MHC多聚体分子免疫学
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病原生物和免疫学39章MHC
B16
bd
子女与父母有一半HLA相同 子妹间1/4机率完全相同或完全不同；1/2机率一半HLA相同
2 高度多态性
DP DQ DR 补体 B C A
105 63 229
301 83 151 （复等位基因数）
HLA II类 HLA III类 HLA I 类
HLA复合体的每一座存在为数众多的复等位基因，由于各 个座位基因是随机组合的，故人群中的基因型可达108之多。
❖ 人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA) 人类主要组织相容性抗原系统。编码该抗原的基
因称HLA复合体。
❖ 小鼠主要组织相容性抗原称为H-2系统
二、人类HLA复合体
（一）定位 第6号染色体短臂（6p21,3） （二）分成三类基因区
1.Ⅰ类基因 经典：B、C、A位点 非典型：E、F、G位点等
❖ HLA与法医学鉴定的关系
个体定，亲子鉴定
HLA-II类基因区又称D区，包括 经典的HLA-II类基因：HLA-DP、DQ、DR 非经典的HLA-II类基因： LMP、TAP、HLA-DM、DO.
HLA-III类基因区
基因产物: C4、C2、B因子、TNF-a/b和热休克蛋白70等
三、 HLA复合体的遗传特征
1. 单元型遗传方式 2. 高度多态性 3. 连锁不平衡
与T细胞表面CD8
分子结合部位
Ig样区 a3
25疏水氨基酸，
锚定
跨膜区
细胞内外信号传递 胞质区
Ag
a1
b2m
（二）HLA-II 类抗原分子结构
❖ 异二聚体，由一条a链和一条b链借非共价键 组成,2条链均由MHC-II类基因编码.
a链, 34kD b链, 29kD
免疫学课件8 MHC
HLA基因的命名 HLA-A * 0103
基因座位
主型 等位基因号
HLA基因分型：
确定某一个体12种HLA I、 II分子的编码基因（编码抗 原结合槽区域的基因片段）。 • 器官移植 • 亲子鉴定 • 分析疾病易感基因
二、连锁不平衡和单元型
连锁不平衡（linkage disequilibrium）：分属
抗原肽和HLA相互作用的分子基础
共用模体
IPSS
S
AK
Y I
MHC 分子
A KS IPS Y I
MHC 分子
抗原肽与MHC分子相互作用的特点
MHC与抗原肽的结合具有一定的专一性， 但并非严格的专一性，而是一种类型的 MHC分子可识别并结合带有特定共同基序 的一群肽段，由此显示二者相互作用中的 包容性。
淋巴细胞 > 肾、肝脏、心脏 > 神经组织、 成熟滋养细胞
MHC II类分子结构
α链：34KDa β链：29KDa
1. MHCII类分子结构：
(1) 肽结合区(a1/b1) 多态性区域，结合抗原肽 (2) Ig样区(a2/b2) 非多态性区域，与CD4结合 (3) 跨膜区 固定MHC II类抗原于膜上 (4) 胞浆区
* 注意区分
• 基因水平——MHC复合体 • 蛋白质水平——MHC抗原、MHC分子
第一节 MHC结构及其多基因特性
MHC结构复杂：
多基因性（个体水平） 多态性（群体水平）
MHC分类
经典的MHCⅠ类和Ⅱ类基因
丰富多态性 提呈抗原，激活T细胞，调控免疫应答
免疫功能相关基因
经典的MHC Ⅲ类基因 新近确认的多种基因
意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。
三、HLA多态性的意义
MHC及其编码分子医学免疫学课件幻灯片
群体概念 一个gene≥2个gene产物 HLA-A、-A1、-A3、-A4、-A8、-A20 个体遗传标志 血缘关系 无关个体 < 1/109
遗传特点 1. 单元型遗传 * 单元型（haplotype） 2. 共显性表达
医学免疫学
上海第二医科大学免疫教研室
医学免疫学
上海第二医科大学免疫教研室
医学免疫学
上海第二医科大学免疫教研室
1948，Snell确定H-2在第17对染色体短臂， 获Nobel奖
➢ H-2复合体（17#染色体）
I 类gene：K、D、L II类gene：Aα、Aβ、Eα、Eβ
医学免疫学
上海第二医科大学免疫教研室
❖ 人的MHC——HLA复合体（6# 染色体） 1. 经典的HLA I类、HLA II类基因
H-2分子 HLA分子 • 移植抗原 • 组织相容性抗原
基因 MHC、H-2、HLA
分子
上海第二医科大学免疫教研室
医学免疫学
上海第二医科大学免疫教研室
二、MHC复合体结构
MHC I、II、III类基因及多种免疫功能相关gene， 各含多个gene locus（座位）、亚区 （subregions） * 多基因性（polygenic）
MHC及其编码分子 医学免疫学课件幻
灯片
优选MHC及其编码分子医学免 疫学课件
