6第六节固体分散技术
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溶制剂。 3、油性药物的固体化。 4、使药物稳定、遮避苦味。 缺点： 1、载药量小。 2、贮存过程中可老化，溶出速度变慢。 3、工业化生产困难。
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二、固体分散体的类型 （一）按释药性能分类 1．速释型固体分散体 用亲水性载体(PEG)制成 固体分散体。可改善难溶性药物的润湿性，从而 加快溶出速率，提高其生物利用度。 2．缓释、控释固体分散体 以水不溶性或脂溶 性(EC)载体制成的固体分散体。其释药机制与缓 释和控释制剂相同。 3．肠溶性固体分散体 利用肠溶性物质(CAP)作 载体，制成于肠道释药的固体分散体。
PEG也可与某些药物生成不溶性复合物，如与地高 辛、苯巴比妥等。PEG还能促使阿司匹林分解成水 杨酸。
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2．聚维酮类 对热稳定性好，易溶于水和多种 有机溶剂，一般用溶剂法制备。 由于氢键或络合作用，黏度增大而抑制药物晶 核的及生长，使药物形成非结晶性无定形物。 成品对湿的稳定性差，易吸湿析出药物结晶。 PVP也可能与一些药物形成不溶性复合物，如青 霉素、麻黄碱、普鲁卡因等。
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3．有机酸类 有枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、 去氧胆酸等，均易溶于水而不溶于有机溶剂。 但这些有机酸不适用于对酸敏感的药物。
4．表面活性剂类 多含有聚氧乙烯基，熔点 低、溶于有机溶剂，可用熔融法或溶剂法制备。 载药量大。
有泊洛沙姆-188，为片状固体，毒性小，对粘 膜的刺激性小，可用于静脉注射。增加药物的 溶出效果大于PEG载体。
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四、固体分散体的制备方法
（一）熔融法 药物与载体熔融后混匀，迅速冷却成固体。 关键是迅速冷却，使多个胶态晶核迅速形成， 得到高度分散的药物，而不是析出粗的结晶。 药物与载体熔点相近时，比较有利。 适用于对热稳定的药物和载体。多用于熔点低， 不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、枸橼 酸类、糖类。滴丸剂的制备就是用的本法。
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一、 概述 固体分散技术是将难溶性药物高度分散在
另一固体载体中的技术。 固体分散体(solid dispersion，亦称固体
分散物)：药物高度分散在适宜的载体材料 中形成的一种固态物质。
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固体分散体特点: 1、可提高难溶性药物的溶出速度和溶解度，提高药物的
吸收和生物利用度。 2、可作为中间体，用以制备药物的速释、或缓释、或肠
第六节 固体分散技术P347
一、 概述 二、固体分散体的类型 （一）按释药性能分类; （二）按分散状态分类 三、常用载体材料 （一）水溶性载体材料 （二）水不溶性载体 （三）肠溶性载体 四、固体分散体的制备方法 （一）熔融法; （二）溶剂法; （三）溶剂-熔融法 （四）喷雾包埋法 五、固体分散体的速释与缓释原理 （一）速释原理; （二）缓释原理 六、固体分散体的物相鉴定
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（三）肠溶性载体
1．纤维素类 有醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲 纤维素酞酸酯、羧甲乙纤维素，均能溶于肠液 中 。 如 硝 苯 地 平 - HP55 在 胃 中 极 少 溶 出 ， PH6.8 肠 液 中 3 0 ‘ 达 到 6 0 mg/L， 所 以 剂 量 从 20mg降至10mg。
2．聚丙烯酸树脂类 常用II号或III号聚丙烯酸 树脂，前者在PH6以上的介质中溶解，后者在 PH7以上的介质中溶解。将二者联合使用，可 制得较理想的缓释固体分散体。
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分为水溶性、难溶性和肠溶液性三大类：
(一)水溶性载体材料
1、PEG类
PEG类、聚维酮类、有机酸类、表面 活性剂、糖类醇类、其他
PEG-4000和PEG6000，熔点低，适宜用熔融法制备。
亦可用溶剂法制备。低分子量的药物，含药量较低 时（5-10%）以分子水平分散，含药量高时得到微 晶分散体。能显著地增加药物的溶出速率，提高其 生物利用度。
3．共沉淀物：药物以分子形式不规则地分散在 无定形载体中形成的一种固体分散体类型。 常用载体为PVP等多羟基化合物。如碘伏
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三、常用载体材料 载体材料的要求： 无毒、无刺激性。 不与药物发生反应。不影响主药的化学稳定性、
不影响药效与含量测定。 能使药物得到最佳分散状态或缓释效果。 具有适宜的理化性质，易于制备固体分散体。 价廉易得。
