14抗生素生产工艺.pptx
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抗生素的生物合成ppt课件
青霉素G和头孢霉素C生物合成途径
• 青霉素的母核部分是以半胱氨酸和缬氨酸为前体合成的， 侧链是由α -氨基己二酸构成。前体物质经过下面四步反 应最后合成青霉素 • ①前体及三肽的合成。 • 缬氨酸：两分子丙酮酸在乙酰乳酸合成酶催化下，转变 成乙酰乳酸，再经异构、还原和转氨等反应，形成L-缬 氨酸。 • 半胱氨酸：TCA中柠檬酸在异柠檬酸裂解酶催化下产生 乙醛酸，再经过还原氨基化，巯基化反应最后生成L-半 胱氨酸。 • α -氨基已二酸：是由α -酮戊二酸与乙酰CoA的二碳单位 缩合生成高柠檬酸，再经过脱羧、氨基化反应，最后生 成L-α -氨基己二酸。 • 三肽的合成：L-α -氨基己二酸首先与半胱氨酸缩合形成 二肽，然后L-缬氨酸的氨基与半胱氨酸的羧基缩合形成 三肽。
• （四）聚酮类化合物的生物合成 • 从生物合成的角度由低级脂肪酸聚合而 成的具有长碳链结构的化合物，称为聚 酮类化合物（包括大环内酯类、安莎类、 聚醚类、蒽醌类等抗生素和一些真菌毒 素）。其中抗生素的典型代表有红霉素、 雷帕霉素、利福霉素、螺旋霉素、制霉 菌素、柔红菌素等 。
• 聚酮类化合物生物合成的基本过程是，由低级 脂肪酸（乙酸、丙酸、丁酸）等经活化后，以 丙二酰、丙酰或甲基丙二酰辅酶A的形式，由 酰基携带蛋白（ACP）介导经聚酮缩合酶将碳 链不断延长，最后由硫酯酶催化进行碳链的环 化形成聚酮体内酯（在碳链的延长过程中可伴 随着还原、脱水等反应，导致聚酮内酯环中酮 基或烯键的形成 ）。聚酮内酯环形成后再进行 配糖体的糖苷化、内酯环不同C位的甲基化、 羟基化或糖分子C位上的酰基化等不同修饰。
• ②β-内酰胺环的形成。在环化酶（cyclase，即异青霉 素N合成酶）催化下，三肽中的酰胺N原子与S原子相邻 的C原子连接进行环化，形成β-内酰胺环。具体过程目 前尚未完全了解。 • ③噻唑环的形成。噻唑环的形成过程也还不甚清楚 • ④青霉素G、6－APA的形成。三肽化合物闭环以后， 形成异青霉素N，它是合成各种青霉素的前体。其中的 侧链是α -氨基己二酸。它可以被酰基转移酶催化转换成 其他侧链。在发酵液中加入苯乙酸，与α -氨基己二酸进 行交换后，带上苯乙酸侧链就是青霉素G。异青霉素N 被青霉素酰化酶催化使侧链裂解生成6－APA。它是合 成各种半合成青霉素的主要原料。
抗生素生产工艺
培养基的配制
• • • • 碳源 氮源 无机盐类 前体
碳 源
• 供给菌种生命活动所需能量，构成菌体 细胞及代谢产物 • 参与抗生素的生物合成 • 常用碳源：淀粉、葡萄糖及油脂
氮 源
• • • • 构成菌体细胞物质和含氮代谢物 参与含氮抗生素合成 有机氮源 无机氮源
无机盐和微量元素 • 同其他微生物
与抗生素合成有关的初级代谢
• • • • • • 脂肪酸代谢 氨基酸代谢 糖代谢 嘌呤和嘧啶代谢 芳香族化合物的生物合成 从C1库来的甲基
抗生素的组成
许多抗生素利用氨基酸作为建材 • 有些抗生素纯粹以氨基酸为组份 • 一些抗生素既有氨基酸，又与其他代谢 物（糖、脂肪酸）结合
与青霉素合成相关的氨基酸
生产主要采用微生物发酵法，属于次 级代谢产物，少数如氯霉素、磷霉素亦 可用化学合成法生产
半合成抗生素
将生物合成法制得的抗生素用化学或生化 方法引入特定的功能基团进行分子结构改造而 制成各种衍生物 增强抗菌力 扩大抗菌谱 对耐药菌有效 便于口服 减低毒副作用 改善药理性质、提高生物有效性
• • • • • •
菌种: 龟裂链霉菌 （Streptomyces Rimosus） 菌落灰白色，后期生皱褶，呈龟裂状。 菌丝呈树枝状分枝，白色，孢子灰白色、 柱形
生产工艺流程
砂土管孢子 一级种子 发酵
32±0.5ºC 30-32h 32ºC-31±0.5ºC- 32ºC 160h
斜面孢子 二级种子 提取
37ºC 4-5天 31±0.5ºC 24-26h
