Hedgehog信号通路与肿瘤

ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＯＦ　ＬＩＦＥ　２０１１，３１（１）
文章编号： １０００－１３３６（２０１１）01－0021-06
Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号通路与肿瘤
王琪琳１，２ 苏　玲１ 刘相国１
１
山东大学生命科学学院，济南　２５０１００；
２
聊城大学生命科学学院，聊城　２５２０５９
摘要：Ｈｅｄｇｅｈｏｇ　信号通路在胚胎发育中细胞的生长分化、组织器官形成以及成体干细胞的维持和自稳态的保持等方面具有重要作用。

同时，Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号通路与Ｗｎｔ信号通路、Ｎｏｔｃｈ信号通路等相互作用、密切联系，在肿瘤的发生、发展过程中也起到关键作用。

论文综述了Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号通路的作用机理，与其他信号通路、蛋白质因子的相互联系，以及在肿瘤研究中所关注的靶位点和小分子化合物抑制剂，对于癌症的预防和治疗具有一定的参考价值。

关键词：Ｈｅｄｇｅｈｏｇ（Ｈｈ）信号通路；Ｇｌｉ转录因子；肿瘤治疗；上皮细胞－间充质细胞转换（ＥＭＴ）；环帕明中图分类号：Ｑ２８
收稿日期：２０１０－０９－１４
山东省博士基金（ＢＳ２００９ＹＹ００４）和山东省科学技术发展计划（２０１０ＧＳＦ１０２１８）资助
作者简介：王琪琳（１９７２－），女，博士生，Ｅ－ｍａｉｌ：　ｗｑｌ＠ｌｃｕ．ｅｄｕ．ｃｎ；苏玲（１９７５－），女，博士，讲师，Ｅ－ｍａｉｌ：　ｓｕｌｉｎｇ＠ｓｄｕ．ｅｄｕ．ｃｎ；刘相国（１９７１－），男，博士，教授，通讯作者，Ｅ－ｍａｉｌ：ｘｇｌｉｕ＠ｓｄｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
Ｈａｍｍｅｒｓｃｈｍｉｄｔ等［１］在果蝇中首先发现Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号通路，Ｈｅｄｇｅｈｏｇ（Ｈｈ）信号通路在胚胎发育和组织器官形成等过程中具有重要作用，同时也与肿瘤的发生和发展有直接的关系。

在哺乳动物中ｈｈ基因有三个同源基因，分别称为Ｓｈｈ、Ｄｈｈ和Ｉｈｈ，它们编码的是一种分泌蛋白，统称为Ｈｈ配体，通过两种受体ＰＴＣＨ（ｐａｔｃｈｅｄ）和Ｓｍｏ（ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ）发挥信号转导作用。

研究发现，Ｈｈ配体和受体结合的过程中，受到两个结合蛋白的调控，即ｈｅｄｇｅｈｏｇ相互作用蛋白（ｈｅｄｇｅｈｏｇ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ，　ＨＩＰ）和生长停顿特异蛋白１（ｇｒｏｗｔｈ　ａｒｒｅｓｔ　ｓｐｅｃｆｉｃ　１，　ＧＡＳ１）
［２－４］。

ＨＩＰ抑制配
体在细胞膜上的扩散，而ＧＡＳ１可以从ＰＴＣＨ上隔离Ｈｈ配体，所以二者抑制该信号通路的传导。

在哺乳动物中，３个不同的Ｃｉ同源基因产物——神经胶质瘤相关癌基因同源蛋白（ｇｌｉｏｍａ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｏｎｃｏｇｅｎｅ　ｈｏｍｏｌｏｇ，　Ｇｌｉ）Ｇｌｉ　１、Ｇｌｉ２和　Ｇｌｉ３蛋白共同承担了Ｃｉ的激活因子和抑制因子的功能。

所有Ｇｌｉ蛋白的
激活都可被融合阻抑蛋白（ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｏｆ　ｆｕｓｅｄ，　Ｓｕｆｕ）抑制［５－７］。

不同物种的多种类型细胞中，Ｇｌｉ和ＰＴＣＨ都是Ｈｈ信号的转录靶标。

因此Ｇｌｉ和ＰＴＣＨ可作为Ｈｈ信号通路激活的标记基因［２，３］。

在哺乳动物中，这些Ｈｈ信号通路中关键成员的活动可以被包括内鞭毛转运蛋白（ｉｎｔｒａｆｌａｇｅｌｌａｒ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔ　ｐｒｏｔｅｉｎ，　ＩＦＴ）在内的多种蛋白质进一步调节，这些未知的调控因子会随着对Ｈｈ信号通路的深入理解而被逐步发现。

Ｃｏｒｂｉｔ等［８］在Ｈｈ信号通路作用机制中，通过对调节蛋白质空间分布变化的进一步分析发现，一旦Ｈｈ信号被活化，Ｓｍｏ、Ｇｌｉ１、Ｇｌｉ２、Ｇｌｉ３和Ｓｕｆｕ则定位于初级纤毛间（ｐｒｉｍａｒｙ　ｃｉｌｉｕｍ），表明初级纤毛间可能是Ｈｈ信号通路成员相互作用的亚细胞区域，起到优化Ｈｈ信号通路元件相互作用的功能，从而有利于Ｈｈ信号通路的快速调整和对靶基因的调控。