• 器官移植
黑猩猩的心脏
人
组织相容性 histocompatibility
• 自体移植
好
• 同种异体 • 血缘关系
同卵双生
好
异卵双生
好
近 远 无关
好 差 最差
一、概述 1. MHC major histocompatibility complex
医学免疫学 主要组织相容性复合体及其编码分子MHC护理课件
MHC分子是免疫系统中的重要分子，它们在抗原递呈和T细胞识别中起到关键作用。
MHC分子的异常表达与某些疾病的发生和发展有关，如器官移植排斥反应、自身免 疫性疾病等。
MHC分子的多样性也与个体的免疫应答和疾病易感性有关。
02
MHC编码分子MHC-I和MHC -II的特性
MHC-I分子的特性
01
02
例如，某些MHC分子基因型的个体可能更容易发生某些 肿瘤，如结肠癌、乳腺癌等。这些肿瘤的发生可能与 MHC分子对肿瘤抗原的提呈和识别有关。同时，MHC分 子也可以影响肿瘤细胞的免疫逃逸，从而影响肿瘤的发展 和预后。
05 MHC在护理中的应用
MHC与疫苗设计
疫苗设计
主要组织相容性复合体（MHC）在疫 苗设计中发挥着重要作用，通过了解 MHC分子与抗原的相互作用，可以设 计出更有效的疫苗，提高免疫应答的 效果。
疫苗靶向性
MHC分子可以识别和呈递抗原，激活 免疫系统，因此通过针对MHC分子的 疫苗设计，可以更精确地靶向特定的 抗原，提高疫苗的特异性和效果。
MHC与疾病诊断和预后评估
疾病诊断
MHC分子在免疫应答中起着关键作用，通过检测MHC分子的表达和多态性，可以帮助诊断疾病，了解疾病的发 病机制和进展情况。
03
04
表达于所有有核细胞表 面
参与内源性抗原的提呈
与CD8+T细胞结合，触 发细胞毒性反应
编码的基因位于HLA-I 类基因区域
MHC-II分子的特性
01
02
03
04
主要表达于专职抗原提呈细胞 表面
参与外源性抗原的提呈
与CD4+T细胞结合，激活细 胞免疫应答
编码的基因位于HLA-II类基因 区域
MHC分子的异常表达与某些疾病的发生和发展有关，如器官移植排斥反应、自身免 疫性疾病等。
MHC分子的多样性也与个体的免疫应答和疾病易感性有关。
02
MHC编码分子MHC-I和MHC -II的特性
MHC-I分子的特性
01
02
例如，某些MHC分子基因型的个体可能更容易发生某些 肿瘤，如结肠癌、乳腺癌等。这些肿瘤的发生可能与 MHC分子对肿瘤抗原的提呈和识别有关。同时，MHC分 子也可以影响肿瘤细胞的免疫逃逸，从而影响肿瘤的发展 和预后。
05 MHC在护理中的应用
MHC与疫苗设计
疫苗设计
主要组织相容性复合体（MHC）在疫 苗设计中发挥着重要作用，通过了解 MHC分子与抗原的相互作用，可以设 计出更有效的疫苗，提高免疫应答的 效果。
疫苗靶向性
MHC分子可以识别和呈递抗原，激活 免疫系统，因此通过针对MHC分子的 疫苗设计，可以更精确地靶向特定的 抗原，提高疫苗的特异性和效果。
MHC与疾病诊断和预后评估
疾病诊断
MHC分子在免疫应答中起着关键作用，通过检测MHC分子的表达和多态性，可以帮助诊断疾病，了解疾病的发 病机制和进展情况。
03
04
表达于所有有核细胞表 面
参与内源性抗原的提呈
与CD8+T细胞结合，触 发细胞毒性反应
编码的基因位于HLA-I 类基因区域
MHC-II分子的特性
01
02
03
04
主要表达于专职抗原提呈细胞 表面
参与外源性抗原的提呈
与CD4+T细胞结合，激活细 胞免疫应答
编码的基因位于HLA-II类基因 区域
主要组织相容性复合体MHC及其编码分子医学免疫学课件
MHC Ⅰ分子结合多肽的分型
｛一，平直〔flat) 或者无特征型〔featureless) 二，过度膨出型〔buldged〕 三，特征型〔featured〕
｛ 一，自限型 二，非自限型
xxY/V/I/FxxV/I/L/ExT/V/L/S/NxxD/Ex
抗原肽和MHC分子相互 作用的特点
“受体〞 配体
免疫无关基因：如位于 Ⅲ 类基因区、参与类固醇合成的21羟化酶 基因(CYP21)，以及一批无产物表达的假基因。 这些集中反映了HLA基因复合体构成上的多基因特性。
MHC (HLA)的遗传特点
一，单倍型遗传〔genetic haplotype):指一条染色体上HLA各位点基因紧密连锁 组成基因单位。
第二节 MHC的多态性
一、多态性的根本概念
多态性(polymorphism)指一个基因座 位上存在多个等位基因(allele)。对某一个 基因座位，一个个体最多只能有两个等 位基因，分别出现在来自父母方的同源 染色体上。因而MHC多态性是一个群体 概念，指群体中不同个体在等位基因拥 有状态上存在差异。
内容
一， MHC定义 二，MHC结构及特性 三，MHC〔HLA)分子结构 四，MHC (HLA)生物学意义
