中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南
中性粒细胞缺乏伴发热抗菌药物临床应用指南
低危患者
不推荐预防性 应用抗菌药物
小结 1
首次为中国中性粒细胞伴发热的诊治提供了流行病学依据
2 描述了中国血液病患者粒缺伴发热的临床及微生物学特征
3 为粒缺患者的分层、耐药性评估以及治疗决策提供了指南依据
4 纳入ECIL-4粒缺发热治疗的新理念，改变既往完全降阶梯的治疗策略；有助于 降低碳青霉烯等抗菌药物耐药现状
中华血液学杂志，2016,37（3）177-183
粒缺伴发热—临床特征
中国，多中心，前瞻性，血液疾病，粒细胞缺乏（n=1139），发热（n=784） • 1/3表现为不明原因发热 • 病原检出率低13% • 感染部位不明显55%
Your text in here 肺部（49.5%）、上呼吸道（16%） 肛周（9.8%）、 血流（7.7%）
四、患者风险评估和耐药评估 耐药性评估 Text in here
五、初始经验性抗菌药物治疗
✓ 危险分层 ✓ 耐药评估 ✓ 感染部位 ✓ 脏器功能
患者
✓ 当地流行病学及耐药 监测数据
✓本单位流行病学及耐药 监测数据
细菌
经验性抗菌药物治 疗
抗菌 药物
✓ 抗菌谱 ✓ 药物PK/PD ✓ 不良反应
五、初始经验性抗菌药物治疗
中华血液学杂志，2016,37（3）177-183
死亡相关危险因素
危险 因素
15.6% P=0.005
Age＞40y 血流动力学不稳定
既往耐药菌定植/感染 肺部感染
血流感染
微生物分布
病原谱
17.47%
37.99%
44.54%
革兰阳性菌 革兰阴性菌 真菌
革兰阴性菌：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、鲍曼不动 杆菌
2020版：中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南(全文版)
2020版：中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（全文版）中性粒细胞缺乏（粒缺）伴发热患者是一组特殊的疾病人群。
由于免疫功能低下，炎症相关临床症状和体征常不明显，病原菌及感染灶也不明确，发热可能是感染的唯一征象，如未及时给予恰当的抗菌药物治疗,感染相关死亡率高。
因此,充分认识粒缺伴发热患者的相关风险、诊断方法以及如何合理使用抗菌药物，对于降低粒缺伴发热的发生率和死亡风险至关重要。
《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2016年版）》发表至今4年，对临床诊疗发挥了很好的指导作用。
期间国际及国内关于粒缺伴发热的诊疗理念发生了一些重要变化，我国在粒缺伴发热的病原学，尤其是耐药菌监测方面也积累了大量临床硏究和流行病学数据，新型靶向药物及免疫治疗的应用带来新的危险因素。
因此,参考欧洲白血病感染相关指南（ECIL指南）［123］、美国感染病学会（IDSA ）肿瘤合并粒缺患者治疗指南（IDSA指南）［4］、2019年西班牙血液恶性肿瘤患者粒缺伴发热管理共识［5］等，结合我国当前细菌流行病学、耐药菌监测数据及抗菌药物临床应用经验总结，中华医学会血液学分会和中国医师协会血液科医师分会对2016年版指南进行修订。
一、定义1 .粒缺：扌旨外周血中性粒细胞绝对计数（ANC ）<0.5x109/L z或预计48 h后ANC<0.5x109/L ;严重粒缺指ANC<0.1 x109/L o2 •发热：扌旨单次口腔温度n38.3 °C（腋温》38.0 °C），或口腔温度n38.0 °C （腋温>37.7 °C）持续超过1 h o粒缺期间应避免测定直肠温度,以防止定植于肠道的微生物侵入。
需要指出的是,发热是粒缺患者应用抗菌药物的指征,由于这群患者临床表现差异较大，临床医师的判断在决定是否需要给患者使用抗菌药物治疗时起着关键性作用。