因而哺乳动物中Ｈｈ信号通路是受到精密调节的，它与许多信号通路密切联系和相互作用，共同调控机体的细胞生物学行为。

１．　Ｈｈ信号通路与Ｗｎｔ、Ｎｏｔｃｈ和ＭＡＰＫ等信号通路的相互作用
Ｈｈ、Ｗｎｔ信号通路与其它信号通路之间存在相互作用。

Ｗｎｔ、Ｈｈ和Ｓｎａｉｌ是调控糖原合酶激酶３β(ｇｌｙｃｏｇｅｎ　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ｋｉｎａｓｅ－３β,　ＧＳＫ－３β）和含转导蛋白β
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链重复的蛋白质（β－ｔｒａｎｓｄｕｃｉｎ　ｒｅｐｅａｔ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ，β－Ｔｒｃｐ）转移的姐妹通路。

癌细胞运动性和侵袭性的表型变化提示，上皮细胞－间充质间细胞转换和上皮－钙黏着蛋白（Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ）下调相关［９］。

肿瘤转移的潜在机制之一是转录因子Ｓｎａｉｌ能通过调控蛋白稳定性和细胞定位来双重调节ＧＳＫ－３β。

由于ＧＳＫ－３β、β－Ｔｒｃｐ与Ｗｎｔ、Ｈｈ信号通路密切相关，因此Ｚｈｏｕ等［１０］通过比较这些通路提出，Ｗｎｔ、Ｈｈ和Ｓｎａｉｌ在调控细胞黏附性、细胞命运和肿瘤转移等过程中，很可能是发生信号串流（ｃｒｏｓｓ－ｔａｌｋ）。

研究还发现，信号转导和转录活化蛋白３（Ｓｔａｔ３）、Ｇｌｉ３、β－联蛋白（β－ｃａｔｅｎｉｎ）、周期蛋白（ｃｙｃｌｉｎ）Ｄ１和ｐ２１等可能协助Ｈｈ信号通路与表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）信号通路，在脊椎动物和非脊椎动物的图式形成和细胞增殖中也起到关键的作用。

１．１　Ｈｈ信号通路与Ｗｎｔ信号通路
Ｈｈ信号通路在胚胎发育和成体的生物学作用中，与Ｗｎｔ、Ｎｏｔｃｈ等信号通路相互作用、相互联系，共同调控复杂的生物学过程。

如Ｇａｓ１编码的蛋白质和ＳＨｈ蛋白相结合并减弱ＳＨｈ的活性，而它在发育过程中的背部体节细胞中可被Ｗｎｔ诱导；在毛发囊泡形成过程中，Ｗｎｔ５ａ可以作为ＳＨｈ的靶基因。

在哺乳动物牙齿发育过程中，Ｗｎｔ和Ｈｈ信号通路的相互作用可以调节外胚层边界的形成。

Ｐｒｉｃｅ　等［１１］研究发现Ｗｎｔ和ＳＨｈ通路的组合信号还可以诱导胚胎体节中肌源性ｂＨＬＨ基因的表达，在胃癌中也涉及Ｗｎｔ和Ｈｈ通路的协同作用。

Ｙａｎａｉ等［１２］在研究Ｗｎｔ组成型激活的ＡＧＳ细胞中，发现Ｇｌｉ１的过表达可以抑制Ｗｎｔ的转录活性、核内β-联蛋白的积累和ＡＧＳ细胞的增殖。

１．２　Ｈｈ信号通路与ＭＡＰＫ信号通路
在新生皮层前体细胞中，Ｋｅｓｓａｒｉｓ等［１３］研究发现ＳＨｈ还可以和ＭＡＰＫ信号通路相互作用。

ＳＨｈ配体可引发新生皮层前体细胞表达少突胶质细胞转录因子２（ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ　ｌｉｎｅａｇｅ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒ　２，ＯＬＩＧ２）并在培养基中产生少突神经胶质祖细胞（ＯＬＰ）。

研究人员发现ＳＨｈ自身不激活ＭＡＰＫ，但其活性依赖于ＭＡＰＫ信号。

ＭＡＰＫ信号和ＳＨｈ信号对于ＯＬＰ细胞的产生都是必需的。

Ｅｌｉａ等［１４］最近研究在肌细胞中ＳＨｈ可引发Ａｋｔ激酶磷酸化，从而激活ＭＡＰＫ／ＥＲＫ和ＰＩ３Ｋ通路，由此验证了ＳＨｈ信号是促进肌细胞增殖和分化的必需条件。

在胰腺发生过程中，Ｈｈ信号通路与Ｒａｓ信号通路也可以发生相互作用，促进早期胰腺的增生和早期胰腺癌的发展［１５］。

ＳＨｈ信号还可以使胰腺细胞降低对持续激活的ＭＡＰＫ和ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号的依赖性，从而提高Ｋ－Ｒａｓ诱导的胰腺肿瘤发生频率。

１．３　Ｈｈ信号通路与细胞周期调控蛋白
细胞周期相关的调控分子也可被ＳＨｈ调控。

ＳＨｈ信号通路可以在转录水平调节细胞周期调控因子——周期蛋白Ｄ１和ｐ２１，从而提高胰腺导管上皮细胞的增殖率。

Ｍｏｒｔｏｎ等［１６］进一步研究还发现ＳＨｈ可以通过激活ＰＩ３Ｋ信号和稳定Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ｘＬ来保护胰腺导管细胞免受凋亡。

在胰腺癌中通过炎症刺激因子［白介素１　β（ＩＬ－１β）、α肿瘤坏死因子（ＴＮＦ－α）和脂多糖］激活ＮＦ－κＢ，可以使ＮＦ－κＢ以一种配体依赖的形式诱导ＳＨｈ的过表达，激活ＳＨｈ信号通路，而周期蛋白Ｄ１是该通路靶基因之一，使得周期蛋白Ａ、周期蛋白Ｄ、周期蛋白依赖激酶４（ＣＤＫ４）表达上调，细胞周期抑制蛋白ｐ２１下调。

