镇痛药 备课笔记

镇痛药备课笔记
疼痛是多种疾病的症状，机体局部物理（刀、枪、烫伤）、化学性（酸、碱）——释放致痛物质（PG、5-HT、缓激肽）——痛觉感受器——传入神经——痛觉中枢——痛觉。

要辨证地看待疼痛，疼痛的性质和部位往往是诊断疾病的重要依据，例如阑尾炎的痛是转移性右下腹疼痛，心绞痛的胸骨后压榨性疼痛，并且放射到左肩、背部，在疾病未诊断清楚之前，不要轻易见痛止痛，以免延误诊断但是非常强烈的疼痛（心梗、外伤）可导致机体出现一系列的生理功能的紊乱，肌肉紧张、出汗升高，甚至休克和死亡，要用镇痛药。

镇痛药按药理作用现机理分为两类：
1、中枢性镇痛药：作用于中枢神经系统，选择性抑制痛觉，消除或缓解疼痛，而对其他感觉无影响，并保持意识清醒的药物——阿片类生物碱及人工合成代用品——剧痛——久用成瘾性——成瘾性镇痛药或麻醉性镇痛药；
2、外周镇痛药：这些药物除镇痛作用外，有的还有发热、抗炎、抗风湿的作用——解热镇痛药——风湿痛、钝痛。

第一节阿片生物碱类镇痛药
阿片:为罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物,内含20多种生物碱(占25%)：
菲类：吗啡占19%,可待因占0.5%——镇痛,镇咳作用.
异喹啉类：罂粟碱占1%——松弛平滑肌作用.
一、吗啡：
（一）化学结构：
CH3
N
1、主体结构是保留四个双键的氢化菲核（环A、B、C）
2、与B环稠合的是N-甲基哌啶环；
3、连接A环与C环有一氧桥；
4、环A上有酚羟基和环C上有醇羟基，如果酚羟基上的氢被-CH3取代，镇痛作用减弱，如可待因；如哌啶环上N位甲基被烯丙基取代，则从激动剂变成拮抗剂，如纳酪酮。

（二）药动学特点：
1、口服给药易吸收但利用率低——首过效应明显——注射给药——im、SC
2、分布广泛，小剂量
（1）BBB——CNS；
（2）胎盘屏障——胎儿体内抑制呼吸——不能用作分娩止痛；
（3）乳汁排泄——哺乳期妇女不能用；
3、在肝内现葡萄糖醛酸结合而失效，经肾代谢。

（三）药理作用：作用比较广泛，对CNS、消化系统和心血管系统都有效。

1、中枢神经系统(镇痛，镇静，呼吸抑制，镇咳，催吐，缩瞳)
（1）镇痛镇静
特点: ①强大，皮下注射5-10mg可明显减轻或消除疼痛，持久(4-6h);
②对各种疼痛均有效(钝大于锐痛)；
③有欣快感——克服紧张、焦虑、恐惧等情绪，耐受性提高;
④久用成瘾性。

机理: 激动感觉神经末梢上的阿片受体，抑制P物质的释放，从而干扰痛觉冲动的传导，产生镇痛作用
兴奋阿片受体，使P物质减少而发挥镇痛作用(结合图介绍)
新的进展：现代研究发现，在体内存在有“抗痛系统”，是由脑啡肽神经元、内源性阿片肽和阿片受体组成的，当疼痛剌激传至中枢时，可引起内源性阿片肽释放，通过兴奋阿片受体，使P物质减少发挥镇痛作用。

相关知识：阿片受体：
发现：1963年中科院上海药物研究所邹冈等用微量注射法注射10微克(μg)吗啡注入家兔第三脑室周围灰质，灰质中存在着一些特异性受体，能与吗啡发生特异性结合产生镇痛作用；70年代通过放射性自显影技术发现这种受体是阿片受体，可以被纳络酮选择性阻断。

分布：阿片受体的分布广泛但不均匀，在第三脑室-导水管周围灰质阿片受体密度较高——镇痛作用；边缘系统、兰斑密度最高——情绪反应、精神活动、欣快感有关；延脑孤束核——镇咳、呼吸抑制有关；中脑盖前核——缩瞳有关；迷走背核——与胃肠活动有关。

分型：μ——镇痛成瘾有关；κ——成瘾、缩瞳有关；
δ——功能不明确；θ——情绪兴奋及中枢兴奋
内源性阿片肽：迄今为止已经发现了20多各与阿片生物碱相似的肽类，统称为内源性阿片肽。