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（二）按分散状态分类 1．简单低共熔物：药物与载体按适当的比例混合， 在较低温度下熔融，骤冷固化而成。 以微晶状态分散于载体中，为物理混合物。 如25%灰黄霉素-琥珀酸的低共熔混合物比灰黄霉素 的溶出速率可提高30倍。
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2．固体溶液：药物溶解于熔融的载体中冷却固 化而成，呈分子状态分散，均相体系。 如氯霉素-尿素固液体溶出速率比低共熔混合物大 2倍。
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熔融法优点： 简单、方便、经济，可以得到药物的过饱和状
态； 缺点： 药物和载体在熔融过程中可能发生分解和蒸发。
但可用减压法熔融，或充惰性气体防止。
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（二）溶剂法 药物与载体共同溶解于有机溶剂中，迅速除去 溶剂，使药物与载体同时析出。 有少量未除尽的溶剂时，易引起药物的重结晶 而降低主药的分散度。 有机溶剂有氯仿、无水乙醇、乙醇、丙酮等。 适用于对热不稳定或易挥发的药物，主要适用 于PVP为载体的固态分散体的制备。 PVP-I
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（二）水不溶性载体（缓释、控释） 1．乙基纤维素 无毒，无药理活性，能溶于有机溶剂，黏性较 大，稳定好，不易老化。如：磺胺嘧啶-EC分 散体 表观零级释药 2．含季铵基的聚丙烯酸树脂类 在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，不被吸收， 对人体无害，可用作缓释固体分散物的载体。
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3．脂质类 常用的有胆固醇、b-谷甾醇、棕 榈酸甘油酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等，均可 作为缓释固体分散体的载体材料。
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5．糖类与醇类 右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等； 甘露醇、山梨醇、木糖醇等。 水溶性强，毒性小，分子中的多个羟基与药物 以氢键结合而成固体分散体。用熔融法制备。 6. 其他 尿素可溶解于多种有机溶剂，但在 用溶剂法制备一些药物的固态分散体时发现， 在去除溶剂时不能阻止药物结晶，所以一般用 熔融法制备。在与阿司匹林、水杨酸和保泰松 等药物混熔时，有氨气逸出并形成缩脲。
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二、固体分散体的类型 （一）按释药性能分类 1．速释型固体分散体 用亲水性载体(PEG)制成 固体分散体。可改善难溶性药物的润湿性，从而 加快溶出速率，提高其生物利用度。 2．缓释、控释固体分散体 以水不溶性或脂溶 性(EC)载体制成的固体分散体。其释药机制与缓 释和控释制剂相同。 3．肠溶性固体分散体 利用肠溶性物质(CAP)作 载体，制成于肠道释药的固体分散体。
PEG也可与某些药物生成不溶性复合物，如与地高 辛、苯巴比妥等。PEG还能促使阿司匹林分解成水 杨酸。
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2．聚维酮类 对热稳定性好，易溶于水和多种 有机溶剂，一般用溶剂法制备。 由于氢键或络合作用，黏度增大而抑制药物晶 核的及生长，使药物形成非结晶性无定形物。 成品对湿的稳定性差，易吸湿析出药物结晶。 PVP也可能与一些药物形成不溶性复合物，如青 霉素、麻黄碱、普鲁卡因等。
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3．有机酸类 有枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、 去氧胆酸等，均易溶于水而不溶于有机溶剂。 但这些有机酸不适用于对酸敏感的药物。
4．表面活性剂类 多含有聚氧乙烯基，熔点 低、溶于有机溶剂，可用熔融法或溶剂法制备。 载药量大。
有泊洛沙姆-188，为片状固体，毒性小，对粘 膜的刺激性小，可用于静脉注射。增加药物的 溶出效果大于PEG载体。
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四、固体分散体的制备方法
（一）熔融法 药物与载体熔融后混匀，迅速冷却成固体。 关键是迅速冷却，使多个胶态晶核迅速形成， 得到高度分散的药物，而不是析出粗的结晶。 药物与载体熔点相近时，比较有利。 适用于对热稳定的药物和载体。多用于熔点低， 不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、枸橼 酸类、糖类。滴丸剂的制备就是用的本法。
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一、 概述 固体分散技术是将难溶性药物高度分散在
另一固体载体中的技术。 固体分散体(solid dispersion，亦称固体