即使患者不能满足上述定义，也需要医师仔细甄别是否需要应用抗菌药物治疗,例如，对于全身状况不良的患者（尤其是老年患者）应警惕感染时可能无发热或表现为低体温。
中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南
血管内导管感染，尤其是导管隧道感染
新发的肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢性肺部疾病
肝功能不全（定义为转氨酶水平＞5倍正常上限） 肾功能不全（定义为肌酐清除率＜30ml/min)
低危患者：中性粒细胞缺乏（ANC<0.5×109/L）预期在7天内消失，无活动性合并症，
同时肝肾功能正常或损害较轻并且稳定
指南实践的核心：遵循诊治流程
• 积极发现相关患者
患者 风险评估
• 患初者始风经验险评估抗菌药物
性抗菌
的调整
• 初药始物经治疗验性抗菌药物治疗
• 抗菌药物的调整
• 抗菌药物治疗的疗程（治疗终点）
中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期
为什么将风险评估作为治疗起点？
──不同患者看似相同，其实不同
患者风险评估：现代医学中常用的方法
• 欧洲ESMO《中性粒细胞缺 乏相关发热临床实践指南》 （2010）
• 亚太地区《伴中粒缺乏和 原因不明发热的肿瘤患者临 床管理指南》（2005）
中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期693-696页
结合国内资料
• 流行病学资料
• 细菌耐药监测
• 抗菌药物临床应用的观察 和经验总结
新指南如何指导血液科医生临床实践？
指南实践的核心：遵循诊治流程
• 积极发现相关患者
患者 风险评估
• 患初者始风经验险评估抗菌药物
性抗菌
的调整
• 初药始物经治疗验性抗菌药物治疗
• 抗菌药物的调整
• 抗菌药物治疗的疗程（治疗终点）
中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期
指南实践的核心：遵循诊治流程
• 积极发现相关患者
患者 风险评估
中国粒缺伴发热抗菌药物指南解读
在抗菌药物治疗无效时， 应考虑真菌和其他病原菌感染的可能性， 参照血液病患者的真菌诊治 指南尽早开始抗真菌或抗其他病原菌治疗。
中华医学会血液学分会.中华血液学杂志.2019,37(5):353-359.
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抗菌药物治疗的疗程及停药标准
• 适当的抗菌药物治疗应持续用于整个中性粒细胞缺乏期， 直至 ANC≥0.5×109/L； • 适当的疗程已结束、 感染的所有症状和体征消失但仍然存在中性粒细胞缺乏的患者，
• 其中，肺部感染病死率最高(20.8％)，血 流感染病死率为7.1%。
发热患者中，无任何危险因素和 具备任何危险因素比较
• 多因素分析显示，年龄>40岁、血流动力 学不稳、既往耐药菌的定植或感染、血流 感染和肺部感染是与总体死亡相关的独立 危险因素。
• 具备以上任意危险因素的患者总体病死率 明显高于无以上危险因素的患者。
高危患者升阶梯和降阶梯治疗策略的适应证 和经验性抗菌药物选择的建议
中华医学会血液学分会.中华血液学杂志.2019,37(5):353-359.
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多药耐药菌感染的药物选择
• 在接受经验性抗菌药物治疗后， 应根据危险分层、 确诊的病原菌和患者对初始治疗的
反应等综合判断， 决定后续如何调整抗菌治疗。
− 正在接受经验性口服或静脉治疗的低危门诊患者， 如果其发热和临床症状在 48 h内无好转， 应住院重新评估并开始静脉应用广谱抗菌药物治疗；
闫晨华, 徐婷, 郑晓云,等.中华血液学杂志,2019,37( 3 ): 177-182.