MHC基因的发现主要得益于近交系小鼠〔inbred mice 〕及同类系小鼠〔congenic mice〕的出现，以及藉不 同近交系小鼠进行皮肤移植和肿瘤移植的排斥实验。
1980
Jean Dausset France
抗原肽和MHC分子相互作 用的分子根底
分析从HLA分子抗原结合槽中洗脱下来的 各种天然抗原肽的一级结构，发现这些抗原肽往 往带有两个或两个以上和MHC分子凹槽相结合 的特定部位，称锚定位，该位置的氨基酸残基称 为锚定残基(anchor residue)。
MHC主要组织相容性复合体免疫学
第八章 人类主要组织相容性复合体
概述
Laws of transplantation
概念
• 组织相容性：组织器官移植的相容性
组织相容性抗原系统：与组织相容性相关的抗原系 统。
主要组织相容性抗原系统：能诱导较强的移植排斥 反应的抗原系统。
主要组织相容性基因复合体 ( major histocompatibility comples, MHC）： 编码主要组织相容性抗 原系统的基因复合体。
HLA-II 基因
RING
DP
DM LMP2 LMP7
DQ
B2 A2 B1 A1
AB
TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1
DR
B* A
1、经典HLA- II 基因座： HLA -DP， HLA -DQ， HLA -DR
2、非经典HLA- II 基因座： HLA-DN，HLA-DM（DO）、 LAM2、LMP7、 TAP1、TAP2 等9个，每个家族包括 A 和 B 两类基因座，分别编码 α 和β 链。LMP-2和LMP-7 编码的多 肽链是蛋白酶体（proteasome）的组成部分，TAP-1和 TAP-2编码转肽蛋白（transporter in antigen processing， TAP）。参与抗原的加工和呈递。
(DP、 β 链 DQ 、
DR)
α1+β1
APC和 活 识别和提呈外源性抗原肽; 化T 细 与辅助受体CD4结合; 胞表面 (MHC限制)
多基因性和多态性
多基因性：由一组位置相邻的基 多态性：一个基因座位上存在多
因座位组成
个等位基因
个体水平概念
群体概念
1556个基因
密度最大：每15Kb就 有一个基因
概述
Laws of transplantation
概念
• 组织相容性：组织器官移植的相容性
组织相容性抗原系统：与组织相容性相关的抗原系 统。
主要组织相容性抗原系统：能诱导较强的移植排斥 反应的抗原系统。
主要组织相容性基因复合体 ( major histocompatibility comples, MHC）： 编码主要组织相容性抗 原系统的基因复合体。
HLA-II 基因
RING
DP
DM LMP2 LMP7
DQ
B2 A2 B1 A1
AB
TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1
DR
B* A
1、经典HLA- II 基因座： HLA -DP， HLA -DQ， HLA -DR
2、非经典HLA- II 基因座： HLA-DN，HLA-DM（DO）、 LAM2、LMP7、 TAP1、TAP2 等9个，每个家族包括 A 和 B 两类基因座，分别编码 α 和β 链。LMP-2和LMP-7 编码的多 肽链是蛋白酶体（proteasome）的组成部分，TAP-1和 TAP-2编码转肽蛋白（transporter in antigen processing， TAP）。参与抗原的加工和呈递。
(DP、 β 链 DQ 、
DR)
α1+β1
APC和 活 识别和提呈外源性抗原肽; 化T 细 与辅助受体CD4结合; 胞表面 (MHC限制)
多基因性和多态性
多基因性：由一组位置相邻的基 多态性：一个基因座位上存在多
因座位组成
个等位基因
个体水平概念
群体概念
1556个基因
密度最大：每15Kb就 有一个基因
医学免疫学mhc名词解释
医学免疫学mhc名词解释
1.MHC（主要组织相容性复合体）：一组体细胞表面分子，与T细胞相互作用，触发免疫反应。
2. 类I MHC分子：在所有核细胞和某些免疫细胞表达，与CD8+ T细胞相互作用。
3. 类II MHC分子：在特定抗原呈递细胞表达，与CD4+ T细胞相互作用。
4. MHC限制性：T细胞只能识别并与MHC分子互作用，呈现相应的抗原肽。
5. MHC多态性：不同个体MHC基因存在大量多态性，导致抗原肽的呈递和识别多样化。
6. MHC类I型分子的肽负载：在胞内发生剪切，一部分被推向ER腔，结合类I分子形成复合体，并在细胞表面呈现。
7. MHC类II型分子的肽负载：内体捕获和分解外源性蛋白，肽负载由HLA-DM促进类II分子结合和呈递。
- 1 -。
MHC多聚体分子免疫学讲解和分析
• 通过四聚体测得的病毒感染的急性期与记忆期病毒 特异性CD8+T细胞是原先估计值的10倍