从而在一定程度上提高了胰腺癌细胞的增殖率［１７］。

在人类皮肤发育过程中，ＳＨｈ对周期蛋白Ｄ１的表达也是重要的［１８］。

ＮＦ－κＢ可以激活ＳＨｈ以及周期蛋白Ｄ１的表达并控制随后的毛发基板内陷，因而Ｈｈ信号通路通过ＮＦ－κＢ信号通路可以调控细胞周期。

１．４　Ｈｈ信号通路与细胞凋亡通路
ＳＨｈ信号通路与细胞凋亡通路也有密切关系，如Ｂｃｌ－２的调节是通过Ｈｈ通路中Ｇｌｉ家族蛋白所介导的，Ｇｌｉ３被水解后成为Ｎ端抑制因子的形式，它可以抑制下游的Ｇｌｉ激活Ｂｃｌ－２启动子，促进凋亡。

也有研究发现，Ｂｃｌ－２的顺式调控区内有三个Ｇｌｉ２的结合位点，Ｇｌｉ２可以选择性的激活人类Ｂｃｌ－２的启动子，从而诱导Ｂｃｌ－２的表达。

又如Ａｂｅ等［１９］发现Ｈｈ信号可以通过激活鼠转化３Ｔ３细胞双小蛋白２（ｍｏｕｓｅｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ　３Ｔ３　ｃｅｌｌ　ｄｏｕｂｌｅ　ｍｉｎｕｔｅ　２，　Ｍｄｍ２），与ｐ５３形成负反馈调节回路，以拮抗ｐ５３介导的抑癌作用。

２．　Ｈｈ信号通路与肿瘤发展
Ｈｈ信号通路在动物的正常胚胎发育和器官形成中具有重要作用，但其通路成员的突变或错误表达会激活该通路，最终导致癌症的发生和发展。

肿瘤中有关Ｈｈ信号的研究，是从Ｇｏｒｌｉｎ综合征以及基底细胞痣样综合征开始的，其主要病因是ＰＴＣＨ的
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遗传或自发突变引起了Ｈｈ信号的激活，同样ＰＴＣＨ、ＳＭＯ和ＳＵＦＵ突变在自发的基底细胞癌中也被发现。

Ｈｈ配体与转录靶标Ｇｌｉ、ＰＴＣＨ的异常表达可在许多癌症中激活Ｈｈ信号，包括食道癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌等。

同时，也有研究发现，ＰＴＣＨ和ＳＭＯ的突变会导致Ｈｈ信号激活，引起皮肤基底细胞癌（ｂａｓａｌ　ｃｅｌｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ，　ＢＣＣ）和成神经管细胞瘤的发生。

其中Ｇｌｉ蛋白被认为对肿瘤发生、发展和迁移有潜在的重要性。

目前在这些癌症中ＳＨｈ表达上调的潜在机制仍不清楚，Ｗａｎｇ等［２０］认为可能包括ＮＦ－κＢ的上调、Ｓｈｈ启动子甲基化的减少和Ｓｈｈ基因组的扩增。

Ｓｈｅｎｇ等［２１］也报道可能导致通路激活的其他分子变化，如ＨＩＰ的启动子甲基化以及Ｓｕｆｕ的突变失活。

Ｈｈ通路突变所导致的癌症（如ＰＴＣＨ和ＳＭＯ的突变）已经在ＢＣＣ、成神经管细胞瘤和横纹肌肉瘤中发现；而Ｈｈ配体过表达引起的肿瘤包括：小细胞肺癌、胰腺癌、食道癌、胃和胆管癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌和肝癌。

除了Ｈｈ信号通路自身异常外，另一些分子的异常对于癌症的形成也是必需条件。

最近在人类乳腺癌的研究中发现，ｐ２７Ｋｉｐ１的减少（在人类乳腺癌中很常见）会导致Ｄｈｈ表达增加，从而激活Ｈｈ通路。

Ｈｈ信号通路的异常不仅与肿瘤发生相关，而且与促进肿瘤发展有关。

一般情况下，可以通过以下途径完成：提高细胞增殖率、诱导上皮细胞—间充质细胞的转换、介导基质-上皮细胞的相互作用和可能的调控干细胞自我更新等。

２．１　提高细胞增殖率
Ｓｍｉｓ－Ｍｏｕｒｔａｄａ等［２２］研究过表达ＳＨｈ或Ｇｌｉ１会激活几种类型的癌细胞中的Ｈｈ信号通路，并出现细胞加速增殖的现象。

通过使用ＳＭＯ的拮抗剂ＫＡＡＤ－环帕明或直接对Ｇｌｉ１进行ＲＮＡ干扰来抑制Ｈｈ信号，可降低多种体外培养的和异种移植的癌细胞的生长速度。

这种生长抑制的原因是细胞凋亡的增加或细胞增殖的减少。

与这种现象关联的分子变化包括细胞周期的Ｇ１期阻滞，及其周期蛋白Ａ、周期蛋白Ｄ、ＣＤＫ４和ｃ－Ｍｙｃ的下调，以及Ｐ２１和Ｐ２７的上调［２３］。

其中的调节因子有：关键的抗凋亡因子Ｂｃｌ－２、凋亡执行者胱天蛋白酶－３（ｃａｓｐａｓｅ－３）和死亡受体Ｆａｓ等。

这些发现证明了在癌症的发展中，Ｈｈ信号可以提高细胞增殖率。

２．２　促进上皮细胞－间充质细胞的转换
上皮细胞－间充质细胞转换（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｔｏ　ｍｅｓｅｎ－ｃｈｙｍａｌ　ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，　ＥＭＴ）的特点是Ｅ－钙黏着蛋白表达降低并定位于细胞膜上，以及波形蛋白表达增加。

