生物药剂学与药代动力学教学大纲

生物药剂学与药代动力学教学大纲课程学时：44学时实验学时：16学时
山东大学
生物药剂学与药代动力学教学大纲
第一章生物药剂学概述
［基本要求］
1．了解生物药剂学的概念、研究内容。

2．熟悉药物的体内过程。

［教学内容］
一、生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、用药对象的生物因素与药物疗效相互间关系的科学。

二、生物药剂学研究的剂型因素，不仅指注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、栓剂、软膏剂等狭义的剂型概念，而且广义地包括与剂型有关的各种因素。

主要包括：药物的某些化学性质；药物的某些物理性质；处方中所加赋形剂的性质与用量；药物的剂型及用法；处方中药物的配伍及药物在体内相互作用；制剂的工艺过程，包括操作条件等。

关于用药对象的生物因素，主要包括：种族差异；性别差异；年龄差异；生理病理条件的差异。

三、生物药剂学的研究内容包括：固体制剂的溶出速率与生物利用度研究；根据机体的生理功能设计缓控释制剂；研究微粒给药系统在血液循环中的命运，为靶向给药系统奠定基础；研究新的给药途径与给药方法；研究中药制剂的溶出度与生物利用度；研究生物药剂学的研究方法。

四、药物在生物体内的过程：药物在生物体内的吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）和排泄（Excretion）过程，简称药物在生物体内的ADME过程。

吸收是药物从用药部位进入体循环的过程。

分布是药物进入体循环后向各组织、器官或体液转运的过程。

代谢或生物转化是药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或酶系统的作用，结构发生转变的过程。

排泄是药物或其代谢产物排出体外的过程。

药物的吸收、分布和排泄过程统称为转运，分布、代谢和排泄过程称为处置，代谢与排泄过程药物被清除，合称为消除。

教学学时: 1学时
第二章口服药物的吸收
［基本要求］
1．了解生物膜的结构和药物通过生物膜的转运机制。

2．熟悉胃肠道的结构、功能及药物的吸收过程。

3．掌握影响药物胃肠道吸收的因素。

［教学内容］
一、生物膜系指细胞膜和各种细胞器的亚细胞膜的总称。

生物膜主要由类脂质、蛋白
质和少量
多糖等组成的复杂结构，具有半透膜特性。

药物通过生物膜的现象称为跨膜转运。

药物的吸收就是跨膜转运过程，即药物从具有吸收功能的生物膜一侧，跨膜转运到生物膜的另一侧，进入毛细血管或淋巴管，到达大循环转运到机体其他部位。

在生物膜内，蛋白质与类脂质（主要是磷脂）呈聚集状态，类脂质构成双分子层，两个脂质分子尾尾相连，形成对称膜结构，脂质分子极性部分露于膜的外面，非极性部分向内形成疏水区。

膜中蛋白质有的附着于脂质双分子层表面，有的可嵌入甚至贯穿脂质双分子层，构成膜的基本骨架。

磷脂中脂肪酸不饱和程度高，其熔点低于正常体温，呈液晶状态，故双分子层中的分子具有流动性。

膜中蛋白质也可发生侧向扩散运动和旋转运动。

膜的这种结构与物质转运关系密切。

在细胞膜分子间及膜蛋白分子内存在细微含水孔道。

微孔直径因其部位不同而不同，在肠部，空肠是7.5nm，回肠约4nm。

水能自由通过小孔，一价离子和小分子，也能通过膜孔。

二、药物通过生物膜的转运机理包括：被动扩散，主动转运，促进扩散和胞饮作用。

1．被动扩散亦称被动转运，既由高浓度区向低浓度区转运。

其特点是：从高浓度区（吸收部位）向低浓度区域（血液）顺浓度梯度转运，转运速度与膜两侧的浓度成正比。

扩散过程不需要载体，也不需要能量，故也称单纯扩散。

膜对通过的物质无特殊性，不受共存的类似物的影响，即无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无部位特异性。