• 惊人的体内抗原特异性T细胞增长速度，在LCMV 感染的3-5天，抗原特异性T细胞增倍的时间只需6-8 小时。
• 与原认为的在病毒感染免疫应答中大部分T细胞增 殖是非特异性相反，四聚体染色结果说明T细胞的 免疫应答主要都是针对病毒抗原，非特异的活化很 少 了。
MHC多聚体分子免疫学讲解和分析
pMHC四聚体分选抗原特异性T细胞
MHC多聚体分子免疫学讲解和分析
pMHC四聚体刺激抗原特异性T细胞产生
pMHC提供第一活化信号 B7与T细胞的CD28结合提供共刺激信号
B7
生物素化的pMHC 亲和素
MHC多聚体分子免疫学讲解和分析
自身免疫及移植物排斥
• Maile等人]利用雌性HY-TCR转基因鼠模型对其移植雄性鼠的皮肤， • 体内注射HY-I类分子四聚体发现可诱导特异性的CD8+T细胞活化， • 但若成倍增加注射四聚体的剂量，则通过诱导T细胞无能或AICD反应清
• pMHC四聚体的应用已经证实在抗病毒、抗肿瘤 研究中具有重要的意义
MHC多聚体分子免疫学讲解和分析
pMHC I类分子四聚体结构示意图
• pMHC单体： 每一个MHC分子与其相应限 制性的肽段结合，并具有酶 催化的生物化位点
• pMHC四聚体： 4个生物素化的可溶性MHC抗原肽复合物单体与标记的 亲合素结合形成的复合物
MHC多聚体分子免疫学讲解和分析
传统功能实验定量检测T细胞功能
• 有限稀释法（LDA） 将T细胞有限稀释为单个细胞
• 利用功能实验检测有功能的T细胞数目 • 计算抗原特异性T细胞的前体频率
MHC多聚体分子免疫学讲解和分析
• 惊人的体内抗原特异性T细胞增长速度，在LCMV 感染的3-5天，抗原特异性T细胞增倍的时间只需6-8 小时。
• 与原认为的在病毒感染免疫应答中大部分T细胞增 殖是非特异性相反，四聚体染色结果说明T细胞的 免疫应答主要都是针对病毒抗原，非特异的活化很 少 了。
MHC多聚体分子免疫学讲解和分析
pMHC四聚体分选抗原特异性T细胞
MHC多聚体分子免疫学讲解和分析
pMHC四聚体刺激抗原特异性T细胞产生
pMHC提供第一活化信号 B7与T细胞的CD28结合提供共刺激信号
B7
生物素化的pMHC 亲和素
MHC多聚体分子免疫学讲解和分析
自身免疫及移植物排斥
• Maile等人]利用雌性HY-TCR转基因鼠模型对其移植雄性鼠的皮肤， • 体内注射HY-I类分子四聚体发现可诱导特异性的CD8+T细胞活化， • 但若成倍增加注射四聚体的剂量，则通过诱导T细胞无能或AICD反应清
• pMHC四聚体的应用已经证实在抗病毒、抗肿瘤 研究中具有重要的意义
MHC多聚体分子免疫学讲解和分析
pMHC I类分子四聚体结构示意图
• pMHC单体： 每一个MHC分子与其相应限 制性的肽段结合，并具有酶 催化的生物化位点
• pMHC四聚体： 4个生物素化的可溶性MHC抗原肽复合物单体与标记的 亲合素结合形成的复合物
MHC多聚体分子免疫学讲解和分析
传统功能实验定量检测T细胞功能
• 有限稀释法（LDA） 将T细胞有限稀释为单个细胞
• 利用功能实验检测有功能的T细胞数目 • 计算抗原特异性T细胞的前体频率
MHC多聚体分子免疫学讲解和分析
医学免疫学-MHC
MHC 与自身免疫性疾病
MHC与类风湿性关节炎 关联
类风湿性关节炎患者中存在MHC分子基因 多态性，这些基因变异可能影响MHC分子 的表达和功能，进而影响自身免疫应答。
MHC与系统性红斑狼疮 关联
系统性红斑狼疮患者中MHC分子表达异常 ，可能导致自身抗体产生和组织损伤，参与
断
MHC分子还可以用于疾病预后的判断，通过对MHC分子的 检测和分析，可以帮助医生预测疾病的进展和预后情况。
MHC 在药物研发中的应用
药物靶点
MHC分子可以作为药物的靶点，通过与MHC分子的相互作用，可 以开发出新的药物，用于治疗各种疾病。
药物筛选
利用MHC分子进行药物筛选，可以提高药物筛选的效率和准确性， 加速新药研发的进程。
免疫应答。
细胞间信号传递功能
总结词
MHC分子在细胞间信号传递中发挥重要作用，能够影响免疫细胞的活化和分 化。
详细描述
除了结合和展示抗原肽以及被免疫细胞受体识别外，MHC分子还能够参与细胞 间信号传递。例如，MHC分子可以与共刺激分子一起，影响T细胞的活化和分 化，从而影响免疫应答的性质和强度。
03
MHC 在疫苗设计中的应用
疫苗设计
MHC分子在疫苗设计中具有重要 作用，可以通过对MHC分子的研 究，了解免疫应答的机制，从而 设计出更有效的疫苗。
免疫原性预测
利用MHC分子对免疫原性的预测， 可以帮助科学家们筛选出具有强 免疫原性的抗原，提高疫苗的有 效性。
个体化疫苗设计
通过对MHC分子的研究，可以针 对不同个体的基因型设计出个体 化的疫苗，提高疫苗的针对性和 效果。
MHC 与 T 细胞活化
MHC限制性
T细胞活化需要与MHC分子结合的抗原肽， 这种结合具有MHC限制性。
医学免疫学-MHC.