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粒缺伴发热患者的诊断
进行详细的病史询问和体格检查， 以发现感染的高危部位和隐匿部位。 但有相当一部分患者无法明确感染部位。
• 至少每 3 d 复查一次全血细胞计数、 肝肾功 能和电解质；
中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南
概念
1．中性粒细胞缺乏 患者外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）<0.5 × 109/L 或预计48 h后ANC < 0.5× 109/L；严重中性粒细胞缺乏： ANC <0.1× 109/L。 2．发热：口腔温度单次测定≥38.3 ℃（腋温≥ 38.0 ℃） 或≥38.0 ℃（腋温≥37.7 ℃）持续超过1 h。中性粒细 胞缺乏期间应避免测定直肠温度和直肠检查，以防止定 植于肠道的微生物进入周围黏膜和软组织。
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初始经验性抗菌药物治疗
4、在既往发生过耐药菌定植或感染的患者，选择初始经验性 用药应慎重，建议参考ECIL-4指南。 5、既往有产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）菌定植或感染史者， 可选择碳青霉烯类；既往有产碳青霉烯酶菌（CRE）或耐药 非发酵菌定植或感染史者，建议选择β-内酰胺酶抑制剂复合 制剂联合磷霉素、替加环素等
抗菌药物的调整
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抗菌药物的调整
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抗菌药物预防用药的指征
1、对于高危患者，推荐预防性用药，可选择氟喹诺酮类药物、磺 胺甲恶唑／甲氧苄氨嘧啶，不建议预防性应用第三代头孢菌素。 最佳的开始给药时间和给药持续时间尚无定论，推荐从中性粒细 胞缺乏开始应用至ANC> 0.5×109/L或出现明显的血细胞恢复证据。 需要注意的是，长期预防性应用喹诺酮类药物可能导致革兰阳 性球菌感染，并可能导致细菌耐药性增加。对于低危患者，不推 荐预防性应用抗菌药物。
初始经验性抗菌药物治疗
4、临床疑有导管相关严重感染（例如经导管输液时出现寒 颤以及导管穿刺部位蜂窝织炎、导管血培养阳性结果出现时 间早于同时外周血标本）； 5、任何部位的皮肤或软组织感染； 6、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌或耐青 霉素肺炎链球菌定植 7、预防性应用氟喹诺酮类药物或经验性应用头孢他啶时出 现严重黏膜炎。
粒缺伴发热的指南解读
粒缺伴发热是血液科的常见患者类型
• 患者在≥1个疗程化疗后， 发生与中性粒细胞缺乏有 关的发热的比例1：
• 在国内医疗条件下，当外周血WBC＜0.5×109/L时，感染发生率可能达到
95.3%~98.1% 2 • 造血系统恶性肿瘤患者粒缺感染相关死亡率高达11%3
原因
不能缩短发热时间 或降低总病死率
中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期
什么特定情况加用抗G+菌的药物？
① 血液动力学不稳定或有其它严重V血流感染证据 ② X线影像学确诊的肺炎 ③ 血培养为革兰阳性细菌 ④ 临床疑有严重导管相关感染 V ⑤ 任一部位的皮肤或软组织感染 ⑥ 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌 定植 ⑦ 已预防应用氟喹诺酮类药物、且经验性应用头孢他啶治疗时出现严重黏 膜炎
中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期
低危患者：初始经验性抗菌药物治疗
初始治疗可以接受口服或静脉注射经验性抗菌药物治疗 推荐联合口服环丙沙星和阿莫西林-克拉维酸，也可以单用左氧氟沙星
接受氟喹诺酮类预防的患者
应接受β内酰胺类药物治疗
接受门诊治疗的患者
需要保证密切的临床观察和恰当的医疗 护理
病情加重的患者
防不足 & 防过度
应将危险分层作为粒缺伴发热患者治疗开始前必要的工作：
防 尽管经过经验性广谱抗菌药物治疗，大多数患 不 者均可平稳度过中性粒细胞缺乏期，但也有少 足 数患者可发生严重的并发症，甚至危及生命
而对于全身状况良好、粒细胞缺乏时间短暂的 患者，临床工作中可能存在治疗过度的情况。
防 过 度
中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期
2021中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南(强烈推荐)
不同血液病患者粒缺伴发热发生率不同
急性白血病、CML、NHL及MDS患者粒缺伴发热的累积发生率明显高于SAA 、HL、MM 患者(P<0.001），且粒缺期更长(14 d对8 d，P=0.003)
黄晓军等. 中华血液学杂志.2016,37(3):177-182.
2021/12/16
接收化疗患者粒发热的累积发生率明显高于接受HSCT及接受ATG治疗(分别为91.0%、 83.6%和54.5%，P=0.006）；接受HSCT的患者发热的累积发生率低于接受化疗的患者(83.6% 对91.0%)，可能与肠道除菌剂的应用和入住层流病房有关
黄晓军等. 中华血液学杂志.2016,37(3):177-182.
