毒理学选修课综述

表观遗传学的应用及其意义

摘要：人们普遍认为基因决定生命过程中需要的各种蛋白质，决定着生命体的表现。随着科学家们的不断研究，研究人员发现了一些无法解释的现象，对于这些无法用经典的遗传学理论去解释的问题。遗传学中的出现了一个前沿领域：表观遗传学，为人们提供了解答这类问题的新思路。同时有助于肿瘤和一些疾病发病机制的研究。

关键词：表观遗传学发病机制肿瘤疾病

1.Prader-Willi综合症的表观遗传学发病机制

Prader-Willi综合症(PWS) 是一种遗传性的肥胖综合征 .临床以多食,性腺功能低下和生长激素缺乏为特征。是基因组印迹异常的疾病，PWS是由15q11-q13父源等位基因表达缺失造成。研究证实在SNURF-SNRPN基因等位的启动子及 外显子区域约35kb的区域存在一个印迹中心，其甲基化程度的改变可以调控该区域。发现与正常相比，CpG微点称完全甲基化改变，可能存在父源等位基因失活或母源等位基因的二倍体情况。PWS候选基因不能表达，造成下丘脑功能障碍。

2.系统性红斑狼疮(SLE)的表观遗传学发病机制

SLE患者T细胞的DNA甲基化转移酶活性降低，DNA甲基化转移酶1(Dnmt1)mRNA减少，T细胞基因DNA 普遍低甲基化。用组蛋白去乙酰化酶抑制剂处理T细胞后可使细胞的形态发生改变，诱导血红蛋白F的产生和调节T细胞细胞因子的表达。细胞因子的表达的异常将影响免疫耐受，表明了组蛋白乙酰化可能参与自身免疫的机制。因此，DNA低甲基化和组蛋白乙酰化具有协同作用.可能共同参与SLE的发病。

缺陷的T细胞ERK信号途径可能通过减少DNA甲基化转移酶的表达、调节DNA甲基化的方式和改变基因的表达来参与自身免疫的发展，这种机制可能会参与药物诱导SLE。

3.胰腺内分泌肿瘤(PETs) 的表观遗传学发病机制

最新研究结果发现散发型胰岛素瘤有微卫星不稳定现象以及高频微卫星不稳定现象，提示DNA错配修复系统的异常可能在散发型胰岛素瘤的发生中发挥一定的作用。有31%的散发型胰岛素瘤出现hMLM1基因启动子区甲基化；而且甲基化和hMLM1蛋白表达下降显著相关。该结果提示hMLM1基因启动子区的高甲基化可能是导致该基因表达下调的重要机制之一，可能会诱发胰岛素瘤。

结语：肿瘤细胞中DNA甲基化模式与正常细胞截然不同，广泛的低甲基化与区域性(CpG岛)的高甲基化共存是肿瘤细胞的特征.肿瘤不仅是遗传和环境所致的疾病同时也是一种表观遗传学疾病，肿瘤的表观遗传学改变通常是在肿瘤的早期，改变常出现于较少发生遗传学异常改变的肿瘤中。表观遗传学有助于对肿瘤预测和其他疾病的发病机制的研究。随着表观遗传学的不断发展，对肿瘤以及其他疾病的治疗将成为可能。