分散物)：药物高度分散在适宜的载体材料 中形成的一种固态物质。
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固体分散体特点: 1、可提高难溶性药物的溶出速度和溶解度，提高药物的
吸收和生物利用度。 2、可作为中间体，用以制备药物的速释、或缓释、或肠
第六节 固体分散技术P347
一、 概述 二、固体分散体的类型 （一）按释药性能分类; （二）按分散状态分类 三、常用载体材料 （一）水溶性载体材料 （二）水不溶性载体 （三）肠溶性载体 四、固体分散体的制备方法 （一）熔融法; （二）溶剂法; （三）溶剂-熔融法 （四）喷雾包埋法 五、固体分散体的速释与缓释原理 （一）速释原理; （二）缓释原理 六、固体分散体的物相鉴定
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（三）肠溶性载体
1．纤维素类 有醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲 纤维素酞酸酯、羧甲乙纤维素，均能溶于肠液 中 。 如 硝 苯 地 平 - HP55 在 胃 中 极 少 溶 出 ， PH6.8 肠 液 中 3 0 ‘ 达 到 6 0 mg/L， 所 以 剂 量 从 20mg降至10mg。
2．聚丙烯酸树脂类 常用II号或III号聚丙烯酸 树脂，前者在PH6以上的介质中溶解，后者在 PH7以上的介质中溶解。将二者联合使用，可 制得较理想的缓释固体分散体。
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分为水溶性、难溶性和肠溶液性三大类：
(一)水溶性载体材料
1、PEG类
PEG类、聚维酮类、有机酸类、表面 活性剂、糖类醇类、其他
PEG-4000和PEG6000，熔点低，适宜用熔融法制备。
亦可用溶剂法制备。低分子量的药物，含药量较低 时（5-10%）以分子水平分散，含药量高时得到微 晶分散体。能显著地增加药物的溶出速率，提高其 生物利用度。
3．共沉淀物：药物以分子形式不规则地分散在 无定形载体中形成的一种固体分散体类型。 常用载体为PVP等多羟基化合物。如碘伏
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三、常用载体材料 载体材料的要求： 无毒、无刺激性。 不与药物发生反应。不影响主药的化学稳定性、
不影响药效与含量测定。 能使药物得到最佳分散状态或缓释效果。 具有适宜的理化性质，易于制备固体分散体。 价廉易得。
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（二）按分散状态分类 1．简单低共熔物：药物与载体按适当的比例混合， 在较低温度下熔融，骤冷固化而成。 以微晶状态分散于载体中，为物理混合物。 如25%灰黄霉素-琥珀酸的低共熔混合物比灰黄霉素 的溶出速率可提高30倍。
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2．固体溶液：药物溶解于熔融的载体中冷却固 化而成，呈分子状态分散，均相体系。 如氯霉素-尿素固液体溶出速率比低共熔混合物大 2倍。
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熔融法优点： 简单、方便、经济，可以得到药物的过饱和状
态； 缺点： 药物和载体在熔融过程中可能发生分解和蒸发。
但可用减压法熔融，或充惰性气体防止。
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（二）溶剂法 药物与载体共同溶解于有机溶剂中，迅速除去 溶剂，使药物与载体同时析出。 有少量未除尽的溶剂时，易引起药物的重结晶 而降低主药的分散度。 有机溶剂有氯仿、无水乙醇、乙醇、丙酮等。 适用于对热不稳定或易挥发的药物，主要适用 于PVP为载体的固态分散体的制备。 PVP-I
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（二）水不溶性载体（缓释、控释） 1．乙基纤维素 无毒，无药理活性，能溶于有机溶剂，黏性较 大，稳定好，不易老化。如：磺胺嘧啶-EC分 散体 表观零级释药 2．含季铵基的聚丙烯酸树脂类 在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，不被吸收， 对人体无害，可用作缓释固体分散物的载体。
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3．脂质类 常用的有胆固醇、b-谷甾醇、棕 榈酸甘油酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等，均可 作为缓释固体分散体的载体材料。
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5．糖类与醇类 右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等； 甘露醇、山梨醇、木糖醇等。 水溶性强，毒性小，分子中的多个羟基与药物 以氢键结合而成固体分散体。用熔融法制备。 6. 其他 尿素可溶解于多种有机溶剂，但在 用溶剂法制备一些药物的固态分散体时发现， 在去除溶剂时不能阻止药物结晶，所以一般用 熔融法制备。在与阿司匹林、水杨酸和保泰松 等药物混熔时，有氨气逸出并形成缩脲。