2021/12/16
发热与感染的发生率
• 患者在≥1个疗程化疗后，发生与中性粒细胞缺乏有关的发热的比例1：
• 在国内医疗条件下，当外周血WBC＜0.5×109/L时，感染发生率可能达到 95.3%~98.1% 2。
• 造血系统恶性肿瘤患者粒缺感染相关死亡率高达11% 3。
1. Freifeld AG, Bow EJ,et al. Clin Infect Dis. 2011 Feb 15;52(4):e56-93 2. 胡龙华,.中华医院感染学杂志2002 年第12 卷第3 期：191-192 3. de Naurois J, Novitzky-Basso I, et al. Annals of Oncology 21(Supplement 5):v252–v256,2010
应
闫晨华,等.中华血液学杂志.2016;37(3): 177
用
2021/12/16
未及时使用有效抗生素治疗将显著增加粒缺患者死亡率
中性粒细胞减少
高危患者静脉应用的抗菌药物必须是能覆盖铜绿假单胞菌和其他 严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物。
鉴于耐药菌比例日益增加，在初始选择药物时还应基于体外药敏 试验、已知特定病原体的最敏感药物、药物代谢动力学／药物效 应动力学资料。 在权衡风险获益后，也可以经验性选择替加环素、磷霉素等。
六、抗菌药物的调整
在接受经验性抗菌药物治疗后，应根据危险分层、确诊的病原菌和 患者对初始治疗的反应等综合判断，决定后续如何调整抗菌治疗。 正在接受经验性口服或静脉治疗的低危门诊患者，如果其发热和临 床症状在48h内无好转，应住院重新评估并开始静脉应用广谱抗菌 药物治疗。 对于明确病原菌的患者，可根据药敏结果采用窄谱抗生素治疗； 检出细菌如为耐药菌，可参照表5选择药物。 对于未能明确病原菌的患者，可参照图2调整后续流程。 在抗菌药物治疗无效时，应考虑真菌和其他病原菌感染的可能性， 参照血液病患者的真菌诊治指南尽早开始抗真菌或抗其他病原菌治 疗。
2．发热：口腔温度单次测定T>38．3℃(腋温 ≥38．0℃)或T>38．0℃(腋温≥37．7 ℃)持 续超过l h。 中性粒细胞缺乏期间应避免测定直肠温度和 直肠检查，以防止定植于肠道的微生物进入周 围黏膜和软组织。
二、流行病学
80％以上的造血系统恶性肿瘤患者； 10％～50％的实体肿瘤患者在≥1个疗程化疗 后会发生与中性粒细胞缺乏有关的发热。 造血系统恶性肿瘤患者发生中性粒细胞缺乏 伴感染时常伴有较高的死亡率。 据报道，13％～60％接受造血干细胞移植的 患者发生血流感染，病死率达12％～42％。 在目前国内医疗条件下，当中性粒细胞缺乏 持续>21d时感染的发生率明显增高。
中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2020年版）摘要
中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应⽤指南（2020年版）摘要充分认识粒缺伴发热患者的相关风险、诊断⽅法以及如何合理使⽤抗菌药物，对于降低粒缺伴发热的发⽣率和死亡风险⾄关重要。
中华医学会⾎液学分会和中国医师协会⾎液科医师分会对2016年版指南进⾏修订，形成《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应⽤指南（2020年版）》。
关于抗菌药物升、降阶梯策略以及抗菌药物调整，指南主要涉及以下内容。