2．主动转运是指一些生命必需物质（如，K+, Na+, I-,单糖，氨基酸，水溶性维生素）和有机酸、碱等弱电解质的离子型等，通过生物膜转运时，借助载体和酶促系统，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运。

3．促进扩散：亦称易化扩散，需要载体帮助由高浓度侧向低浓度侧扩散或转运的过程。

促进扩散有饱和现象，可被结构类似物质竞争性抑制，促进扩散不消耗能量，顺浓度梯度转运，转运速率大大超过被动扩散。

4．胞饮作用：是细胞摄取药物的另一种形式，由于生物膜具有一定的流动性，因此细胞膜可以主动变形而将某些物质摄入细胞或从细胞内释放到细胞外，称为胞饮。

某些高分子物质，如蛋白质、多肽类、脂溶性维生素和重金属等，可按胞饮方式吸收。

三、胃肠道由胃、小肠和大肠三部分组成。

胃的表面积较小，但一些弱酸性药物可在胃中吸收。

液体剂型能与胃壁很好地接触，故吸收较好。

口服药物在胃内的停留过程大部分可被崩解，分散或溶解，对制剂的生物利用度有重要贡献。

药物在胃中的吸收机制主要是被动
扩散。

小肠由十二指肠、空肠和直肠组成，长度2~3m。

小肠表面有环状皱褶、绒毛和微绒毛，故吸收面积很大，约为200m2，其中绒毛最多的是十二指肠，向下逐渐减少，因此小肠（特别是十二指肠）是药物、食物等吸收的主要部位，药物吸收的主要途径可以通过毛细血管被血液带走，也可通过乳糜淋巴管到淋巴管，但淋巴系统由于其流速慢，在吸收过程中作用较小。

小肠中药物的吸收以被动扩散为主，同时也存在其它吸收机理。

大肠包括盲肠、结肠和直肠。

大肠无绒毛结构，表面积小，因此对药物的吸收不起主要作用。

结肠段药物降解酶较少，活性较低，有可能是蛋白质多肽类药物吸收较理想的部位。

直肠下端接近肛门部分，血管相当丰富，是直肠给药（如栓剂）的良好吸收部位/大肠中药物的吸收也以被动扩散为主，兼有胞饮和吞噬作用。

四、吸收（absorption）是指药物从给药部位进入体循环的过程。

除血管内给药（例如静脉注射给药）不涉及吸收过程以外，非血管内给药（如胃肠道给药、肌肉注射、透皮给药等）都存在吸收过程。

影响药物在胃肠道吸收的生理因素包括消化系统因素、循环系统因素、疾病因素。

五、影响药物在胃肠道吸收的消化系统因素：1．胃肠液成分与性质对吸收的影响：胃pH为1~3，十二指肠pH为4~5，空肠和回肠pH为6~7，大肠pH为7~8，药物及病理状况会使胃肠道pH发生变化。

胃液pH约为1.0左右，有利于弱酸性药物吸收；小肠pH为5~7左右，有利于弱碱性药物吸收；主动转运吸收的药物是在特定部位由载体或酶促系统进行，一般不受pH的影响。

2．胃排空对吸收的影响：胃内容物从胃幽门部排至小肠上部称胃排空。

胃排空速率与内容物的理化性质和化学组成有关。

胃内容物体积小、粘度低、渗透压低时，胃排空速率快；液体食物比固体食物胃排空快；胃内食物成分排空时间顺序为：碳水化合物﹤蛋白质﹤脂肪；混合食物胃全部排空约4~6h；右侧向下卧比左侧向下卧位排空快；胃、十二指肠溃疡时比正常人快；服用抗胆碱药、麻醉药时胃排空慢。