（四）炎症相关基因：坐落在HLA Ⅲ类基因区靠Ⅰ类基因一侧
1．肿瘤坏死因子基因家族 2．转录调节基因或类转录因子基因家族：包括类I-B基因 ，可参与调节转录因子NF-B的活性。属于这一基因家族的 还有B144基因和锌指基因ZNF等。 3．MHCⅠ类相关基因(MIC)家族：包括MICA和MICB基因。MIC 是NK细胞激活性受体NKG2D的配体，不同的MICA等位基因在启 动NK杀伤活性上可能存在差异。 4．热休克蛋白基因家族：包括HSP70基因，其产物参与炎症 和应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗原的加工提呈中发 挥作用。
主要组织相容性复合体
（Major Histocompatibility Complex, MHC ）
是存在于脊椎动物某一染色体上编码主 要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基 因群，具有提呈抗原、免疫调节和参与 移植排斥等功能。
HLA复合体
（human leukocyte antigen complex)
经典的MHC基因
免疫功能相关基因
经典的Ⅰ类基因和经典的Ⅱ类基因： 它们的产物具有抗原提呈功能，显示极 为丰富的多态性，直接参与T细胞的激活 和分化，参与调控适应性免疫应答 免疫功能相关基因：包括传统的Ⅲ类 基因，以及新近确认的多种基因，它们 主要参与调控固有免疫应答，不显示或 仅显示有限的多态性
SLA(sus domesticus leukocyte antigens)
RhLA(rhesus macaque leukocyte antigens)
第一节 人类MHC结构及其遗传特性
多基因性：基因复合体由多个
紧密相邻的基因座位组成，编码 产物具有相同或相似的功能。
MHC结构 十分复杂 多态性：不同个体间的一个基
分子免疫学MHC
HLA-Ⅱ类分子的功能区 1、肽结合区 由1和1功能区组成，为可变 区域，此两区均是多态性或同种 异型所在部位，共同构成肽结合 槽，是抗原肽结合部位。 2、免疫球蛋白样区 由2和2功能区组成，此两区氨基酸序列变化很 少，为非多态性。均属IgSF C1型结构域。此区是与 CD4分子结合的部位。
3、跨膜区 含有25个aa，形成螺旋状穿过细胞膜。 4、胞内区 含有10～15个aa，可参与跨膜信号传递。
第三节 MHC分子表达
一、MHC-Ⅰ类分子的表达
（一）MHC-Ⅰ类分子装配和运输 在内质网合成的链先与钙连接蛋白 （calnexin）结合，再与2m 组装成三聚体， 以防止未结合多肽的“空载”MHCⅠ类分子 链在胞内转移或被降解。 与Ⅰ类分子结合的多肽来自胞浆或核蛋白，如 自身蛋白、病毒蛋白。它们在胞浆中经蛋白水 解酶（如LMP）裂解为多肽前体，后者可能与 HSP结合后运输给TAP，最后进入内质网腔。
HLA基因及其产物具备某些不同于其他真核基 因系统的特点，具体表现在以下几个方面：
一、多基因性（polygeny）
是指HLA复合体含多个不同HLA Ⅰ和Ⅱ类基 因，其编码产物具有相同或相似的结构和功能。
二、单元型遗传
HLA复合体是紧密连锁的，这些连锁在一条染色 体上的等位基因很少发生同源染色体间的交换， 从而构成一个单元型（haplotype）。 在遗传过程中，HLA单元型作为一个完整的遗传 单位由亲代传给子代。父母双方均各有2条HLA 染色体，即二倍体（diploid）。
4、次要组织相容性抗原系统（minor histocompatibility antigen system， mHS）：凡能引起弱而慢排斥反应的抗原系统。 5、主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）：是指 位于哺乳动物某一染色体上一组紧密连锁的基 因群，其编码的产物参与抗原提呈，调控免疫 应答，引起移植排斥反应等。
医学免疫学(第八版)MHC
2、组织相容性抗原/移植抗原：决定个体组织间组 织相容性程度的抗原，或者说诱发移植排斥反应的 抗原。
3、主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen）：引起迅速而强 烈排斥反应的组织相容性抗原。
6
4、主要组织相容性复合体 major histocompatibility complex MHC 是位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连
* 多态性乃群体的概念，指群体中不同个 体同一基因座位上的基因存在差别。一个个 体最多只能有两个等位基因。
18
（1）复等位基因 (multiple alleles )
甲 （6#）
A1
A2
B8
B35
乙 （6#）
A5
A10
B40
B16
A5，A10，B40，B16
位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为 等位基因 （allele）；由于群体中的突变，同一座的基因系列称为复等位基 因。HLA复合体的每一座存在为数众多的复等位基因，由于各个
38
识别起限制作用。
主主要要内容内 容
• 概述 • 人类MHC-HLA复合体 • HLA抗原系统 • MHC的功能 • HLA与医学的关系
39
MHC的功能
一、抗原提呈
MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 →形成MHC分子-抗原肽复合物 →以MHC限制性的方式供T细胞识别 →启动特异性免疫应答。