ＥＭＴ可以增强癌的侵袭，促进癌症的发展。

Ｌｉ等［２４］发现在Ｓｎａｉｌ或Ｔｗｉｓｔ等转录因子的作用下，Ｅ－钙黏着蛋白表达受到抑制，这是促使ＥＭＴ发生的关键一步。

而在肾上皮细胞中Ｇｌｉ１的过表达会诱导Ｓｎａｉｌ表达，从而引起Ｅ－钙黏着蛋白的表达降低。

前列腺癌细胞中Ｇｌｉ１的过表达可以在体外提高Ｓｎａｉｌ的表达，而Ｓｍｏ拮抗物抑制可以减少前列腺癌的侵袭性，说明Ｈｈ信号在ＥＭＴ中的重要作用。

２．３　介导基质细胞和上皮细胞之间的相互作用Ｌｅｅ等［２５］研究发现，Ｈｈ信号通路的靶基因在基质和上皮细胞中都有表达。

在胃、腺癌中，ＳＨｈ的表达定位于上皮细胞；但是ＰＴＣＨ和Ｇｌｉ１在上皮和周围的基质均有表达，在前列腺癌中也有类似的结果。

ＳＨｈ可促进成纤维细胞血管生成因子表达、细胞繁殖、细胞迁移以及脉管的形成，这些结果说明，Ｈｈ信号可以通过介导基质细胞和上皮细胞之间的相互作用，在新生血管的生成中起到重要作用。

Ｈｈ信号通路在乳腺癌基质和上皮细胞的相互作用中非常重要［２６］。

Ｇｌｉ１的ｍＲＮＡ水平和蛋白质水平以及ＰＴＣＨ蛋白在乳腺癌中比正常乳腺基质细胞表达水平高的多。

Ｇｌｉ２和Ｓｍｏ的转录水平也偏高。

另外，Ｈｈ通路也可以调节乳腺癌和骨质之间的相互作用。

进一步的研究发现，ＭＤＡ－ＭＢ－２３１乳腺癌细胞中Ｇｌｉ２的表达增强，因而上调副甲状腺激素的相关肽的表达；而这种肽正是骨质溶解的主要调节因子，从而提高了骨质溶解程度。

因此，Ｈｈ信号通路可以介导基质细胞和上皮细胞之间的相互作用。

２．４　调控干细胞自我更新
Ｈｈ信号对于干细胞的维持也很重要。

干细胞增殖潜能高、细胞周期慢，能自我更新，有多种分化途径。

Ｃｌｅｍｅｎｔ等［２７］研究表明，Ｈｈ信号可以增加表皮干细胞增殖，并调节干细胞属性的胚胎细胞和出生后的小鼠大脑皮质细胞。

胰腺癌干细胞，具有ＣＤ４４＋／ＣＤ２４＋／ＥＳＡ表型，能促进Ｓｈｈ的表达。

Ｈｈ信号通路能调节干细胞基因如ＯＣＴ４、ＳＯＸ２和ＢＭＩ１基因的表达。

通过体外悬浮培养系统增殖乳腺上皮干细胞和祖细胞，可以提高ＰＴＣＨ、Ｇｌｉ１和Ｇｌｉ２的表达；
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而当干细胞分化时，这些Ｈｈ通路成员的表达下调。

所以，抑制肿瘤干细胞Ｈｈ通路活性可以降低或者阻止乳腺癌的再生。

２．５　调控ＤＲ４死亡受体
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ－ｒｅｌａｔｅｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎｄｕｃｉｎｇ　ｌｉｇａｎｄ，　ＴＲＡＩＬ）可以通过死亡受体ＤＲ４和ＤＲ５在一些恶性肿瘤细胞中诱导细胞凋亡，然而许多肿瘤细胞对ＴＲＡＩＬ产生抗性。