胃排空的快慢，对消化道中的吸收有一定影响。

胃排空加快，药物到达小肠部位的时间缩短，吸收快，生物利用度高，出现药效时间也快。

3．肠内运行：小肠的固有运动可促进固体制剂的进一步崩解，使之与肠液充分混合溶解，增加药物与吸收粘膜表面的接触，有利于药物的吸收。

一般药物与吸收部位的接触时间越长，吸收愈好。

小肠运动的快慢和正常与否直接影响药物通过的速率，从而影响药物的吸收过程。

4.食物对吸收的影响：食物通常能够减慢药物的胃排空速率；食物可能延迟固体制剂的崩解与药物的溶出；食物存在还可增加胃肠道内容物的粘度，妨碍药物向胃肠道壁的扩散，也会使吸收变慢。

当食物中含有较多脂肪时，由于能够刺激胆汁分泌，胆汁中胆酸离子具有表面活性，有时对溶解度特别小的药物如灰黄霉素能增加其吸收量。

六. 影响药物在胃肠道吸收的循环系统因素有胃肠血流速度、肝首过效应、淋巴循环。

七、影响药物在胃肠道吸收的物理化学因素
1．药物的解离度、脂溶性对吸收的影响：胃肠上皮细胞膜的结构为脂质双分子层，对于以被动扩散机制吸收的药物，膜犹如一个脂质屏障。

未解离型的有机弱酸和有机弱碱由于脂溶性较大，比脂溶性小的解离型药物易吸收，因此消化道内已溶解药物的吸收速度常会受未解离型药物的比例及其脂溶性大小的影响，由于非解离型和解离型的比例与环境的pH直接相关。

同时，脂溶性又与药物的油/水分配系数有关。

这种以油/水分配系数和解离状况决定药物吸收的假说，被称为pH分配假说。

2．药物的溶出速度对吸收的影响：固体剂型如片剂，丸剂、胶囊剂等口服时，必须先经过崩解、释放、溶解后，才可能被上皮细胞膜吸收。

难溶性药物或溶出速度很慢的药物从固体制剂中的释放溶出很慢，其溶出过程往往成为吸收过程的限速阶段。

溶出速度的理论依据是Noyes-Whiney的扩散理论，根据该理论药物溶解度、粒子大小、多晶型、溶剂化物、成盐等对药物的溶出有较大的影响。

3. 药物在胃肠道中的稳定性对吸收的影响：某些药物由于胃肠道的pH、消化道中的细菌以及消化道内皮细胞产生的酶的作用，往往会降解或失活而不能口服给药，只能采用注射或其他途径给药。

利用肠溶材料包衣等方法能防止某些胃酸中不稳定药物降解和失活，制成药物的衍生物也是有效的方法之一，还可以将药物制成前体药物，改善药物在胃肠道中的稳定性。

八、药物的具体剂型、给药途径对吸收的影响
剂型与吸收的关系可以分为药物从剂型中释放-溶解及药物通过生物膜吸收两个过程。

前一个过程以剂型因素为主，后一个因素以生理因素为主。

同一药物经加工制成不同的剂型后，往往可以呈现不同的效应，如药物的起效时间、作用强度、作用部位及持续时间、毒副作用等。

一般认为在口服剂型中，药物的吸收顺序大致为：水溶液>混悬液>散剂>胶囊剂>片剂>包衣片剂。

片剂为应用最广泛的剂型之一，影响片剂中药物吸收的剂型因素有：片剂的处方组成、片剂的崩解度、溶出与释放、药物颗粒的大小、晶型、pKa及脂溶性等。

片剂制剂工艺过程如制粒、压片的压力、包衣等对片剂的溶出都有影响。

片剂长期贮存后，常会使某些物理化学性质发生改变，从而也影响了它们的有效性。

九、描述药物吸收特征的参数为吸收指数、剂量指数和溶出指数；口服药物吸收作用的研究方法有体外法（组织流动室法、外翻肠囊法、外翻环法、细胞培养模型）、在体法（肠道灌流法）和体内法（测定药代动力学参数）。

