脑胶质瘤患者预后相关影响因素分析

脑胶质瘤患者预后相关影响因素分析
曾剑平;刘青;林志雄;贺军华;张新文;金心
【摘要】Objective To analyze the relationship between clinical factors and prognosis in brain glioma in order to provide the theoretical reference for prognosis and treatment for glioma patients. Methods The clinical data of 81 patients with brain glioma treated in our hospital from January 2002 to November 2011 were analyzed retrospectively.The prognosis was analyzed by Cox multivariate model.P <0.05 indicated that the factor was related to the survival.Results Through Cox's multivariate logistic regression analysis,6 factors might be related to the prognosis of patients with glioma, including preoperative Karnosky Performance Scale ( KPS ) score, age, pathological grading, postoperative radiotherapy, the courses of treatment of temozolomide( TMZ) and the expression level of Ki-67.Conclusions Age,pathology grade,preoperative KPS score,postoperative radiotherapy and the expression level of Ki-67 are independent factors which might affect the prognostic of patients with glioma.The patients with older age,lower preoperative KPS,higher pathological grade and higher level of Ki-67 have poorer prognosis.Postoperative radiotherapy and enough adequate chemotherapy using TMZ will be helpful to improve the prognosis of glioma.%目的：探讨影响脑胶质瘤患者预后的相关因素，为临床更准确地判断胶质瘤患者预后提供参考。

方法回顾性分析浙江省立同德医院神经外科同一医疗组81例资料齐全的脑胶质瘤患者的临床资料，利用Cox比例风险模型进行预后相关因素的判定，以P＜0．05为统计学判定标准。

结果 Cox比例风险模
型分析提示：术前KPS评分、年龄、肿瘤病理分级、术后放疗、替莫唑胺使用疗程、Ki-67表达对胶质瘤患者的预后有影响。

结论年龄、肿瘤级别、术前KPS评分、术后放疗、Ki-67表达水平是脑胶质瘤患者的预后影响因素。

年龄越大、病理分级越高、Ki-67表达水平越高、术前KPS评分越低者预后越差。

术后进行放疗
以及足够疗程的替莫唑胺化疗将有助于改善胶质瘤患者的预后。

【期刊名称】《临床神经外科杂志》
【年(卷),期】2015(000)006
【总页数】5页(P410-414)
【关键词】胶质瘤;生存分析;预后
【作者】曾剑平;刘青;林志雄;贺军华;张新文;金心
【作者单位】310012 杭州，浙江省立同德医院神经外科;杭州市滨江医院生殖内
分泌科;北京三博脑科医院神经外科;310012 杭州，浙江省立同德医院神经外
科;310012 杭州，浙江省立同德医院神经外科;310012 杭州，浙江省立同德医院
神经外科
【正文语种】中文
【中图分类】R651.1
作者单位：310012 杭州，浙江省立同德医院神经外科(曾剑平，贺军华，张新文，金心)；杭州市滨江医院生殖内分泌科(刘青)；北京三博脑科医院神经外科(林志雄) 脑胶质瘤是最常见的颅内原发性肿瘤，占颅内肿瘤的35.26%～60.96%[1]。

由于
其肿瘤细胞的多样性，所以至今仍是所有采用综合性治疗的肿瘤中预后最差的一类中枢神经系统肿瘤。

由于脑胶质瘤的生物学行为和预后多有不同，因此，确定影响
预后的因素将有助于提高脑胶质瘤的整体治疗水平。

近几十年来世界各大肿瘤中心对胶质瘤的预后和治疗进行了相关的研究[2-3]。

但在就某些因素与脑胶质瘤患者
预后的影响问题上仍存在争议。

而且随着新的分子指标的发现、影像学的进步以及治疗方法的改进，这些因素对胶质瘤预后的影响亦有待评估。

本研究对2002年1月～2011年11月浙江省立同德医院神经外科同一医疗组81例资料齐全的脑胶质瘤患者的相关因素进行回顾性分析，利用Cox比例风险模型判断预后的影响因素，为临床更准确地判断胶质瘤患者预后提供参考。

