第八章 细胞信号转导

苷酸环化酶活性，通过第二信使 cAMP水平的变化，将细胞外信号转 变为细胞内信号。
A、cAMP信号通路的组分

（1） 激活型激素受体(Rs)或抑制型激素受体 (Ri)：Rs结合Gs，激活腺苷酸环化酶活性；Ri结 合Gi ，抑制腺苷酸环化酶活性；
（2）刺激型G蛋白(Gs)或抑制型G蛋白(Gi)；

（1）激素（hormone）

由分泌细胞合成并分泌到血液，包括肽类激素， 类固醇激素，氨基酸衍生物。特点： A、最广泛的传递信息方式； B、通过血液循环系统传播，速度快； C、低浓度，10-8-10-12M； D、传输距离最远，覆盖整个生物体； E、长时效，血中微量激素可维持长久作用





(2)局部介质(local mediator)
2、信号分子的共同特点
多细胞有机体中有几百种信号分子，包括 蛋白质、短肽、氨基酸衍生物、核苷酸、脂 类、胆固醇衍生物和气体分子（NO）。特点： （1）特异性：只能与特定的受体结合； （2）高效性：几个分子即可触发明显的生 物学效应：级联放大； （3）可快速失活：完成信息传递后被降解 或修饰失去活性。

在同一细胞中，既可通过磷酸化胞质中的 靶蛋白而立即发挥作用，如磷酸化催化糖原分 解的酶类，启动糖原分解；也可缓慢发挥作用： 磷酸化基因调控蛋白，影响基因表达。 在不同细胞中，PKA通过磷酸化不同套蛋白 质，而起到不同的作用。


糖原降解: cAMP和PKA信号立即发挥作用

作用于细胞质中靶蛋白cAMP信号通路 可表示为： 激素→G蛋白耦联受体→G蛋白→腺苷 酸环化酶→cAMP→依赖cAMP的蛋白激酶 A→靶蛋白（酶）→引起细胞代谢改变。
3、信号分子类型及信号传导方式
依溶解性可分2类： （1）水溶性：只能与膜表面受体结合。水 溶性激素、神经递质、细胞生长因子。 （2）脂溶性：可穿膜进入细胞，与胞内受 体结合。甾类激素和甲状腺素。
依产生和作用方式可分4类： （1）内分泌激素；（2）神经递质； （3）局部化学介质；（4）气体分子。

当α亚基与GDP结合时G蛋白处于关闭状态， 此时α亚基与βγ亚基呈三聚体状态。 α亚基结合GTP后处于开启状态，一方面 与βγ亚基分离，与特异蛋白结合，引起信号 转导；另一方面能催化所结合的GTP水解，恢 复无活性的三聚体状态。

G蛋白激活与失活的循环

G蛋白耦联受体为7次跨膜蛋白，胞 外结构域识别并结合胞外信号分子，胞 内结构域与G蛋白耦联，调节相关酶活 性，在胞内产生第二信使，将胞外信号 跨膜转导到胞内。
1、细胞内受体
细胞内受体介导亲脂性信号分子的信息 传递。主要位于细胞核和细胞质溶胶中。
两个结合位点，一个是配体结合位点； 另一个是与抑制蛋白结合的位点。
2、细胞表面受体 (cell surface receptor)
细胞表面受体介导亲水性信号分子的信息传 递，可分：
(1)离子通道耦联受体(ion-linked receptor)；

活化的βγ亚基复合物也可直接激活胞 内靶分子，具信号传递功能。
如心肌细胞中G蛋白耦联受体在结合乙 酰胆碱刺激下，活化的βγ亚基复合物能 开启质膜上K+通道，改变心肌细胞膜电位


βγ亚基复合物也能与膜上的效应酶结 合，对结合GTP的α亚基起协同/拮抗作用

胞内cAMP浓度升高后，激活cAMP依赖的蛋 白激酶A(PKA)。激活的PKA可作用多种底物， 引起多种反应。
(2)G蛋白耦联受体(G-protein linked receptor)；
(3)酶联受体(enzyme-linked receptor)。

膜表面受体主要有三类
每种细胞都有独特的受体和信号转导系统， 细胞对信号的反应不仅取决于受体的特异性， 还与细胞的固有特征有关。 相同的信号可产生不同的效应，如Ach可 引起骨骼肌收缩、降低心肌收缩频率，引起唾 腺细胞分泌。

多细胞生物是由各种细胞组成的细胞社会， 除单细胞生物常使用的反馈调节外，更有赖于细 胞间的通讯与信号传导，协调不同细胞的行为：
(1)调节代谢； (2)实现细胞功能：肌肉的收缩，腺体分泌等； (3)调节细胞周期; (4)控制细胞分化; (5)影响细胞的存活。
Each cell is programmed to respond to specific combinations of extracellular signal molecules


（5）细胞膜上的信号分子

依赖于细胞接触的通讯中，信号分子 都位于细胞膜上，两个细胞通过信号分子 与受体的接触传递信息。 胚胎发育过程中，依赖于细胞接触的 信号传导对于细胞识别和组织形成具重要 作用。