MHC-I
MHC-II
子 的 限
制
性
凋亡
胸腺上皮细胞
56
阴性选择： 经历阳性选择的T细胞，其TCR可与胸腺
髓质间质细胞（DC和Mφ）表达的MHC-自身 抗原肽高亲和力结合，该T细胞凋亡或无 能。而不能识别抗原的SP细胞则发育成熟。
3、主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen）：引起迅速而强 烈排斥反应的组织相容性抗原。
6
4、主要组织相容性复合体 major histocompatibility complex MHC 是位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连
* 多态性乃群体的概念，指群体中不同个 体同一基因座位上的基因存在差别。一个个 体最多只能有两个等位基因。
18
（1）复等位基因 (multiple alleles )
甲 （6#）
A1
A2
B8
B35
乙 （6#）
A5
A10
B40
B16
A5，A10，B40，B16
位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为 等位基因 （allele）；由于群体中的突变，同一座的基因系列称为复等位基 因。HLA复合体的每一座存在为数众多的复等位基因，由于各个
38
识别起限制作用。
主主要要内容内 容
• 概述 • 人类MHC-HLA复合体 • HLA抗原系统 • MHC的功能 • HLA与医学的关系
39
MHC的功能
一、抗原提呈
MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 →形成MHC分子-抗原肽复合物 →以MHC限制性的方式供T细胞识别 →启动特异性免疫应答。
MHC-I
MHC-II
子 的 限
制
性
凋亡
胸腺上皮细胞
56
阴性选择： 经历阳性选择的T细胞，其TCR可与胸腺
髓质间质细胞（DC和Mφ）表达的MHC-自身 抗原肽高亲和力结合，该T细胞凋亡或无 能。而不能识别抗原的SP细胞则发育成熟。
免疫学-MHC主要组织相容性复合体及其编码分子(医学相关)
DP DQ BA BA
DR BB A
第6号染色体
C4 B A Bf C2
BC A
优质课件
21
⑵ HLA -III类基因
与免疫功能相关的基因，如补体C4、C2、B因子以及 TNF-a 和TNF-β（淋巴毒素）的基因等。
Class II
Class III
Class I
DP DQ DR
C4B C4A B1 C2 HSP TNF
组成,编码产物具有相同或相似的功能。
• 多态性：着重于群体中各座位等位基因的变化； • 多基因性：着重于同一个体中MHC基因座位的变化。
优质课件
14
需要注意的是：
• MHC的生物学功能并非主宰移植物排斥，主 要是其产物提呈抗原肽而激活T细胞，在启 动特异性免疫应答中起重要作用。
优质课件
15
1.MHC结构及多基因特性
2.MHC的多态性
3.MHC分子和抗 原肽的相互作用
4.MHC的生 物学功能
优质课件
5.HLA和临床医学
16
第一节 MHC的结构及其多基因特征
• 可能在病毒逃避免疫监视和母胎耐受形成中起十分重要 的作用。
2.HLA-G 结构与经典的 HLA-A2高度同源，主要分 布在滋养层细胞，其受体为 NK细胞表面的KIR家族的 某些成员，在母胎耐受中发 挥作用。
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（四）炎症相关基因
• 1.肿瘤坏死因子基因家族：包括TNF、LTA和LTB 三个座位，其产物参与炎症、抗病毒和抗肿瘤免 疫应答。
1980诺贝尔生理或医学奖获得者：
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• 组织相容性（histocompatibility）是指 在不同个体之间进行组织器官移植时，受 体和供体双方相互接受的程度。
医学免疫学MHC讲义课件
共显性遗传是决定HLA分子多态性的一个 重要的遗传基础，即每一对等位基因位点 的两个基因同是显性，其各自编码的特异 性抗原分子可同时表达于细胞膜表面，称 为共显性遗传。 HLA复合体中每一个等位 基因均为共显性。
三.单元型遗传
单元型（haplotype）：即单倍型，连 锁在一条染色体上的HLA各位点的基因 组合，称～。即HLA基因在一条染色体 上的组合。
白（2m）。
2m并非HLA基因编码产物，人类2m是由15号染 色体基因编码的产物，2m无同种异型抗原决定 簇，仅有种属特异性。2m与免疫球蛋白恒定区 具有高度同源性，属免疫球蛋白超家族成员，其 作用在于稳定HLAⅠ类分子结构和表达。
HLAⅠ类分子链由340个氨基酸残基构成，分胞
外区、跨膜区和胞内区三部分，具有高度多态性。
III类基因位点所在部位，编码补体C4、C2、B因 子及肿瘤坏死因子（TNFα、TNFβ）等。
3.Ⅲ类基因：位于HLA基因复合体的中
部，主要包括免疫相关基因。
编码补体C4、C2、B因子、肿瘤坏死因子 （ TNF 、 TNF ） 、 热 休 克 蛋 白 (heat shock protein70、HSP70)以及免疫非相 关基因——类固醇21羟化酶基因等。
一.小鼠H-2复合体