教学学时：4学时
第三章非口服给药吸收
［基本要求］
1．了解各种血管外注射的吸收过程及影响因素；
2．了解口腔、肺、皮肤、直肠、阴道、鼻腔和眼部药物吸收的特点及影响因素。

［教学内容］
一、注射部位吸收：除了血管内给药没有吸收过程外，其他途径如皮下注射、肌肉注射、腹腔注射都有吸收过程。

注射部位周围一般有丰富的血液和淋巴循环。

药物吸收路径短，影响因素少，故一般注射给药吸收速度快，生物利用度高。

肌肉注射药物先经结缔组织扩散，再经毛细血管和淋巴进入血液循环。

药物以扩散和滤过两种方式转运，通过生物膜速度快。

脂溶性药物扩散后通过毛细血管内皮吸收，水溶性药物主要通过毛细血管壁上的细孔进入血管。

一般吸收程度与静注相当，但少数药物吸收不比口服好。

如难溶性药物采用非水溶剂、药物混悬液等，注射后在局部组织形成贮库，缓慢释放。

皮下与皮内注射时由于皮下组织血管少，血流速度低，药物吸收较肌肉注射慢，甚至比口服慢。

需延长药物作用时间时可采用皮下注射。

皮内注射吸收差，只适用于诊断与过敏试验。

动脉内给药可使药物靶向特殊组织或器官。

腹腔注射后药物经门静脉进入肝脏，可能影响药物的生物利用度。

鞘内注射可克服血脑屏障，使药物向脑内分布。

二、注射部位吸收的影响因素：血管外注射的药物吸收受药物的理化性质、制剂处方组成及机体的生理因素影响，主要影响药物的被动扩散和注射部位的血流。

注射部位血流状态影响药物的吸收速度，如血流量三角肌>大腿外侧肌>臀大肌，吸收速度也是三角肌>大腿外侧肌>臀大肌。

淋巴流速则影响水溶性大分子药物或油性注射液的吸收。

局部热敷、运动等可使血流加快，能促进药物的吸收。

药物的理化性质能影响药物的吸收。

分子量小的药物主要通过毛细血管吸收，分子量大的主要通过淋巴吸收，淋巴流速缓慢，吸收速度也比血液系统慢。

药物从注射剂中的释放速率是药物吸收的限速因素，各种注射剂中药物的释放速率排序为：水溶液>水混悬液>O/W乳剂>W/O乳剂>油混悬液。

三、口腔粘膜：口腔内不同部位的粘膜结构、厚度和血液供应均不同。

口腔粘膜可分为：①咀嚼粘膜：②内衬粘膜：③特性粘膜：具有咀嚼粘膜和内衬粘膜的共同特性，表面既有角
质化上皮也有未角质化上皮，分布于舌背部。

流经口腔粘膜的血液经舌静脉、面静脉和后腭静脉进入颈内静脉，可绕过肝脏的首过作用。

一般认为口腔粘膜渗透性能界于皮肤和小肠粘膜之间，药物渗透性能顺序为舌下粘膜﹥颊粘膜﹥牙龈、硬腭粘膜。

另外，唾液的冲洗作用可能影响药物吸收，口腔中酶、pH和渗透压也会影响药物吸收。

口腔粘膜作为全身用药途径主要指颊粘膜吸收和舌下粘膜吸收。

药物通过口腔粘膜吸收大多属于被动扩散，亲脂性药物由于分配系数大，膜渗透系数较高，吸收速度较快。

亲水性药物由于分配系数小，很难透过细胞脂质屏障，只能通过细胞间亲水性孔道，药物渗透速度较低，吸收较慢。

药物经口腔粘膜渗透的能力与药物本身的脂溶度、解离度和分子量大小密切相关。

口腔粘膜制剂处方中常加入的吸收促进剂有：金属离子螯合剂、脂肪酸、胆酸盐、表面活性剂、羧链孢酸、羧酸等。

四、皮肤给药：皮肤主要由表皮、真皮、皮下脂肪组织和皮肤附属器组成。

表皮厚约60~150μm，由角质层、透明层、颗粒层、棘层、基地层细胞五层组成，其中角质层厚约15~20μm，是由无生命活性的多层扁平角质细胞组成，具有类脂膜特性，是限制化学物质内外移动的主要屏障。

