TNF-α拮抗剂使用过程中结核的筛查与管理

TNF-拮抗剂III期注册临床试验、上市后监查以 及国立患者注册登记库资料分析显示：单抗类 TNFi比依那西普结核发生率高3-4倍
几种生物制剂结核风险的回顾分析：
1、RA为结核并发频率高发； 2、ANK、RTX、ABA未发现TB风险，LTBI可免检测； 3、TCZ、GOL、CTP表现TB高风险 （样本处于TB高风险暴露环境，因此无法获得其确定性）
PCR
胸片
对药物治疗的反应
结核菌潜伏感染的诊断工具
没有金标准！
PPD皮试
病史 IFN-释放 试验 胸片
结核菌素皮肤试验
Mantoux 法
48 to 72 hours
5 IU of PPD
阴性： 硬结直径≤4 mm 弱阳性： 5 ～ 9 mm 阳性： 10 ～ 19 mm 强阳性： ≥20 mm或虽<20 mm但局部出现 水平和淋巴管炎
费时，患者依从性差
• 72小时内需要测量硬结 • 结果不确定者，还需重新皮试
关于T细胞IFN-释放试验(IGRA)
• 欧美批准IGRA作为活动性结核病、结核潜 伏感染的辅助诊断 • 美国CDC批准：
– QuantiFERON-TB Gold: 2004年 – QuantiFERON-TB Gold In Tube: 2007年
（2）监测频率
①用药后第3、6个月复查，之后每6个月复查1次，直到停药后3个月 ②对于应用单克隆抗体类TNF拮抗剂的患者，以及具有高危因素的人 群，建议适当增加随访频率 ③若患者在治疗中出现可疑结核症状，应随时就诊
总结
• 美国和法国的大型流行病学研究显示，单抗类TNF拮抗剂
诱发结核病的风险高于TNF受体-抗体融合蛋白
• 我国应用益赛普时大多用药时间短，且减量应用较多，故 结核等严重感染发生率低于国外报道 • PPD皮试不适于RA等风湿性疾病患者筛查LTBI，应采取胸 片、体检和详问病史等综合措施。针对有条件的患者，建 议使用IFN-释放试验来筛查LTBI • 在决定用预防性抗结核治疗之前，也应根据胸片、体检和 详问病史等综合诊查结果，和/或IFN-释放试验结果
等分血样 并加入抗原 阶段2：ELISA法检测IFN-
COLOR
孵育 →致敏T细胞 释放 INF-
TMB
收集以上 细胞培养上清
ELISA法检测INF-
计算机软件 辅助判读
T-Spot.TB: “6个简易步骤”
英国Oxford Immunotec公司
空白对照
感染
感染
阳性对照
IGRA试验与PPD皮试的区别
0.015 0.14 0.002 0.013
0.009 0.025 0.041 0.2
Matulis G, et al. Ann Rheum Dis.2008;67:84-90.
IGRA更适合用于 使用免疫抑制剂的风湿性疾病患者(2)
• IGRA阳性的机会比(OR)随LTBI风险加重而增加
• IGRA与PPD皮试的一致性很低 (kappa=0.17, 95%CI: 0.02-0.32 ) • IGRA不受激素和传统DMARD影响
– TNF拮抗剂会降低IGRA阳性机会比(OR=0.21, 95%CI:0.07-0.63, P=0.006)
Matulis G, et al. Ann Rheum Dis.2008;67:84-90.
总结IGRA
• IGRA特异性高！可以显著减少PPD皮试的假阳性，
所以适用于卡介苗接种者 • T-SPOT.TB的敏感性高于QuantiFERON ，但特异 性略逊于QuantiFERON • IGRA阳性只能提示体内存在结核茵，不能作为结 核病是否活动的判断指标，阴性也不能排除结核 病
张立兴. 第二篇第五章 肺结核. 见：陆再英，钟南 山. 内科学. 北京:人民卫生出版社. 2007. 49.