小鼠的MHC定位于第17号染色体，称为H-2复合体，是一 组紧密连锁的基因群，包括K、I、S、D/L等基因。根据 各基因编码分子的不同特性又将其分成三类基因组：
1.Ⅰ类基因位点：K、D、L位点，编码单一肽链构成
的Ⅰ类分子。
第二节 MHC的基因构成
2. Ⅱ类基因位点：即I区位点，可分为I-A、I-
我国较常见的HLA基因连锁不平衡的单元 型，华北汉族群体为B17-CW2、B46-CW1、 A32-CW2等
三.单元型遗传
单元型（haplotype）：即单倍型，连 锁在一条染色体上的HLA各位点的基因 组合，称～。即HLA基因在一条染色体 上的组合。
白（2m）。
2m并非HLA基因编码产物，人类2m是由15号染 色体基因编码的产物，2m无同种异型抗原决定 簇，仅有种属特异性。2m与免疫球蛋白恒定区 具有高度同源性，属免疫球蛋白超家族成员，其 作用在于稳定HLAⅠ类分子结构和表达。
HLAⅠ类分子链由340个氨基酸残基构成，分胞
外区、跨膜区和胞内区三部分，具有高度多态性。
III类基因位点所在部位，编码补体C4、C2、B因 子及肿瘤坏死因子（TNFα、TNFβ）等。
3.Ⅲ类基因：位于HLA基因复合体的中
部，主要包括免疫相关基因。
编码补体C4、C2、B因子、肿瘤坏死因子 （ TNF 、 TNF ） 、 热 休 克 蛋 白 (heat shock protein70、HSP70)以及免疫非相 关基因——类固醇21羟化酶基因等。
一.小鼠H-2复合体
小鼠的MHC定位于第17号染色体，称为H-2复合体，是一 组紧密连锁的基因群，包括K、I、S、D/L等基因。根据 各基因编码分子的不同特性又将其分成三类基因组：
1.Ⅰ类基因位点：K、D、L位点，编码单一肽链构成
的Ⅰ类分子。
第二节 MHC的基因构成
2. Ⅱ类基因位点：即I区位点，可分为I-A、I-
我国较常见的HLA基因连锁不平衡的单元 型，华北汉族群体为B17-CW2、B46-CW1、 A32-CW2等
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IL- 4, -10, -13 IFN-gIL-17,TNF
MR1分子提呈途径
α1 6-FP 90o rotation α1 6-FP α2 α2 β2m α3 β2m α3
MR1
HFE
MHC-1
CD1d
Lars Kjer-Nielsen, et al, Nature, 2012, Nov, 491: 717-723
5.8x106 6x102
连接多样性
总 计
2x1011
1018
1013
1015
TCR与pMHC特异 性结合的可能应 用领域？
pMHC作为T细胞特异性的结合配体
检测抗原特异 性T细胞
pMHC与TCR结合后作用的双面性
特 异 性 增 强
特 异 性 抑 制
T细胞的双信号识别
pMHC作为T细胞特异性的结合配体
CD4+ or CD4-CD8-
• TCR usage -- V14-J18 (V24-J18 in
APC
CD1d NK1.1 Invariant TCR
human), preferentially associate with V8, V7, and V2
• Can be detected by -galactosyl ceramide(GalCer) -loaded CD1d tetramers
1. 感染免疫 2. 肿瘤免疫 3. 自身免疫性疾病 4. 同种移植排斥反应
MHC 类似分子-MHC Ib分子
CD1 分子 MR1分子 H2-M3分子 HLA-E, HLA-G/Qa-1, Qa-2
个体多样性低
CD1分子递呈途径
1. CD1的特征
分五型：CD1A、B、C、D、E, 与2m组成二聚体； 与MHCI/II类分子有30%同源性，无多态性； CD1表达于专职APC表面，还可存在于内体/溶酶体 腔室中，酸性环境改变其构象，与抗原结合。
与原认为的在病毒感染免疫应答中大部分T细胞增 殖是非特异性相反，四聚体染色结果说明T细胞的免 疫应答主要都是针对病毒抗原，非特异的活化很少 了。
MHC多聚体检测抗 原特异性T细胞的基 本原理？
1. pMHC与TCR的特异性结合提供了结构基础 2. pMHC多聚化为检测抗原特异性T细胞提供了足 够的亲和力。 3. pMHC多聚体引入的荧光标记实现了抗原特异性 T细胞的流式检测
利用pMHC二聚体诱导抗原特异性T细胞
1.
利用加载pMHC二聚 体的细胞作为抗原提 呈细胞
2.
该抗原提呈细胞仅提 呈特异性T细胞与同种抗 原特异性T细胞
利用pMHC二聚体诱导抗原特异性T细胞
在体外制备肿瘤抗原特异性T细胞，探索抗肿瘤的 有效方法。 在体外诱导病毒抗原特异性T细胞，寻求打破慢性 病毒感染的新的途径。 获得单一表位特异性T细胞，研究T细胞的识别与 效应机制
1948年证明了H-2基因复合体
1954年，J.Dausset 发现了人类的 MHC——HLA系统。
肾移植后出现的排斥反应
人白细胞表面的某种抗原 多塞 Jean Dausset 法国 巴黎大学血液免疫实验室 1916年—2009年
人类白细胞抗原 （human leukocyte antigen, HLA）
抗肿瘤 抗感染
检测抗原特异 性T细胞
抗移植排斥 抗自身免疫
可溶性pMHC与TCR的亲和力低
MHC多聚体
抗原特异性T细胞检测 与调控的重要工具
pMHC多聚体技术的出现为 TCR提供了高亲和力配体
1996年Altman等人建立了pMHC 四聚体技 术
Science, 1996, 274(5284):94-96.