最早提出的是两种五肽物质，和种叫甲硫氨酸脑啡肽，和种叫亮氨酸脑啡肽，在脑内分布与阿片受体分布相似,与阿片受体结合后产生吗啡样作用---- 体内镇痛系统.
（2）抑制呼吸
机理：作用于延脑孤束核，降低呼吸中枢对CO2的敏感性
特点：1、呼吸频率和潮气量减少;
2、作用时间长，4-6小时；
（3）镇咳作用
兴奋延脑孤核阿片受体,抑制咳嗽中枢,适用于止咳.
（4）催吐缩瞳作用
激动延脑CTZ——催吐、恶心、呕吐；
兴奋中脑盖前核——瞳孔象针尖样缩小(为吗啡中毒的生重要依据之一).
2、消化系统：止泻和致便秘作用
（1）胃肠平滑肌兴奋，张力升高,蠕动减弱,食物推进减慢,排空推迟
（2）消化液分泌减少(胃酸,胆汁,胰液)——食物消化减缓
（3）肛门括约肌收缩——内容物通过减慢；
（4）便意降低——便秘；
（5）奥迪氏括约肌收缩——胆囊内压力升高——胆绞痛——阿托品
3、心血管系统
外周微血管扩张(释放组胺,直接扩张外周血管、中枢交感张力降低,抑制呼吸CO2增多) ——体位性低血压
颅内血管扩张——颅内压升高
4、其他：膀胱括约肌收缩
垂体后叶抗利尿激素增加——尿潴留
大剂量收缩支气管——哮喘发作。

（四）临床应用
1. 镇痛：各种疼痛都有效如严重外伤,骨折,烧伤及急性必肌梗死的剧痛等及其他药无效的急性锐痛——久用成瘾，除癌症剧痛，长期应用，其他应立用立止；
2. 心源性哮喘
急性左心衰竭--- 急性肺水肿--- 换气功能下降--- 血中CO2 增多---- 刺激呼吸中枢---- 呼吸快而浅--- 换气效率降低--- 缺氧---- 呼吸困难,窒息.
机理: （1）降低呼吸中枢对CO2的敏感性
（2）血管扩张,外周阻力下降，减轻心脏后负荷减轻；
（3）紧张情绪消除
配合强心甙,氨茶碱,速尿等
3. 止泻急慢性消耗性腹泻
阿片酊(含1%吗啡)
复方樟脑酊(含5%阿片酊) 细菌性感染须配合抗菌药
（五）不良反应：
1、一般:治疗量出现恶心、呕吐、便秘、排尿困难、胆绞痛、呼吸抑制；
2、长期应用产生耐受性,依赖性，成瘾性，戒断症状--- 精神萎靡,全身不适,涕泪,呕吐,腹泻甚至虚脱，意识丧失。

3、急性中毒：大剂量急性中毒——昏迷,深度呼吸抑制,瞳孔极度缩小,血压降低甚至休克
处理:（1）人工呼吸; （2）给氧; （3）纳洛酮
新的进展：耐受性与依赖性的产生原因
阿片类药物耐受性和依赖性涉及细胞、突触以及受体下游信号网络多个水平的代偿性适应变化：①受体下调(down-regulation)：长期应用阿片类药物脑内摹区域的μ受体下调，可能与受体降解加快或受体生成减少有关；②受体磷酸化：阿片类药物与阿片受体相互作用，使受体羧基端的丝氨酸和苏氨酸磷酸化，导致受体敏感性降低(耐受性)；③受体内陷：上述磷酸化使胞膜上的受体移入胞浆，不能与药物结合；④G蛋白脱偶联：磷酸化的受体复合物阻止G蛋白与受体偶联，不能激活第二信使通路发挥效应；⑤激活腺苷酸环化酶：长期应用阿片类药物导致腺苷酸环化酶活性上调2-5倍，升高cAMP浓度，后者激活蛋白激酶A(PKA)，引起Na+通道开放而促进神经递质释放。

cAMP系统的代偿性增高是阿片类药物耐受和依赖性的生化基础。

（六）禁忌症：
分娩止痛及哺乳期妇女禁用——胎盘屏障、乳汁——抑制胎儿、新生儿呼吸
支哮及肺心患者禁用——组胺释放、支气管收缩、呼吸抑制；
颅内压升高者禁用——升高颅内压，脑水肿。

可待因：甲基吗啡，菲核的A环上酚羟基上的H原子被-CH#取代，镇痛作用为吗啡的1/2，镇咳作用为1/4，镇静不明显，用于中等程度疼痛，剧烈性剌激性干咳。

大剂量也有恶心、呕吐及中枢兴奋作用。

海洛因 (heroin)：2-5 mg 海洛因相当于吗啡10mg的镇痛效力,易成瘾
纳洛酮 (naloxone )：
为阿片受体完全拮抗剂, 可消除吗啡的中毒症状,如呼吸抑制,颅内压升高,胃肠平滑肌和胆道痉挛,使昏迷病人苏醒等.。