抗菌药物升阶梯策略的适应证及经验性抗菌药物选择适应症1. ⽆复杂临床表现2. 不确定有⽆耐药菌定植3. 此前⽆耐药菌感染4. 本中⼼粒缺伴发热因耐药菌导致感染罕见初始抗菌药物选择1. 抗假单胞菌头孢菌素（如头孢吡肟、头孢他啶）2. β内酰胺酶抑制剂复合制剂（如哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦）3. 哌拉西林+阿⽶卡星抗菌药物降阶梯策略的适应证及经验性抗菌药物选择适应证1. 复杂临床表现a2. 存在耐药菌定植3. 发⽣过耐药菌感染4. 本中⼼粒缺伴发热常见因耐药菌导致感染初始抗菌药物选择1. 碳青霉烯类单药2. 抗假单胞菌β内酰胺类联合氨基糖苷类或喹诺酮类（重症患者选择β内酰胺类中的碳青霉烯类）3. 早期覆盖⾰兰阳性耐药菌（如果存在⾰兰阳性球菌风险）：糖肽类、利奈唑胺或新型抗菌药物注：a复杂临床表现包括：⾎流动⼒学不稳定、局灶性感染（如肺炎、肠炎、中⼼静脉导管相关感染）、长期和严重营养不良、并发症（出⾎、脱⽔、器官衰竭、慢性病）、⾼龄（60岁以上）抗菌药物调整建议产超⼴谱β内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌可供选择药物头孢菌素类（头孢西丁、头孢美唑、头孢⽶诺）；氧头孢烯类（拉氧头孢、氟氧头孢）；β内酰胺酶抑制剂复合制剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦）；碳青霉烯类（亚胺培南/西司他丁、美罗培南、⽐阿培南）联合治疗⽅案碳青霉烯类+喹诺酮类或氨基糖苷类；β内酰胺酶抑制剂复合制剂+喹诺酮类或氨基糖苷类备注①⽅案应结合药敏及个体因素选择；②⼤部分仅需单药治疗，仅少数严重感染需要联合⽤药对碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌可供选择药物可供选择药物替加环素；头孢他啶/阿维巴坦；多黏菌素类（多黏菌素B、多黏菌素E）联合治疗药物磷霉素钠；氨基糖苷类（阿⽶卡星、异帕⽶星）；碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、⽐阿培南）①当碳青霉烯类最低抑菌浓度（MIC）<16 mg/L，须与其他药物联合使⽤，增加给药次数或剂量，延长滴注时间；②当碳青霉烯类MIC＞16 mg/L，应避免使⽤；③当多黏菌素B或E MIC≤2 mg/L时可使⽤，⼴泛耐药（XDR）或全耐药（PDR）可同时辅助吸⼊多黏菌素E或B；④当多黏菌素B或E MIC＞2 mg/L，联合使⽤敏感药物（如磷霉素钠、替加环素）的联合⽅案；联合治疗⽅案①两药联合：头孢他啶/阿维巴坦+氨曲南；多黏菌素+替加环素；替加环素+氨基糖苷类；多黏菌素+碳青霉烯类；替加环素+碳青霉烯类；多黏菌素+磷霉素；替加环素+磷霉素；磷霉素+氨基糖苷类；美罗培南+厄他培南（双碳青霉烯联合⽅案）②三药联合：多黏菌素+替加环素+碳青霉烯类；多黏菌素+磷霉素+碳青霉烯类；多黏菌素+替加环素+磷霉素；替加环素+氨基糖苷类+碳青霉烯类备注①应以早期、⾜量、联合为原则；②针对我国流⾏的碳青霉烯酶，KPC：头孢他啶/阿维巴坦，IMP：氨曲南/阿维巴坦；③多黏菌素B剂量可增加⾄300 mg/d④美罗培南可⽤⾄2 g 每8 h 1 次，⽐阿培南可⽤⾄0.3~0.6 g 每6~8 h 1 次，均持续静脉输注3 h 以上⑤两种碳青霉烯类联⽤：厄他培南+多利培南或亚胺培南或美罗培南，由于体内证据较少，需谨慎使⽤铜绿假单胞菌可供选择药物头孢菌素类（头孢他啶、头孢吡肟、头孢噻利）；碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、⽐阿培南）；β内酰胺酶抑制剂复合制剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦）；氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星）；氨基糖苷类（阿⽶卡星、妥布霉素、异帕⽶星）；氨曲南；多黏菌素类（多黏菌素B、多黏菌素E）单药治疗对于⾮多重耐药（MDR）轻症患者，没有明显基础疾病时，可以⽤除氨基糖苷类外的具有抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物联合治疗⽅案① MDR菌：抗铜绿假单胞菌β内酰胺类+氨基糖苷类或氟喹诺酮类或磷霉素；多黏菌素+β内酰胺类或环丙沙星或磷霉素；氨基糖苷类+环丙沙星或左氧氟沙星② XDR菌：多黏菌素+β内酰胺类+环丙沙星或磷霉素③ XDR或PDR菌引起的肺炎：可在静脉⽤药的基础上，雾化吸⼊氨基糖苷类（如妥布霉素、阿⽶卡星）或多黏菌素B或多黏菌素E④对碳青霉烯类耐药的铜绿假单胞菌：多黏菌素+头孢他啶/阿维巴坦；多黏菌素+β内酰胺类或环丙沙星或磷霉素或碳青霉烯类；β内酰胺类+氨基糖苷类或磷霉素；氨基糖苷类+环丙沙星或左氧氟沙星备注①哌拉西林/他唑巴坦可⽤⾄4.5 g 每6 h 1次，持续滴注3 h；②严重感染时，可增加剂量、延长滴注时间（2~3 h 以上）；③双β内酰胺类联⽤可能有效，但需慎⽤，建议⽅案：头孢他啶或氨曲南+哌拉西林/他唑巴坦，头孢他啶+头孢哌酮/舒巴坦,头孢他啶或头孢吡肟+氨曲南鲍曼不动杆菌可供选择药物舒巴坦及其复合制剂（头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦）；碳青霉烯类（亚胺培南/西司他丁、美罗培南、⽐阿培南）；多黏菌素类（多黏菌素B、多黏菌素E）；替加环素；四环素类（⽶诺环素、多西环素）；氨基糖苷类（阿⽶卡星、异帕⽶星）；喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）①⾮MDR感染：根据药敏结果选⽤β内酰胺类抗菌药物② XDR或PDR：舒巴坦及其复合制剂+多黏菌素或替加环素或多西环素或碳青霉烯类；多黏菌素+碳青霉烯类；替加环素+碳青霉烯类或多黏菌素；舒巴坦及其复合制剂+多西环素+碳青霉烯类；舒巴坦及其复合制剂+替加环素+碳青霉烯类；亚胺培南/西司他丁+利福平+多黏菌素或妥布霉素③碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌：多黏菌素+舒巴坦及其复合制剂或碳青霉烯类或利福平或氨基糖苷类或替加环素备注①对于MDR感染，舒巴坦剂量可增⾄6~8 g/d；②碳青霉烯类可增加剂量、延长滴注时间嗜麦芽窄⾷单胞菌可供选择的药物复⽅磺胺甲恶唑；β内酰胺酶抑制剂复合制剂（头孢哌酮/舒巴坦）；氟喹诺酮类（左氧氟沙星、莫西沙星）；替加环素；四环素类（⽶诺环素、多西环素）；头孢菌素（头孢他啶）联合治疗⽅案复⽅磺胺甲恶唑+头孢哌酮/舒巴坦或氟喹诺酮类或四环素类或头孢他啶或多黏菌素；氟喹诺酮类或多黏菌素+头孢哌酮/舒巴坦或头孢他啶备注①联合⽤药适⽤于严重感染、XDR 或PDR菌株感染等；②嗜麦芽窄⾷单胞菌对碳青霉烯类天然耐药；③替加环素的临床经验有限耐万古霉素粪肠球菌可供选择的药物利奈唑胺、达托霉素、替加环素备注①根据药敏结果及感染部位选择；②⾎流感染慎⽤替加环素耐万古霉素屎肠球菌可供选择的药物利奈唑胺、替加环素万古霉素中介⾦黄⾊葡萄球菌可供选择的药物糖肽类、利奈唑胺、替加环素、达托霉素。
中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南(2016年版)
在感染危险度和耐药评估后应当立即经验性 使用抗菌药物。初始经验性抗菌药物治疗旨在降 低细菌感染所致的严重并发症和病死率““，其原则 是覆盖可引起严重并发症或威胁生命的最常见和 毒力较强的病原菌，直至获得准确的病原学培养结 果。因此，有效的经验性抗菌药物治疗需要综合评 估患者（危险度分层、感染部位、脏器功能、耐药危 险因素）、细菌（当地以及本单位／科室的流行病学和 耐药监测数据）以及抗菌药物本身（广谱、药物代谢 动力学／药物效应动力学、不良反应等）等多方面因 素，选择具有杀菌活性、抗假单胞菌活性且安全性 良好的广谱抗菌药物，并需注意与治疗原发病药物 （如造血系统肿瘤的化疗药物、免疫抑制剂等）之间 是否存在不良反应的叠加。 对于低危患者，其初始治疗可以在门诊或住院 接受口服或静脉注射经验性抗菌药物治疗。推荐 联合口服环丙沙星、阿莫西林一克拉维酸、左氧氟沙 星或莫西沙星”２Ｉ。在门诊接受治疗的低危患者，应 得到密切的临床观察和恰当的医疗处理，如病情加 重最好能在１ ｈ内到达医院。不能耐受口服抗菌药 物治疗或不能保证在病情变化时及时到达医院的 患者应住院治疗。反复发热或出现新的感染征象 而必须再次住院的患者，按静脉广谱抗菌药物经验