表皮内无血管，故药物进入表皮不会产生吸收作用。

真皮由纤维蛋白形成的疏松结缔组织，内含丰富的毛细血管、毛细淋巴管。

皮肤附属器包括汗腺、毛囊和皮脂腺。

药物经皮吸收的过程包括药物的释放、穿透和吸收进入血液循环三个阶段。

释放是指药物从基质中释放出来扩散到皮肤上；穿透是指药物透过表皮内起局部作用；吸收是指药物透过表皮后，到达真皮和皮下脂肪，通过血管或淋巴管进入体循环而产生全身作用。

药物可经两条途径扩散通过角质层：1通过细胞间隙扩散；2通过细胞膜扩散。

影响药物经皮渗透的因素包括药物的性质（如药物的溶解性与油/水分配系数、药物的分子量、药物的熔点、药物在基质中的状态、药物剂量）、基质的性质（基质的特性与亲和力、基质的pH、基质对皮肤水和作用的影响）、透皮吸收促进剂和皮肤因素（皮肤的水合作用、角质层的厚度、皮肤条件、皮肤的结合作用与代谢作用）等。

五、鼻粘膜给药被认为是较理想的取代注射给药的全身给药途径。

其优点有：①鼻粘膜内的丰富血管和鼻粘膜的高度渗透性有利于全身吸收；②可避开肝脏的首过效应、消化酶的代谢和药物在胃肠液中的降解；③吸收程度和速度有时可与静脉注射相当；④鼻腔内给药方便易行。

鼻腔主要吸收部位鼻中隔和鼻甲粘膜表面分布着一层具纤毛的柱状上皮细胞，粘膜上水性孔道分布丰富，药物渗透性能高，吸收快。

鼻腔表面覆盖着一层粘液，在纤毛的协调一致摆动作用下，粘液逐渐向鼻腔后方运动，最终或通过鼻咽管被吞咽进入胃部，或被排除出体外；该特点使药物与鼻粘膜接触时间减少，影响药物的吸收。

成人鼻腔分泌物的正常
pH值为5.5~6.5，含有多种酶类，与消化道比较种类较少，活性较低。

鼻粘膜极薄，粘膜内毛细血管丰富，药物吸收后直接进入大循环，可避免肝脏的首过作用及药物在胃肠道中的降解。

鼻粘膜的吸收与药物的脂溶性、解离度、分子量、粒子大小、吸收促进剂以及与鼻粘膜接触的时间面积有关。

六、肺部吸收：肺由气管、支气管、末端细支气管、呼吸细支气管、肺泡管和肺泡组成。

正常人肺部总表面积100～200m2，肺泡由单层上皮细胞构成，细胞间隙存在致密的毛细血管，肺泡壁由单层上皮细胞构成，并与某些血管紧密相连，从肺泡表面至毛细血管间的距离仅约1um，是气体交换和药物吸收的良好场所。

巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的药物直接进入血液循环，不受肝脏首过效应影响。

药物的吸收主要为被动扩散过程，药物的脂溶性、油水分配系数和分子量大小影响药物吸收。

脂溶性药物易吸收，水溶性药物吸收较慢；分子量小于1000的药物吸收快，大分子药物吸收相对较慢。

但相对于其他部位来说，肺泡壁很薄，肺泡孔直径较大，水溶性大分子药物也可能较好吸收。

药物粒子大小影响药物到达的部位，大于10μm的粒子沉积于气管中，2～10μm的粒子到达支气管与细支气管，2～3μm的粒子可到达肺部，太小的粒子可随呼吸排出，不能停留在肺部。