2.2 多因素分析结果对年龄、性别、术前KPS评分、术前有无头痛、术前有无癫痫、肿瘤直径、术前有无瘤周水肿、手术切除范围、肿瘤病理分级、术后是否放疗、术后是否化疗以前进法(Forward: Wald)进行Cox回归多因素模型分析后发现，术前KPS评分、年龄、肿瘤病理分级、术后放疗对胶质瘤患者的生存有影响。

再
以上述有统计学有意义指标作为平衡变量，对TMZ使用疗程分类、TMZ的化疗
方案分类、肿瘤分子标志物MGMT、Ki-67的表达情况运用Cox回归多因素模型分析后提示，使用TMZ疗程数、肿瘤分子指标Ki-67表达量对胶质瘤患者的生存有影响(P<0.05～0.005)。

详见表2。

由于不同医院在病例选择、手术水平、放化疗方案、病理技术等方面存在差异，影响胶质瘤术预后的因素也常常难以统一。

目前国内外学者一致公认病理分级、年龄是影响脑胶质瘤患者预后的因素，但诸如手术切除程度、放疗、化疗方案等因素是否会对预后造成影响至今仍存在较大争议。

很多研究[4]发现，年龄较小的脑胶质瘤患者的预后明显优于年龄较大者表明脑胶
质瘤预后与患者年龄有关。

Konglund等研究发现[5]，年龄≥60岁患者术后病死
率达到10%左右。

本研究结果亦显示年龄<60岁的患者其中位生存期(21个月)显著高于年龄≥60岁者(中位生存期13.5个月，P=0.018)，提示年龄是影响预后的
一个因素。

目前大多数学者认为[6-7]肿瘤的病理分级与胶质瘤患者的预后存在密切的关系，
即肿瘤的病理级别越高、恶性度越高、浸润性越强，患者的预后也越差。

本研究采用生存分析得出低级别胶质瘤(low grade glioma,LGG)患者的中位生存期(21.5个月)高于高级别胶质瘤(high grade glioma,HGG)者(中位生存期17个月)，进一步证实脑胶质瘤患者的预后与肿瘤的病理级别有关(P=0.042)。

术前KPS评分在一定程度上反映了患者的机能状态，评分≥70分者术前状态较好。

当前普遍认为[3,8]术前KPS评分能够作为评估患者预后的一个因素。

本组资料经Cox多因素回归分析发现，术前KPS评分≥70分的患者中位生存期为21个月，
显著高于KPS评分<70分者(中位生存期12.5个月，P=0.031)。

因此，术前KPS 评分也是影响脑胶质瘤预后的因素之一，这可能与术前机能状态较好的患者，其对手术、放化疗的耐受性以及自身的康复能力优于机能状态差的患者有关。

目前大多数研究都认为放疗是胶质瘤术后的重要辅助治疗手段。

本组81例胶质瘤患者中有70例术后接受了放疗，其中位生存时间为22个月；其余11例未接受
放疗，其中3例为LGG，8例为HGG，未接受放疗患者的中位生存时间为10个月，Cox多因素回归分析表明两者中位生存时间的差异具有统计学意义(P=0.005)。

目前HGG患者术后应辅助放疗已获得共识，但对于LGG患者进行术后放疗仍存
在较多争议。

欧洲癌症治疗研究组织
(European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC)在
对LGG者手术后是否需要进行放疗进行了多中心的临床随机研究，结果表明术后
放疗可以提高患者的无进展生存率，但对总体生存率的影响无统计学意义[9]。

Ribom等[10]在对189例Ⅱ级脑胶质瘤患者的研究中发现术后接受放疗者的中位
生存时间较另一组未经放疗的患者反而更短。

本研究尚未涉及该方面，因而对于LGG患者是否有必要行术后辅助放疗有待进一步探讨。

脑胶质瘤的化疗一直是颇受争议的话题，以往有观点认为，由于血-脑屏障及肿瘤
的异质性和内在耐药性的存在，化疗很难奏效。

不过，Stewart[11]对 1969～1991年3004例HGG患者参加的12项化疗的随机实验进行Meta分析，结果发现，手术及放疗后使用化疗，能够延长HGG患者的生存期。