性用药常规进行治疗。
在医院内分离的革兰阴性菌中非发酵菌所占比例 波动于２６．７％～３７．７％ｂ。８１。中国粒细胞缺乏伴发热 血液病患者的流行病学调查显示非发酵菌在革兰 阴性菌中的检出比例为３７．２％［４ ３。非发酵菌对常用 抗菌药物的耐药发生率明显增高。近１０年来鲍曼 不动杆菌对碳青霉烯类耐药发生率从２００５年的
万方数据
主堡血澶堂苤盍２Ｑ！§生５月箜３２鲞筮』翅￡ｂｉＤ』Ｈ！婴！！！！：丛！Ｉ ２Ｑ！§，ｙＱ！：３２，丛！．５ 表３复杂临床感染的危险因素
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1.粒缺:指外周血中性粒细胞绝对计数(ANC)小于
0.5×l09/L或预计48 h后ANC小于 0.5×l09/L,严重中 性粒细胞缺乏指ANC小于0.1×l09/L。
2.发热: 指单次口腔温度测定≥38.3℃（腋温≥ 38）
或≥38.0℃（腋温≥ 37.7）持续超过1h。
④阴性菌：大肠、肺克、铜绿、嗜麦芽、鲍曼不动杆菌；阳
⑤不同感染部位的致病菌差异，如血流感染以大肠、肺克、
我国中性粒细胞缺乏伴发热患者中耐 药菌引起的感染数量呈增加趋势
超广谱β 内酰胺酶(ESBL)阳性
---大肠埃希菌属 50%～60% ---克雷伯菌属 40%～50%
耐药革兰阳性菌
应避免测定直肠温度（和直肠检查）
需要指出的是：由于临床变异性，即使患者不满足上述定义，在甄别患者是否需
要抗菌治疗时临床判断起着关键性作用。例如，对于一般情况不佳的患者，尤其 是老年患者应重视感染时无发热或低体温表现。
中性粒细胞缺乏伴感染的特点
表现不典型，进展迅速，感染部位不明显 发热可能是严重潜在感染的唯一征象 病原菌培养阳性率低
多项研究显示碳青霉烯暴露是诱发高度耐药细菌的独立危 险因素：
CRPA（耐碳青霉烯铜绿假单胞菌）
CRAB （耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌） SM（嗜麦芽窄食单胞菌）
经验性抗菌药物治疗的调整
经验性抗菌药物治疗后2-4d后 低危 无法解释的发热 持续性发热 病情不稳定 住院（如果是门 诊患者），静脉 应用广谱抗菌药 物治疗 热退 培养阴性 确诊感染 高危 无法解释的发热 持续性发热 病情稳定 热退 培养阴性
新发现或感染恶化部位检查和再行CT及MRI检查 感染加重部位菌培养/活检/引流 评估给药剂量和抗菌谱是否适当 考虑添加经验性抗真菌治疗 对血液动力学不稳定患者扩大抗菌谱
抗菌药物治疗的疗程
适当的抗菌药物应持续用于至少整个中性粒细胞缺乏
期间直至ANC≥0.5×l09/L.
对于有临床或微生物学感染证据的患者,疗程取决于特
持续口服或静脉应 用抗菌药物直至 ANC ≥0.5×109/L
有效
根据培养结果 和（或）感染 部位调整抗菌 药物
经验性抗菌药物 治疗不变，对感 染部位进行评估 无效
持续口服或静脉应 用抗菌药物直至 ANC ≥0.5×109/L
根据培养结果和 （或）感染部位调 整抗菌药物
对于确诊感染，持续 应用抗菌药物7-14d 或更长，直至ANC ≥0.5×109/L
初始经验性抗菌药物治疗
发热（≥38.3℃）和中性粒细胞缺乏（≤0.5×109/L） 低危 •预期中性粒细胞缺乏 ≤ 7d且 病情稳定和无临床合并症 高危 •预期中性粒细胞缺乏 >7d •病情不稳定 •有临床合并症
门诊应用抗菌药物 •如能耐受和吸收，口服药物 •医疗服务便利：电话，交通工具
•患者和医师共同决定
粒缺伴发热患者的诊断流程
患者风险评估
高危患者：符合以下任一项标准均被认为是高危患者
严重中性粒细胞缺乏（ANC＜0.1×109/L）或预期粒缺持续＞7天
血液动力学不稳定 口腔或胃肠道粘膜炎，吞咽困难
有任一种医学合并症 （包括但并不限于）
胃肠道症状，包括腹痛、恶心、呕吐或腹泻 新发的神经系统改变或精神症状 血管内导管感染，尤其是导管隧道感染 新发的肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢性肺部疾病