Ｋｕｒｉｔａ等［２８］利用胆管癌细胞作为对ＴＲＡＩＬ抗性的细胞模型，鉴定了与癌症发生有关的Ｈｅｄｇｅｈｏｇ－Ｇｌｉ途径在调节ＴＲＡＩＬ细胞毒性方面的作用。

利用药理学或遗传学方法阻断Ｈｈ型号通路，可使细胞对ＴＲＡＩＬ毒性敏感。

细胞凋亡敏感性与ＤＲ４表达一致，而其它凋亡效应蛋白却没有变化。

ＤＲ４基因敲减（ｋｎｏｃｋ－ｄｏｗｎ）与由Ｈｅｄｇｅｈｏｇ介导的抗ＴＲＡＩＬ细胞毒性是相似的。

Ｈｅｄｇｅｈｏｇ通过调控ＤＲ４启动子的活性而调节ＤＲ４的表达。

通过荧光素酶、染色体免疫沉淀（Ｃｈｉｐ）实验和表达分析显示，转录因子Ｇｌｉ３结合到ＤＲ４的启动子上。

Ｈｅｄｇｅｈｏｇ需要完整的Ｇｌｉ３抑制形式沉默ＤＲ４的表达。

用ｓｉＲＮＡ干扰Ｇｌｉ３，而不是Ｇｌｉ２或Ｇｌｉ１，可以恢复ＤＲ４的表达和对ＴＲＡＩＬ的敏感性，表明Ｈｅｄｇｅｈｏｇ的调控效应是由Ｇｌｉ３转录因子特定调节的。

这种机制为抗ＴＲＡＩＬ的肿瘤治疗提供了一种新方法。

２．６　调控胱天蛋白酶８（ｃａｓｐａｓｅ　８）拮抗物——ｃ－ＦＬＩＰ死亡受体属于肿瘤坏死因子超家族，通过激活胱天蛋白酶８前体诱导凋亡。

细胞死亡域Ｆａｓ相关蛋白样白介素－１β转换酶抑制蛋白（ｃｅｌｌｕｌａｒ　Ｆａｓ－ａｓｓｏｃｉ－ａｔｅｄ　ｄｅａｔｈ　ｄｏｍａｉｎ－ｌｉｋｅ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１β-ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ　ｅｎｚｙｍｅ－ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｐｒｏｔｅｉｎ，　ｃ－ＦＬＩＰ）能够调节胱天蛋白酶８前体的活性，作为胱天蛋白酶８前体一种重要的调节者，ｃ－ＦＬＩＰ在各种正常细胞和组织中（淋巴细胞）调节存活和死亡，并且在多种肿瘤细胞中拮抗死亡受体介导的凋亡。

除了作为凋亡的一种重要调节者以外，ｃ－ＦＬＩＰ还与细胞增殖、肿瘤发生相关。

ｃ－ＦＬＩＰ表达失调与多种疾病（如癌症、自身免疫疾病）有关，因而ｃ－ＦＬＩＰ可以作为治疗防御的一个关键靶标。

随着对Ｈｅｄｅｇｈｏｇ信号通路研究的深入，Ｋｕｍｐ等［２９］研究发现，在基底细胞癌细胞中，Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号的失调可导致Ｇｌｉ转录因子过表达，其中Ｇｌｉ２起关键作用。

实验发现高表达的Ｇｌｉ２可诱导ｃ－ＦＬＩＰ表达增加，从而拮抗死亡受体介导的凋亡。

ｓｉＲＮＡ沉默Ｇｌｉ２之后，ｃ－ＦＬＩＰ、Ｂｃｌ２表达下调，并且能逆转对凋亡的抗性。

研究发现Ｇｌｉ２结合位点在ｃ－ＦＬＩＰ的启动子上，ｃ－ＦＬＩＰ与Ｂｃｌ２是Ｇｌｉ２的两个靶基因，表达依赖于Ｇｌｉ２水平。

Ｓａｒａｖａｎａｎ等［３０］研究小组证实，在前列腺癌细胞２２Ｒｒ１、ＰＣ３、ＬｎＣａＰ、ＤＵ１４５　和　ＲＷＰＥ１中用ｓｈＲＮＡ沉默Ｇｌｉ２之后，Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号显著下调，抑制癌细胞克隆的生长；并且在体内可以抑制移植瘤的生长。

所以，在Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号失调的肿瘤中，Ｇｌｉ２可以作为一种新的肿瘤治疗的首选靶标。

近来有研究发现，在脑胶质瘤中，抑制Ｇｌｉ１可以降低胰岛素受体底物蛋白（ｉｎｓｕｌｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｓｕｂｓｔｒａｔｅ，　ＩＲＳ）。

３．　以Ｈｈ通路活性作为靶标的抑癌药物
Ｈｈ信号通路和人类癌症的关系，促使研究者努力筛选鉴别小分子Ｈｈ拮抗物来抑制通路，不同种类的小分子Ｈｈ拮抗物已经被鉴定出来。

活性７－脱氢胆固醇（维他命Ｄ３）及其前体７－脱氢胆固醇被验证可以抑制Ｓｍｏ的功能，从而抑制Ｇｌｉ介导的转录［３１］。

这种维他命Ｄ３的抑制作用要强于环帕明（１０µM）。

研究显示，维他命Ｄ３直接结合于Ｓｍｏ，因此维他命Ｄ３将有可能被证明是环帕明或其他Ｓｍｏ拮抗物的有效替代物。

另外一些小分子Ｓｍｏ拮抗物（结构与环帕明不同），如ＳＡＮＴ，已经被几家药物公司作为有希望的抗癌试剂生产。

近年来除了ＫＡＡＤ－环杷明以外，研究人员进一步合成出另一类环帕明类似物ＩＰＩ－６０９，发现它可以限制淋巴瘤克隆组的生长。

ＩＰＩ－６０９也是高度特异的，它对缺乏Ｈｈ元件的细胞克隆组的生长几乎没有影响，但可以显著抑制淋巴瘤干细胞的生长，防止其复发。

ＩＰＩ－２６９６０９，　也与环帕明有类似的效果，能够下调靶基因Ｇｌｉ１和Ｐｔｃｈ的表达，抑制胰腺癌细胞的迁移，可能是通过靶向一小部分肿瘤起始细胞——干细胞起作用的［３２］。

小分子抑制剂Ｊｅｒｖｉｎｅ、ＨｈＡｎｔａｇ（Ｃｕｒ－６９１）、ＩＰＩ－２６９６０９、ＧＤＣ－０４４９、ＩＰＩ－９２６、ＢＭＳ－８３３９２３（ＸＬ１３９），都是靶向细胞膜表面的Ｓｍｏ蛋白，而Ｆｏｒｓｋｌｉｎ则是靶向信号通路中的蛋白激酶ＰＫＣ。