2. 抗原递呈特征
主要递呈糖脂或脂类抗原，特别是分支杆菌的某些 成分；
递呈给CD4+T、CD8+T、CD4-CD8-T、NK1.1+ T细胞。
脂类抗原的CD1分子提呈途径
CD1d-限制性T细胞－NKT细胞
CD1d-restricted iNKT Cells
• Surface phenotype -- TCRint, NK1.1+,
pMHC四聚体的应用已经证实在抗病毒、抗肿瘤 研究中具有重要的意义
pMHC I类分子四聚体结构示意图
pMHC单体： 每一个MHC分子与其相应限 制性的肽段结合，并具有酶 催化的生物化位点 pMHC四聚体： 4个生物素化的可溶性MHC抗原肽复合物单体与标记 的亲合素结合形成的复合 物
MHC 四聚体结构示意图
非经典MHC分子：HLA-E, HLA-F HLA-G,等
MHC类似分子：CD1d， MR1
MHC/抗原肽四聚体制备过程示意图
MHC/抗原肽四聚体
pMHC四聚体与TCR的特异性结合
检测抗原特异性T细胞 分选抗原特异性T细胞克隆
刺激抗原特异性T细胞
调节抗原特异性T细胞
MHC四 聚体检 测抗原 特异性 T细胞
1
DR
B C
A
HLA Class II
No of polymorphisms
HLA Class I
1452
965 626
A B C
No of polymorphisms
852
138 28 35107 3 DR DP DQ
HLA提呈抗原肽的多样性
Class I （HLA-A,B,C） 2
* 人类MHC → HLA复合体 → 编码HLA抗原; * 小鼠MHC → H-2复合体 → 编码H-2抗原;
1936年 Peter A.Gorer 用近交 系小鼠发现小鼠的移植排斥现象
同种同 型移植
同种异 型移植
决定移植排斥反应的基因：血细胞抗原2基因 H-2系统
斯内尔 George D. Snell 美国 杰克逊实验室 1903年--1996年
*
pMHC单体： 每一个MHC分子与其相应限制性的肽段结合，并具有酶催化的生物化位点 * pMHC四聚体： 4个生物素化的可溶性MHC-抗原肽复合物单体与标记的亲合素结合形成的复合物
HLA 四聚体种类
HLA I类分子：HLA-A2, HLA-A11, HLA-A24, HLA-A28 ，HLA-B8, HLA-B27等 HLA II类分子：HLA-DR1, HLA-DR4, HLA-DQ 等
被引用次数：2368
1993年Porto等人建立了pMHC二聚体技术
PNAS,1993, 6671-6675
pMHC四聚体技术
1996年Altman等人建立的MHC-抗原肽四聚体技术， 已成为特异、敏感的检测T细胞克隆的工具。
解决了TCR与其配体pMHC单体低亲合力结合的问 题，从而实现对带有特定表型TCR的T细胞的特异 性染色 。
pMHC四聚体分选抗原特异性T细胞
pMHC四聚体刺激抗原特异性T细胞产生
pMHC提供第一活化信号 B7与T细胞的CD28结合提供共刺激信号 生物素化的pMHC
B7 亲和素
自身免疫及移植物排斥
Maile等人]利用雌性HY-TCR转基因鼠模型对其移植雄性鼠的皮肤， 体内注射HY-I类分子四聚体发现可诱导特异性的CD8+T细胞活化， 但若成倍增加注射四聚体的剂量，则通过诱导T细胞无能或AICD反应清 除雄性特异性的CD8+T细胞，在体内诱导特异性T细胞耐受.
pMHC四聚体在肿瘤免疫治疗的潜力
Ogg与Robert等人报导了一种新的抗瘤策略：应用肿瘤特异性的抗体与 pMHC四聚体结合形成复合物，通过特异性抗体靶向结合于肿瘤细胞表面 从而使肿瘤细胞对四聚体特异性的CTL的溶解效应敏感。
pMHC 二聚体的构建策略
pMHC
MHC二聚体
pMHC二聚体对抗原特异性T细胞的检测
移植物的作用
可溶性pMHC二聚体在抗自身免疫性疾病中的应用
Masteller等人应用pMHC II类分子作为治疗性的生物分子应用于转
TCR而产生的糖尿病的老鼠。
实验结果显示，可溶性pMHC II类分子二聚体可特异性的抑制自身反 应性T细胞，诱导自身反应性T细胞耐受
MHC多聚体的应用 领域？
1. 检测抗原特异性T细胞 2. 分选抗原特异性T细胞克隆 3. 诱导抗原特异性T细胞 4. 调节抗原特异性T细胞
1963年，B.Benacerraf发现了免疫应答（Ir）基因，并 发现Ir基因与MHC紧密连锁。
贝纳塞拉夫 Baruj Benacerraf 美国 哈佛大学医学院 1920年—2011年
斯内尔 George D. Snell 美国 杰克逊实验室 1903年--1996年
多塞 Jean Dausset 法国 巴黎大学血液免疫实验室 1916年--2009
MR1限制性T细胞－MAIT细胞
* MAIT- Mucosal associated invariant T cells * Surface phenotype: Mainly DN, some CD8αα in human TCR usage: Semi-invariant: mVα19/mVb6, 8 hVα7.2-Ja33/hVb2, 13 Predominantly in the Gastrointestinal tract; abundant in human blood and liver. Absence in germ-free mice Can be detected by MR1-6-FP tetramer
• Rapid release of cytokines upon activation •Immunological functions -- immune