此外，EORTC和加
拿大国立癌症研究院(National Cancer Institute of Canada，NCIC)的Ⅲ期临床
试验[12]表明：TMZ联合同步放疗后再给予6周期的TMZ辅助化疗可明显延长
患者生存期。

而且，对于新诊断的恶性胶质瘤，在放疗基础上加用TMZ化疗，可以产生具有临床意义和统计学显著差异的生存益处，但极少增加毒性反应。

尽管TMZ治疗胶质瘤方面其总体有效率比以往的化疗药物好且不良反应轻微。

然而，
临床实践发现，TMZ还是不能根本性解决问题，其原因与肿瘤固有的和诱导产生
的耐药有关，其中MGMT尤其引人注目。

研究发现[13]MGMT启动子甲基化，
降低 MGMT活性表达，能够提高TMZ的抗肿瘤作用，延长患者生存期。

Kato等[14]用脂质体介导MGMT-SiRNA转导入胶质母细胞瘤细胞中，使得肿瘤细胞表
达MGMT水平下降，从而增加了TMZ对于肿瘤细胞的杀伤作用。

Stupp等[12]
对EORTC和NCIC研究5年生存时间分析时发现MGMT启动子甲基化患者用TMZ化疗的中位生存时间23.4个月，而MGMT启动子非甲基化的患者中位生存时间12.6个月。

针对TMZ的耐药情况，研究发现[15]通过改变TMZ给药剂量和给药时间，降低
肿瘤细胞MGMT表达，有可能增加TMZ对恶性胶质瘤的敏感性。

但亦有研究发
现[16]改变TMZ治疗恶性胶质瘤的使用剂量，TMZ启动子甲基化状态对总反应率、中位无进展生存时间(Progression Free Survival，PFS)和中位生存时间无明显影响。

本组81例胶质瘤患者术后均接受了化疗，其中59例(72.8%)使用TMZ化疗
4个疗程以上，18例(22.2%)未满4个疗程，4例(5.0%)选用其他抗肿瘤药物进行化疗。

通过Cox多因素分析发现，接受TMZ化疗<4个疗程与≥4个疗程两者对
于预后的影响亦有显著性差异(P =0.013)，其中位生存期分别为12.5个月和22
个月。

此外本研究对“TMZ标准方案”与“TMZ 21 d方案”进行Cox回归分析发现，两者对预后的影响上没有显著差异(P=0.163)，这与目前刚刚公布的
TMZ Ⅲ期临床研究结果相吻合[17]，但是根据本组患者的分组标准，间接证明通
过21 d方案可以克服MGMT的耐药情况。

因此，本研究认为，选用足够疗程的TMZ化疗将有助于改善胶质瘤患者的预后。

肿瘤生长、侵袭能力与细胞增殖率密切相关。

目前通过免疫组化检测某些分子指标，为从基因水平上探讨胶质瘤的生物学行为、预后及治疗提供新的思路。

如通过检测脑胶质瘤患者肿瘤组织中p53凋亡刺激蛋白抑制因子
(inhibitory member of the ASPP family)的表达水平可作为胶质瘤恶性程度判断的参考[18]。

此外，依据Ki-67在细胞增生间期不表达的特性，其被视为反映细胞增殖最敏感指标之一。

研究表明[19]Ki-67的表达与胶质瘤患者的存活率及预后显著相关，Ki-67阳性指数越高，肿瘤越容易复发，患者的生存时间越短。

本研究亦证实Ki-67是一个重要的独立的预后因素。

与Ki-67高表达的患者相比(中位生存
期16.5个月)，Ki-67低表达者的中位生存期(23个月)显著增加(P=0.03)。

虽然一些研究[20]建议将MGMT等分子指标也列入判断胶质瘤患者预后的指标，但在本研究中尚未发现其相关性，这可能与MGMT检测的异质性有关。

综上所述，年龄、肿瘤级别、术前KPS评分、术后放疗、Ki-67表达水平是脑胶
质瘤患者的预后影响因素。

年龄越大、病理分级越高、Ki-67表达水平越高、术前KPS评分越低者预后越差。

术后进行放疗以及足够疗程的TMZ化疗将有助于改善胶质瘤患者的预后。