（六）受体(receptor)与信号接收
受体是一种能够识别和选择性结合某种配 体(信号分子)并能引起细胞功能变化的生 物大分子。

旁分泌（paracrine）：由各类细胞分 泌到细胞外液的信号分子：细胞生长因 子；淋巴因子等。特点：通讯距离短， 仅几毫米，只能作用于周围细胞。

自分泌（autocrine）：细胞对自身分 泌的物质产生反应：前列腺素。
(3)神经递质(neurotransmitter)
神经细胞末梢释放出的小分子信号分子： 乙酰胆碱。特点： （1）仅作用于与之相连的靶细胞；

cAMP和PKA信号调节基因表达
自身为离子通道的受体，即配体门通道 （ligand-gated channel）。 主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞， 信号分子为神经递质。 如：乙酰胆碱门Na＋离子通道、Ca2＋离 子通道。

神经肌肉接点处的离子通道型受体

神经递质与受体的结合改变通 道蛋白构象，导致离子通道开启或 关闭，改变质膜离子通透性，在瞬 间将胞外化学信号转换为电信号， 改变突触后细胞的兴奋性。


结合GTP的α亚基的功能是激活腺 苷酸环化酶。

随着使命的完成，α亚基所结合 的GTP水解成GDP，α亚基恢复原来的 构象，终止对腺苷酸环化酶的活化作 用。α亚基与βγ亚基重新结合，形 成没有活性的三聚体。

Gs调节模型

霍乱毒素能催化ADP核糖共价结合到 Gs的α亚基上，使α亚基丧失GTP酶的活 性，GTP永久结合在Gs的α亚基上，使α 亚基处于持续活化状态，腺苷酸环化酶 永久性活化。导致霍乱病患者细胞内Na+ 和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。
（七）信号转导与第二信使
由细胞表面受体将细胞外信号转换而成的细胞 内信号称第二信使(secondary messenger)，是 信号转导过程中第一个出现在细胞质中的具信使 作用的分子。对胞外信号起转换和放大 。
第二信使都是小的分子或离子。主要有：cAMP、 cGMP、三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DG）， Ca2+被称为第三信使。
（2）作用部位精准，速度快； （3）对受体亲和力低，作用时间短。

化学通信的类型
（4）气体分子（NO）

NO是可溶性有毒气体，可快速扩散透过细 胞膜，进入邻近的靶细胞起作用。常视为一种 局部介质。特点： （1）半衰期短，易被氧化成硝酸根离子或亚 硝酸根离子。 （2）细胞内没有专门的储存和释放调节机制
G蛋白耦联受体包括多种神经递质、 肽类激素和趋化因子的受体，味觉、视 觉和嗅觉中接受外源理化因素的受体亦 属这类受体。


G蛋白耦联型受体为7次跨膜蛋白
2、由G蛋白耦联受体所介导的细 胞信号通路
主要包括：
Ⅰ. cAMP信号通路
Ⅱ. 磷脂酰肌醇信号通路
Ⅰ. cAMP信号通路（PKA通路）
胞外信号与相应受体结合，调节腺
含2个功能区：与配体结合区和产生效应区。 当受体与配体结合后，构象改变，启动一 系列过程，最终表现为生物学效应。
根据受体在细胞中的位臵，将受体 分为： (1)细胞表面受体(cell
surface receptor)
(2)细胞内受体(intracellular
receptor)

细胞表面受体和细胞内受体
第八章 细胞信号转导
The English poet John Donne:
“No man is an island.”
生命与非生命物质最根本的区别：生命 是一个完整的自然的信息处理系统。


生命现象是信息在同一或不同时空传递 的现象，生命进化实质是信息系统的进化。 信息系统使有机体适应内、外环境的变 化，维持个体的生存。

活化的PKA催化亚基可使特定蛋白的丝氨 酸或苏氨酸残基磷酸化，改变这些蛋白的活 性，进一步影响相关基因的表达。

蛋白激酶A
cAMP 信号通 路与基 因表达

(5)环腺苷酸磷酸 二酯酶：可降解 cAMP生成5’-AMP， 起终止信号的作 用。
B、Gs调节模型

细胞处于静息状态时，Gs呈非活化态， α亚基结合GDP，腺苷酸环化酶无活性； 当激素与Rs结合→Rs构象改变→暴露出 与Gs结合位点并与Gs结合→ Gs的α亚基构象 改变→ GDP释放，结合GTP而活化→α亚基解 离→暴露出与腺苷酸环化酶结合位点→α亚基 与腺苷酸环化酶结合→腺苷酸环化酶活化→ ATP转化为cAMP。
2、进行信号接收的受体；
3、进行信号转导的第二信使；
4、引起细胞应答的效应分子。
（四）பைடு நூலகம்号分子与信号传导
1、信号分子(signal molecule) 生物细胞所接受的信号既可使物理信号 （光、热、电流），也可是化学信号，有机 体细胞间的通讯中最广泛的是通过化学信号 分子实现。 信号分子：是指细胞内某些既非营养物， 也非能源和结构物，也不是酶，唯一的功能 是在细胞内和细胞间传递信息，如激素、神 经递质、生长因子等。