七、直肠粘膜吸收：直肠粘膜无绒毛，皱褶少，吸收面积小，液体容量低，药物吸收缓慢。

药物直肠吸收有3条途径：一是不通过门肝系统。

塞入距肛门2cm处，药物经中下直肠静脉进入下腔静脉，绕过肝脏直接进入血循环。

二是通过门肝系统。

塞入距肛门6cm处，药物经上直肠静脉入门静脉，经肝脏代谢后，再进入血循环。

第三条是药物经直肠黏膜进入淋巴系统，其吸收情况类似于经血液吸收。

药物从直肠吸收机理主要是被动扩散，其影响因素主要有：生理因素主要是栓剂在直肠的位置、直肠内容物的影响；药物的理化性质如溶解度、粒径、脂溶性与解离度；基质与附加剂。

八、阴道粘膜吸收：人的阴道为管状腔道，长度约为10~15cm，阴道上皮由多层处于不同角质化程度的上皮细胞构成，该细胞可以不断脱落，在月经周期不同阶段人的阴道粘膜会产生细微的变化，正常人的阴道pH为4~5。

阴道血管分布丰富，血流经会阴静脉丛流向会阴静脉，最终进入腔静脉，可绕过肝脏的首过作用。

药物通过阴道粘膜以被动扩散透过细胞膜的脂质通道为主，同时阴道吸收也可通过含水的微孔通道。

与鼻腔、直肠粘膜比较，药物从阴道吸收较慢，时滞较长。

原因主要是阴道上皮具有多层细胞，形成了吸收屏障。

一般药物很难从阴道吸收发挥全身作用。

激素类药物能有效地通过阴道粘膜吸收，经阴道给药能够避免口服给药造成的肝脏首过作用和胃肠道副作用。

九、眼部给药：眼部给药一般作杀菌、消炎、收敛、缩瞳、麻醉或诊断用，用药部位为结膜囊。

角膜吸收是眼局部用药的有效途径，但角膜外层上皮细胞为药物的转运屏障，水溶性药物不易通过角膜屏障，脂溶性大的药物较易透过角膜，但不易从角膜向眼的深层组织透过。

眼部给药量有限，停留时间短，易流失，一般生物利用度低。

采取的措施有增加制剂粘度、减少给药体积、应用软膏、膜剂及其他新剂型。

教学学时：4学时
第四章药物的分布
［基本要求］
1. 掌握药物分布、表观分布容积的定义。

2. 了解影响药物分布的因素。

3. 了解淋巴转运的途径。

［教学内容］
一、药物的分布（Distribution）是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运
送至体内
各脏器组织（包括靶组织）中的过程。

药物在体内分布后的血药浓度与药理作用有密切联系，不仅决定着药物作用的强度、速度、持续时间，还关系到药物在组织的蓄积和毒副作用等安全性问题，故往往根据血药浓度来判断药效。

二、表观分布容积是体内药量与血药浓度之比，它是药动学的一个重要参数，是将全血或血浆中的药物浓度与体内药量联系起来的比例常数。

它是指在药物充分分布的假设前提下，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总体积。

表观分布容积不是指体内含药物的真实容积，也没有生理学意义。

但表观分布容积与药物的蛋白结合及药物在组织中的分布密切相关，可以用来评价体内药物分布的程度，其单位通常以L或L/kg表示。

三、影响分布的因素：
（1）体液循环速度与血管透过性的影响：吸收的药物通过血液循环向体内各组织分布。

药物穿过毛细血管壁的速度快慢，主要取决于血液循环的速度，其次为毛细血管壁的通透性。

（2）血浆蛋白结合：进入血液中的药物，一部分以游离型存在，一部分与血浆蛋白结合成药物—血浆蛋白结合物。

药物与血浆蛋白结合是一种可逆的过程，有饱和现象。

血浆中药物的游离型和结合型之间保持着动态平衡关系。

当游离型药物随着转运和消除浓度降低。