ＧＤＣ－０４４９能显著抑制肿瘤的生长，特别是在ＰＴＣＨ１突变的信号通路中［３３］。

Ｂｌｏｔｔａ等［３４］研究证实Ｈｈ在多发性骨髓瘤（ｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ，　ＭＭ）中是激活的，而新的Ｈｈ抑制剂ＣＵＲ－０１９９６９１，无论对体外培养中的ＭＭ还是原代ＭＭ，
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其抑制功效都是环帕明的４倍；并且对ＥＲ阳性与阴性的乳腺癌细胞也具有抑制作用［３５］。

ＣＵＲ－６１４１４也能抑制ＰＴＣＨ１突变的Ｈｈ信号通路活性，抑制ＢＣＣ肿瘤细胞的增殖并诱导凋亡，而对正常的皮肤细胞没有影响。

参　考　文　献
［１］Ｈａｍｍｅｒｓｃｈｍｉｄｔ　Ｍ　ｅｔ　ａｌ．　Ｔｈｅ　ｗｏｒｌｄ　ａｃｃｏｒｄｉｎｇ　ｔｏ　ｈｅｄｇｅｈｏｇ．Ｔｒｅｎｄｓ　Ｇｅｎｅｔ，　１９９７，　１３：　１４－２１
［２］Ｏｓｔｅｒｌｕｎｄ　Ｔ　ｅｔ　ａｌ．　Ｈｅｄｇｅｈｏｇ　ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ：　ｈｏｗ　ｔｏ　ｇｅｔ　ｆｒｏｍ　Ｓｍｏｔｏ　Ｃｉ　ａｎｄ　Ｇｌｉ．　Ｔｒｅｎｄｓ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，　２００６，　１６：　１７６－１８０
［３］Ｃｏｈｅｎ　Ｍ　ｅｔ　ａｌ．　Ｔｈｅ　ｈｅｄｇｅｈｏｇ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｎｅｔｗｏｒｋ．　Ａｍ　Ｊ　ＭｅｄＧｅｎｅｔ　Ａ，　２００３，　１２３Ａ：　５－２８
［４］Ｈａｔｓｅｌｌ　Ｓ　ｅｔ　ａｌ．　Ｈｅｄｇｅｈｏｇ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｉｎ　ｍａｍｍａｒｙ　ｇｌａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ．　Ｊ　Ｍａｍｍａｒｙ　Ｇｌａｎｄ　ＢｉｏｌＮｅｏｐｌａｓｉａ，　２００７，　１２：　１６３－１７３
［５］Ｂａｉ　ＣＢ　ｅｔ　ａｌ．　Ｇｌｉ２，　ｂｕｔ　ｎｏｔ　Ｇｌｉ１，　ｉｓ　ｒｅｑｕｉｒｅｄ　ｆｏｒ　ｉｎｉｔｉａｌ　Ｓｈｈｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ａｎｄ　ｅｃｔｏｐｉｃ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｈｈ　ｐａｔｈｗａｙ．　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００２，　１２９：　４７５３－４７６１
［６］Ｂａｉ　ＣＢ　ｅｔ　ａｌ．　Ａｌｌ　ｍｏｕｓｅ　ｖｅｎｔｒａｌ　ｓｐｉｎａｌ　ｃｏｒｄ　ｐａｔｔｅｒｎｉｎｇ　ｂｙｈｅｄｇｅｈｏｇ　ｉｓ　Ｇｌｉ　ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ａｎｄ　ｉｎｖｏｌｖｅｓ　ａｎ　ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆ　Ｇｌｉ３．　Ｄｅｖ　Ｃｅｌｌ，　２００４，　６　１０３－１１５
［７］Ｈｕａｎｇｆｕ　Ｄ　ｅｔ　ａｌ．　Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｆｒｏｍ　Ｓｍｏ　ｔｏ　Ｃｉ／Ｇｌｉ：　ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｏｎ　ａｎｄｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ　ｏｆ　ｈｅｄｇｅｈｏｇ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｆｒｏｍ　Ｄｏｓｏｐｈｉｌｉａ　ｔｏｖｅｒｔｅｂｒａｔｅｓ．　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，　２００６，　１３３：　３－１４
［８］Ｃｏｒｂｉｔ　ＫＣ　ｅｔ　ａｌ．　Ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ　ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ　ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ　ａｔ　ｔｈｅｐｒｉｍａｒｙ　ｃｉｌｉｕｍ．　Ｎａｔｕｒｅ，　２００５，　４３７：　１０１８－１０２１
［９］Ｃｈｏｕ　ＣＨ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｈｅｄｇｅｈｏｇ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｓｎａｉｌ／Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｂｒａｉｎ　ｔｕｍｏｒｓ．Ｏｎｃｏｌ　Ｒｅｐ，　２０１０，　２４：　１２２５－３２
［１０］Ｚｈｏｕ　ＢＰ　ｅｔ　ａｌ．　Ｄｕａｌ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｎａｉｌ　ｂｙ　ＧＳＫ－３ｂｅｔａ－ｍｅｄｉａｔｅｄｐｈｏｓｐｈｒｏｙｌａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｏｆ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　-mｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ．　Ｎａｔ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，　２００４，　６：　９３１－９４０
［１１］Ｐｒｉｃｅ　ＭＡ　ｅｔ　ａｌ．　ＣＫＩ，　ｔｈｅｒｅ’s　ｍｏｒｅ　ｔｈａｎ　ｏｎｅ：　ｃａｓｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　Ｉｆａｍｉｌｙ　ｍｅｍｂｅｒｓ　ｉｎ　Ｗｎｔ　ａｎｄ　ｈｅｄｇｅｈｏｇ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．　Ｇｅｎｅｓ　Ｄｅｖ，２００６，　２０：　３９９－４１０
［１２］Ｙａｎａｉ　Ｋ　ｅｔ　ａｌ．　Ｃｒｏｓｓｔａｌｋ　ｏｆ　ｈｅｄｇｅｈｏｇ　ａｎｄ　Ｗｎｔ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｉｎｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｌｅｔｔ，　２００８，　２６３：　１４５－１５６
［１３］Ｋｅｓｓａｒｉｓ　Ｎ　ｅｔ　ａｌ．　Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｓｏｎｉｃ　ｈｅｄｇｅｈｏｇ　ａｎｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ／ＭＡＰＫ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｉｎｎｅｏｃｏｒｔｉｃａｌ　ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ．　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，　２００４，　１３１：　１２８９－１２９８［１４］Ｅｌｉａ　Ｄ　ｅｔ　ａｌ．　Ｓｏｎｉｃ　ｈｅｄｇｈｏｇ　ｐｒｏｍｏｔｅｓ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｄｕｌｔ　ｍｕｓｃｌｅ　ｃｅｌｌｓ：　Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ＭＡＰＫ／ＥＲＫ　ａｎｄ　ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ　ｐａｔｈｗａｙｓ．　Ｂｉｏｃｈｉｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ａｃｔａ，　２００７，１７７３：　１４３８－１４４６