结核菌素皮试的缺陷
假阴性原因
• 感染结核菌后４～８周 • 老年人 • 药物影响：皮质激素、免疫抑 制剂 • 疾病影响：
假阳性原因
• 卡芥苗(BCG)或非结核分枝杆菌 感染 • 技术因素：判读失误
J Rheumatol 2014;91;56-64
■ 我国结核病现状 ■ TNF-拮抗剂相关结核病发生率
■ 应用TNF-拮抗剂时如何筛查及防治结核
- 采用综合措施筛查潜伏感染 - 预防性抗结核治疗的适用原则
■ TNF-拮抗剂治疗中结核的监测
中国结核病防治规划实施工作指南(2008)中定义了 结核病高危人群
QuantiFERON、T-SPOT和PPD皮试的 敏感性与特异性
• 敏感性：
– QuantiFERON-TB Gold: 78% (95%CI: 73% ～ 82%) – QuantiFERON-TB Gold In Tube: 70% (95%CI: 73% ～ 82%) – T-SPOT.TB: 90% (95%CI: 86% ～ 93%)
• 2007欧洲批准
– T-SPOT.TB: 2004年
全血 IFN- 检测：
QuantiFERON-TB Gold Test QuantiFERON-TB Gold In Tube Test
阶段 1：全血培养
空白 对照
澳大利亚Cellestis公司
ESAT-6 丝裂原 对照 CFP 10
静脉抽血 (肝素抗凝)
■ 我国结核病现状 ■ TNF-拮抗剂相关结核病发生率 ■ 应用TNF-拮抗剂时如何筛查和防治结核
- 采用综合措施筛查潜伏感染 - 预防性抗结核治疗
■ TNF-拮抗剂治疗中结核的监测
预防性抗结核治疗的适用人群及抗结核 方案
适用人群
1、LTBl人群 2、陈旧性结核病患者 3 、必要时请专科-医生会诊，决定是否 给予预防性抗结核治疗
• • • • • • • 涂阳病人紧密接触者 结核菌素试验强阳反应 HIV/TB感染者 糖尿病、尘肺、肾功不全及免疫系统疾病 长期应用激素或免疫抑制剂 既往患肺结核未彻底治愈 活动贫困及高龄人群
★ 结核高危人群是结核筛查工作的重点对象之一
诊断结核病有多种工具
金标准：结核菌培养 病史 体检 痰液检查 细胞培养 PPD皮试 IFN-释 放试验 病理学
• 应用TNF-拮抗剂的全过程中，应加强结核感染的筛查和 复查
谢谢！
全国结核病流行病学调查显示：
2010年第五次调查结果显示：年发病人数约为130万 ，占全球发病的14.3％，位居全球第2位。
■ 我国结核病现状
■ TNF-拮抗剂相关结核病发生率
■ 应用TNF-拮抗剂时如何筛查和防治结核
- 采用综合措施筛查潜伏感染
- 预防性抗结核治疗的适用原则
■ TNF-拮抗剂治疗中结核的监测
系统性评估：
• 特异性：
– 对于接种或未接种卡介苗(BCG)者， 两种QuantiFERON检验的特异性: 均为99% 接种和未接种BCG的95%CI为 98% ～ 100%、94% ～ 98% – T-SPOT.TB的特异性： 93% (86% ～ 100)% • 结核菌素皮试结果呈异质性，敏感性: 约为77% (71% ～ 82%) • 但未接种BCG患者的特异性和均一性较好：97% (95% ～ 99%) • 而在接种BCG患者的特异性低且均一性差：59% (46% ～ 73%)
IGRA
抗原 阳性内参 检验方法与试 剂的均一性 重复测试时可 能有增强效应 需要再次随访 试验耗时 体内/体外检测 结果解释 ESAT-6+CFP10(和/或TB7.7) 是 是 否 否 16～24小时 体外 客观(依赖于检测仪)
结核菌素皮试
PPD 否 否 是 是 48～72小时 体内 主观(基于肉眼判读)
IGRA与LTBI风险因素的相关性高于PPD皮试 与PPD皮试相比，接种卡介苗不影响IGRA
Interferon 试验 (IFN) Odds ratio P值 (95% CI) PPD 皮试 (TST) Odds ratio P值 (95% CI) IFN vs TST P值
Characteristic 单变量分析 存在 LTBI 风险因素 接种卡介苗 多变量分析 存在 LTBI 风险因素 接种卡介苗
TNF-α拮抗剂使用过程中 结核的筛查与管理
■ 我国结核病现状 ■ TNF-拮抗剂相关结核病发生率 ■ 应用TNF-拮抗剂时如何筛查及防治结核
- 采用综合措施筛查潜伏感染 - 预防性抗结核治疗的适用原则
■ TNF-拮抗剂治疗中结核的监测
■ 我国结核病现状
■ TNF-拮抗剂相关结核病发生率
23.8 (5.14 to 110) 0.47 (0.15 to 1.47) 29.2 (5.91 to 144) 1.79 (0.49 to 6.50)
<0.001 0.20 <0.001 0.37
2.77 (1.22 to 6.27) 2.44 (0.74 to 8.01) 4.81 (1.80 to 12.8) 5.83 (1.46 to 23.3)
Pai M, et al. Ann Intern Med. 2008;149-160.
IGRA更适合用于 使用免疫抑制剂的风湿性疾病患者(1)
共142例患者. 31%有LTBI风险因素(来自高疫区、接触史、曾患结核病) 118例(83%)接种过卡介苗 127例(89%)使用免疫抑制剂(TNF拮抗剂、传统DMARD、激素)
• 技术因素：放置过久，注射操 作不当，判读失误等。
– 自身疾病过重，免疫反应差， 如急性栗粒结核、结脑 – 其它严重疾病状态，免疫反应 差，如严重营养不良、麻疹、 百日咳、癌症 – 淋巴免疫系统疾病免疫功能遭 破坏，如艾滋病、淋巴瘤、结 节病、白血病
判读者之间的差异
• 如何区分9 mm 和10 mm？
治疗方案：
127例行\未行预防性抗结核的IGRAs： 未发现活动性结核发生