６氯 －２（ 乙基］ 三氟 乙基 酯 双一 （）所 得物 与 ４甲氧基苯 硫 酚在 Ｅｓ 存 在 下缩 合 ｅ， 一 ｔ Ｎ
得 到 目标 化合 物 ＭＣ －７ ， 图 １经结构鉴 定表 明 Ｃ ４８见 ，
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Ｉ２ 实验步骤与结果 ． Ｉ２Ｉ 亚磷酸三一 氟乙基 酯的合成 干燥 条件 ．． 三 下， 将三氟乙醇（０ ，． ｏ） １ ０ １ １ ｇ ｍ 置于 １０ｍｌ ０ 反应瓶
内 ， 慢滴 加 入 三 氯 化 磷 （．８ｇ ｖ０３ｔｏ）室 温 缓 ４５ ， ３ １， ０ ． ｏ 搅拌至产生的氯化氢逐渐减少后 ， 将体系缓慢升温至
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ＭＣＣ．７ ４８
试剂和条件 ：） １ ， ；） ６ １ １０℃ ４ｈ ２ １０℃ ， ；） ７ｈ ３元水 ＤＭＦ， ｓＣ） ，０ Ｃ ２ （３ １０℃ ， ；）元水 ＤＭＦ Ｅ３ １ ０℃， ５ｈ４ ， ｔＮ，０ ２ｈ
图 １ 目标化 合物 ＭＣ － ８的合成 路线 ￣－７ ４
１２ ２ 双－ ．． 三氟 乙基 －－ 乙氧 基 甲基 膦 酸 酯 （） ２氯 ４ 的 合成 干燥 条件下 ， 亚 磷 酸 三 一三 氟 乙基 酯 （． 将 ５７
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２８ ・ ５
Ｇｕｚ ｏ ｄｃ ｌ ｏ ｒ ａ ，０ ８， Ｌ３ Ｎｏ ３ ｉｈ ｕ Ｍｅ ｉ ｕ ｎ ｌ２ ０ Ｖ０ ２， ． ａＪ
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实 验研 究 ・
非环核 苷膦酸酯类化合物 Ａａ ｆｖｒＭＣ 一７ ） ｌｍｉ ｉ（ Ｃ ４ ８ 的合成 ｏ
６ ． ８ 。 ＨＮＭ Ｒ（ Ｃｌ） —４ ４ （ ６ Ｈ） ２０ ＣＤ ｓ ： ． ２ ｍ， 。
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贵州医药 ２ Ｏ 年 ３月第 ３ 卷第 ３ Ｏ８ ２ 期
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Ｐｌ Ｃ３ ＋ Ｃ ３ Ｈ ０ ＦＣ ２ Ｈ
—
ＰＯ ＨＣ ￣ ＋ ｃ （ Ｃ ＝ Ｆ） ３ Ｉ ／＼ｏ ／＼ ／ｃ Ｉ
贵阳医学院药学院 （５０４ 罗 眷 ５００）
中围分 类号 ： ９ ４ ５ Ｒ １． 文献标识码 ： Ａ
张
建
刘辛 昌 傅 晓钟
文章编号 ：０ ０７ ４ （ ０ ８ ０－２ ８０ １０ —４ Ｘ ２ ０ ） ３０ ５－３
乙 型肝 炎 病 毒 （ Ｖ） 最 易感 染 人类 的病 毒 ＨＢ 是 之 一 ， 计 表 明全 世 界大 约有 ２ 统 ０亿人 曾受 到 ＨＢ Ｖ
残 基 之间不 产 生空 间阻碍 ， 因此较 少产 生耐药性 ， 适 用 于对 拉 米 呋 啶 （ ａ ｖｄｎ ） 泛 昔 洛 维 （ ａ ｉ Ｌ ｍｉｕ ｉｅ ， Ｆｍｃ — ｃｏｒ及恩 曲他 滨 （ ｍｔｉｔｂｎ ） 生耐 药 的 ＨＢ ｌｉ ） Ｅ ｒ ｉ ｉｅ 产 ｃａ Ｖ 引 起 的 感 染 ［ 。这 类 药 物 中 Ａｌ ｆｖｒ ＭＣ ３ ］ ａ ｏ ｉ（ Ｃ一 ｍｉ ４ ８是 由 Ｍｉ ｕ ｉｈ—Ｌｌ ７） ｔ ｂｓｉ ｉｙ公 司研 制 的一 个 化 合 ｓ ｌ 物 （） 目前 进入 Ⅲ期 临床研 究 。体外 活性研 究 发 现 ａ， 该 化 合物对 ＨＢ 具 有选 择 性 抑 制 活 性 ［ ， 内 活 Ｖ ４ 体 ］ 性 实 验 表 明 ＭＣ 刚 ７ 抗 ＨＢ 的原 因是 能代 谢 Ｃ４ ８强 － Ｖ ，
具有膦酸部分， 能有效地绕开病毒编码激酶催化 的 初 次磷 酸 化 过 程 ， 此 对 于 编 码 激 酶水 平 较 低 的 因 ＨＢ 能产生较 好 的抑制效果 ［ 。另外 ， Ｖ ２ ］ 非环 核苷 膦
酸 的分子 可变 性较 大 ， 变异 病毒 的多 聚 酶氨 基 酸 与
形成 ４ 一 羟基苯硫基（ ） ｂ 与单三氟乙基酯（） ｃ两个活性 代谢产物， 两者与原药具有相似的抗病毒活性［ ５ 】
１ 实验部 分
１１ 实验 仪器 ．
熔点 用 ＭＥ － ＭＰ熔点 仪测 定 ， ＬＴＥ
温 度计 未校 正 ；Ｈ－ ＮＭＲ用 Ｖａｉ ｒｕｙ４０核 ｒ ｎＭｅｃ ｒ ０ ａ 磁 共振 仪 记 录 ， 学 位 移 以 （ ｐ 表 示 。质 谱 用 化 ｐ ｍ） ＭＡＴ ９ ＿５质谱 仪测 定 。元 素 分 析 用 Ｖａｉ Ｌ元 素 ｒ Ｅ ｏ 分析 仪测 定 。所 用 试 剂 均 为分 析 纯 ， 离用 硅胶 未 分 说 明均 为 ２ ０－３０目。 ０－ ０ ￣
合成的化合物与 目标产物结构一致。
注： 该项 目 为贵 阳医学院博士启动基金资助项 目（ ０６ ） Ｃ ２ ０ —７
＊通讯作者
８＂ ９ ０ ￣ ０℃， 温反应 ４ｈ － 保 。蒸馏 ， 收集 １０ ３℃ ３ ～１１ （４ ｍＨ ） ７３ｍ ｇ馏份。得无色液体 目 标物 ６７ ， ．２ｇ收率