［１５］ｄｉ　Ｍａｇｌｉａｎｏ　ＭＰ　ｅｔ　ａｌ．　Ｈｅｄｇｅｈｏｇ／Ｒａｓ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｒｅｇｕｌａｔｅｓｅａｒｌｙ　ｓｔａｇｅ　ｏｆ　ｐａｍｃｒｅａｔｉｃ　ｃａｎｃｅｒ．　Ｇｅｎｅｓ　Ｄｅｖ，　２００６，　２０：　３１６１－３１７３
［１６］Ｍｏｒｔｏｎ　ＪＰ　ｅｔ　ａｌ．　Ｓｏｎｉｃ　ｈｅｄｇｅｈｏｇ　ａｃｔｓ　ａｔ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｓｔａｇｅｓ　ｄｕｒｉｎｇ
ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ．　Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ，　２００７，　１０４：５１０３－５１０８
［１７］Ｎａｋａｓｈｉｍａ　Ｈ　ｅｔ　ａｌ．　Ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ－ｋａｐｐａＢ　ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ　ｔｏｈｅｄｇｅｈｏｇ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｓｏｎｉｃ　ｈｅｄｇｅｈｏｇｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｃａｎｃｅｒ．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，　２００６，　６６：　７０４１－７０４９
［１８］Ｍｉｌｌ　Ｐ　ｅｔ　ａｌ．　Ｓｏｎｉｃ　ｈｅｄｇｅｈｏｇ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｇｌｉ２　ｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｆｏｒ　ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ　ｈａｉｒ　ｆｏｌｌｉｃｌｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．　Ｇｅｎｅｓ　Ｄｅｖ，２００３，　１７：　２８２－２９４
［１９］Ａｂｅ　Ｙ　ｅｔ　ａｌ．　Ｈｅｄｇｅｈｏｇ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｏｖｅｒｒｉｄｅｓ　ｐ５３－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｔｕｍｏｒｓｕｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｂｙ　ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ　Ｍｄｍ２．　Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ，２００８，　１０５：　４８３８－４８４３
［２０］Ｗａｎｇ　ＬＨ　ｅｔ　ａｌ．　Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｓｏｎｉｃ　ｈｅｄｇｅｈｏｇ　ａｎｄａｌｔｅｒｅｄ　ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｔｓ　ｐｒｏｍｏｔｏｒ　ｒｅｇｉｏｎ　ｉｎ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒａｎｄ　ｉｔｓ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｌｅｓｉｏｎｓ．　Ｍｏｄ　Ｐａｔｈｏｌ，　２００６，　１９：　６７５－６８３
［２１］Ｓｈｅｎｇ　Ｔ　ｅｔ　ａｌ．　Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｈｅｄｇｅｈｏｇ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎ　ａｄｖａｎｃｅｄｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ．　Ｍｏｌ　Ｃａｎｃｅｒ，　２００４，　３：　２９
［２２］Ｓｍｉｓ－Ｍｏｕｒｔａｄａ　Ｊ　ｅｔ　ａｌ．　Ｈｅｄｇｅｈｏｇ：　ａｎ　ａｔｒｉｂｕｔｅ　ｔｏ　ｔｕｍｏｒ　ｒｅｇｒｏｗｔｈａｆｔｅｒ　ｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ　ａｎｄ　ａ　ｔａｇｅｔ　ｔｏ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｒａｄｉａｔｉｏｎｒｅｓｐｏｎｓｅ．　Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，　２００６，　１２：　６５６５－６５７２
［２３］Ｃｈｅｎ　Ｘ　ｅｔ　ａｌ．　Ｈｅｄｇｅｈｏｇ　ｓｉｇｎａｌ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｓ　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｉｎ　ｏｖａｒｉａｎｃａｒｃｉｎｏｍａｓ，　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｎｇ　ｗｉｔｈ　ｃｅｌｌ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ：　ｉｔ’s　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｌｅａｄｓ　ｔｏ　ｇｒｏｗｔｈ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｓｃｉ，　２００７，９８：　６８－７６
［２４］Ｌｉ　Ｘ　ｅｔ　ａｌ．　Ｇｌｉ１　ａｃｔｓ　ｔｈｒｏｕｇｈ　Ｓｎａｉｌ　ａｎｄ　Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ　ｔｏ　ｐｒｏｍｏｔｅｎｕｃｌｅａｒ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｂｙ　ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ．　Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，　２００７，　２６：　４４８９－４４９８
［２５］Ｌｅｅ　ＳＷ　ｅｔ　ａｌ．　Ｓｏｎｉｃ　ｈｅｄｇｅｈｏｇ　ｉｎｖｅｒｓｅｌｙ　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆ　ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ－１　ａｎｄ　ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ－２　ｉｎ　ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ．　Ｉｎｔ　Ｊ　ＭｏｌＭｅｄ，　２００７，　１９：　４４５－４５１
［２６］Ｓｔｅｒｌｉｎｇ　ＪＡ　ｅｔ　ａｌ．　Ｔｈｅ　ｈｅｄｇｅｈｏｇ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ　Ｇｌｉ２　ｉｎｄｕｃｅｓｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ　ｈｏｒｍｏｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ　ｐｅｐｔｉｄｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｏｓｔｅｏｌｙｓｉｓｉｎ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｈｕｍａｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，　２００６，　６６：７５４８－７５５３