根据病情、X线摄片和（或）培养结果调整抗菌药物（复杂、耐 药）（降阶梯） 门诊观察4-24h，保证经验性抗菌 药物能够耐受且患者病情稳定才能 进行门诊治疗
初始经验联合用药
覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物， 同时联合抗革兰阳性菌药物： ①血液动力学不稳定或有其他严重血流感染证据 ②X线影像学确诊的肺炎 ③在最终鉴定结果及药敏试验结果报告前，血培养为革兰阳 性菌 ④临床疑有导管相关严重感染（例如经导管输液时出现寒颤 以及导管穿刺部位蜂窝织炎、导管血培养阳性结果出现时间 早于同时外周血标本） ⑤任何部位的皮肤或软组织感染；⑥耐甲氧西林金黄色葡萄 球菌、耐万古霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植；⑦预 防性应用氟喹诺酮类药物或经验性应用头孢他啶时出现严重 黏膜炎。
---包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉 素肠球菌(VRE)等。在一些血液病中心，MRSA的比例超 过90%，甚至达到100%。
非发酵菌在革兰阴性菌中占较大 比例
中国CHINET细菌耐药监测网，2011-2014 医院内分
离发酵菌所占比例波动于26.7%~37.7% 粒缺伴发热血液病患者的流调查显示非发酵菌在阴性 菌中的检出比例为37.2% 非发酵菌耐药发生率明显增高。鲍曼不动杆菌对碳青 霉烯类耐药发生率2014年的62.4%
定的微生物和感染部位
对无法解释的发热患者,建议初始治疗持续至血细胞有
明显的恢复迹象一般在ANC≥0.5×l09/L时停药。
谢谢！
肝功能不全（定义为转氨酶水平＞5倍正常上限） 肾功能不全（定义为肌酐清除率＜30ml/min)
低危患者：中性粒细胞缺乏（ANC<0.5×109/L）预期在7天内消失，无活动性合并症，同
时肝肾功能正常或损害较轻并且稳定
注意：不符合上述低危标准的患者在临床上均应按照高危患者指南进行治疗
耐药菌的危险因素
患者在≥1个疗程化疗后会发生与中性粒细胞缺乏有关 的发热。
造血系统恶性肿瘤患者中性粒细胞缺乏伴感染相关死
亡率高达11.0%。
在目前国内医疗条件下,当外周血WBC 0.5×l09/L时感
染发生率明显增高。
流行病学
①危险因素：CVC、消化道黏膜炎、3月内暴露广谱抗菌药和
粒缺>7d ②明确感染部位者54.7%，肺、上呼吸道、肛周、血流感染等 ③能明确感染微生物的比例为13.0%，阴性菌占54.0% 性菌：凝固酶阴性葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠球菌、链球 菌属、金葡菌 表皮葡萄球菌、铜绿和白念为主，肺感染则以铜绿、嗜麦芽、 黄曲霉和鲍曼不动杆菌为主
可突然发生脓毒血症
严重感染的发病率高 死亡率高
2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer
流行病学
10%～的实体肿瘤患者和>80%的造血系统恶性肿瘤
住院静脉应用抗菌药物 •确诊感染需要静脉应用抗菌 药物 •胃肠道不耐受 •患者和医师共同决定
•口服环丙沙星联合阿莫 西林-克拉维酸 •左氧氟沙星
如果有效且满足出院治疗标准
院内静脉应用抗菌药物 经验性抗菌药物单药治疗 （以下任一种）无复杂， 无耐药（升阶梯） •头孢哌酮-舒巴坦 •哌拉西林-他唑巴坦 •头孢他啶 •头孢吡肟 •替卡 西林、克拉维酸
诊断
1. 进行病史询问和体格检查 2. 实验室：至少每3d复查一次血常规、肝肾功能和电
解质。建议PCT、CRP。 3.微生物学：至少2次不同部位的两套血培养，如果存 在CVC，一套血标本从CVC的管腔采集，另一套从外周 静脉采集。采血量为每瓶10 ml。如果经验性抗菌药物 治疗后患者仍持续发热，可以每隔2~3d进行1次重复培 养。同时根据临床表现，对可能出现感染部位进行相 应的微生物学