［２７］Ｃｌｅｍｅｎｔ　Ｖ　ｅｔ　ａｌ．　ＨＥＤＥＧＨＯＧ－ＧＬＩ１　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｈｕｍａｎｇｌｉｏｍａ　ｇｒｏｗｔｈ，　ｃａｎｃｅｒ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　ｓｅｌｆ－ｒｅｎｅｗａｌ，　ａｎｄｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ．　Ｃｕｒｒ　Ｂｉｏｌ，　２００７，　１７：　１６５－１７２
［２８］Ｋｕｒｉｔａ　Ｓ　ｅｔ　ａｌ．　ＧＬＩ３－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＤＲ４　ｍｅｄｉａｔｅｓｈｅｄｇｅｈｏｇ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ　ｏｆ　ＴＲＡＩＬ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，　２０１０，　２９：　４８４８－４８５８
［２９］Ｋｕｍｐ　Ｅ　ｅｔ　ａｌ．　Ｇｌｉ２　ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｃＦｌｉｐ　ａｎｄ　ｒｅｎｄｅｒｓ　ｂａｓａｌ　ｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｃｅｌｌｓ　ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｔｏ　ｄｅａｔｈ　ｌｉｇａｎｄ－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，　２００８，　２７：　３８５６－３８６４
［３０］Ｓａｒａｖａｎａｎ　Ｔ　ｅｔ　ａｌ．　Ｒｏｌｅ　ｏｆ　ＧＬＩ２　Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　Ｆａｃｔｏｒ　ｉｎＧｒｏｗｔｈ　ａｎｄ　Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ　ｏｆ　Ｐｒｏｓｔａｔｅ　Ｃｅｌｌｓ．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００７，　６７：　１０６４１－１０６４６
［３１］Ｂｉｊｌｓｍａ　ＭＦ　ｅｔ　ａｌ．　Ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｓｍｏｏｔｅｎｅｄ　ｂｙ　ｐａｔｃｈｅｄ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ（ｐｒｏ－）ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ３　ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ．　ＰｌｏＳ　Ｂｉｏｌ，　２００６，　４：　２３２
［３２］Ｇｅｏｒｇ　Ｆ　ｅｔ　ａｌ．　Ａｎ　ｏｒａｌｌｙ　ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ　ｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆ　Ｈｅｄｇｅｈｏｇ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ｔｕｍｏｒ　ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ
ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＯＦ　ＬＩＦＥ　２０１１，３１（１）
ｉｎ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｃａｎｃｅｒ．　Ｍｏｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｈｅｒ，　２００８，　７：　２７２５－２７３５［３３］Ｃｈａｒｌｅｓ　ＭＲ　ｅｔ　ａｌ．　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａ　ｗｉｔｈ　Ｈｅｄｇｅｈｏｇ
ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ＧＤＣ－０４４９．　Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，　２００９，　３６１：　１１７３－１１７８
［３４］Ｂｌｏｔｔａ　Ｓ　ｅｔ　ａｌ．　Ｈｅｄｇｅｈｏｇ　ｐａｔｈｗａｙ　ａｓ　ａ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
Relationship between Hedgehog signaling pathway and related tumors
W ANG Qilin 1,2, SU Ling 1, LIU Xiangguo 1
1School of Life Science, Shandong University, Jinan 250100, China;
2
School of Life Science, Liaocheng University, Liaocheng 252059, China
Abstract Hedgehog signaling plays an essential role in embryonic differentiation, pattern formation and adult cell homeostasis.Simultaneously hedgehog signaling has closd correlation with Wnt signaling and Notch signaling, and plays a critical role in tumor initiation and progression. This review focuses on the regulatory mechanism and physiological functions of Hedgehog signaling, and the relationship with other signaling pathways and protein factors. The target sites and small molecular inhibitors in tumor have also been summarized, which might be beneficial to cancer therapeutic intervention.
Key words Hedgehog signaling pathway; Gli transcription factors; cancer therapy; epithelial to mesenchymal transition (EMT); cyclopamine
ｔａｒｇｅｔ　ｉｎ　Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　Ｍｙｅｌｏｍａ．　Ｂｌｏｏｓ　（ＡＳＨ　Ａｎｎｕａｌ　ＭｅｅｔｉｎｇＡｂｓｔｒａｃｔｓ），　２００７，　１１０：　６７２
［３５］Ｚｈａｎｇ　Ｘ　ｅｔ　ａｌ．　Ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ
ｃｅｌｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｏｆ　Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ．　Ｂｒｅａｓｔ　Ｃａｎｃｅｒ　ＲｅｓＴｒｅａｔ，　２００９，　１１５：　５０５－５２１。