采用中间补料，延长抗生素分泌期， 是提高抗生素产量的重要方法。土毒素 生产过程采用补糖与补氨，以保证其在 分泌期有足够多而不过多的养料。 • 总糖 前期 0-80 h 6.5-8% 中期 80-120 h 5-6.5 % 后期120-140 h 4-5 % 末期 140 h后 4% 放罐残糖3%以下，放罐前24 h不补料
抗生素工艺学课件
（二）化学方面的研究
1. 研究抗生素的化学结构，并寻找抗生素产生 菌之间的关系 2. 3. 用化学方法改造已知抗生素结构 研究各种抗生素的化学检验方法
4. 抗生素生产劳保条件和三废处理生化工程方 面的研究
（三）生化工程方面的研究
主要研究其发酵过程中的各种条件及最优化控 制，侧重于工艺及设备方面的研究。
5．多肽类：含有多种氨基酸，经肽键缩合成线 状、环状或带侧链的环状多肽类化合物。如多 粘菌素、杆菌肽、放线菌素等；
6．多烯类：化学结构特征不仅有大环内酯， 而且内酯中有共轭双键，有制霉菌素、两性霉 素B、球红霉素、曲古霉素等；
7．苯烃基胺类：氯霉素、甲砜氯霉素等；
8．蒽环类：柔红霉素、阿霉素、正定霉素； 盐酸阿霉素：
1928年Fleming发现青霉素 1940年代弗洛里（Florey）和钱恩（Chain）点青 霉培养液中制得青霉素结晶，世界上真正有临床价 值的抗生素从此诞生。 1944年美国放线菌专家瓦克斯曼(waksman)等人 发现了第一个用于临床的从放线菌产生的抗生素— —链霉素。
40年代发现的能用于临床的抗生素有14种，50年 代有20种：氯霉素(1947年)、多粘菌素(1947年)、 金霉素(1948年)、新霉素(1949年)、制霉菌素 (1950年)、土霉素(1950年)、鱼素(1950年)、红霉 素(1952年)、四环素(1953年)。 1959年巴切勒(Batcheler)获得了青霉素母核即6氨基青霉烷酸(简称6-APA)，半合成抗生素开始发 展。 70年代、80年代直至90年代，全世界抗生素产量 已超过4万吨。
5．抗癌细胞类抗生素；主要有放线菌素D、丝 裂霉素c、博来霉素，柔毛霉素、阿霉素等。 6．抗病毒和噬菌体类抗生素；除了青霉素及四 环类抗生素对立克次体及较大的病毒有作用外， 还有一些抑制病毒和嗜菌体的抗生素如艾霉素等。 7．抗原虫类抗生素。除青霉素和红霉素能抗梅 毒螺旋体外，四环类抗生素能抗阿米巴原虫。对 原虫有抑制能力的还有嘌呤霉素、巴龙霉素、抗 滴虫霉素和蒜素等。
抗生素生产工艺
• 贮藏：密封，在干燥处保存。
• 有效期 ：三年
提炼工艺流程
碱化罐 过滤
溶媒萃取 脱水罐
结晶罐
溶媒处理
离心 烘包
预处理，过滤工艺
工艺概述
发酵液
碱化罐
预处理 预过滤
工作罐
滤洗液 （渣）
陶瓷膜
膜浆
发酵液的过滤和预处理
• 发酵液是个复杂的多项系统，除预提取的有效抗生素外，还含有大量
的菌丝体、未利用完的培养基、各种蛋白质胶状物和色素、金属离子 （钙、镁、铁），代谢产物等。欲提取的物质往往不是很稳定，长时 间放置、遇热、极端pH、有机溶剂会引起失活或分解。发酵液或培养 基都是分批操作，生物变异大，各批发酵液不尽相同。
• 某些对热稳定的抗生素发酵液还可用加热法。使蛋白质变
性而降低其溶解度。蛋白质从有规律的排列变成不规则结
构的过程称为变性。加热还能使发酵液粘度降低、加快滤
速。例如在链霉素生产中就可用加入草酸或磷酸将发酵液 调至pH 3.0左右，加热至70℃，维持约半小时，用此方法 来去除蛋白质，这样滤速可增大10—100倍。滤液粘度可 降低至1/6。如抗生素对热不稳定，则不应采用此法。为 了更有效地去除发酵液中的蛋白质，还可以加入絮凝剂。
它是一种能溶于水的高分子化合物。含有很多离子化基团， 如一NH2 —COOH，—OH等。如上所述，胶体粒子的稳 定性和它所带电荷有关。由于同性电荷间的静电斥力而使
胶体粒子不发生凝聚。絮凝剂分子中电荷密度很高，它的
加入使胶体溶液电荷性质改变从而使溶液中蛋白质絮凝。 对絮凝剂的化学结构一般有下列几种要求：1)其分子中必 须有相当多的活性基团，能和悬浮颗粒表面相结合。2)必 须具有长链线性结构，但其相对分子质量(分子量)不能超 过一定限度，以使其有较好的溶解度。
• 有效期 ：三年
提炼工艺流程
碱化罐 过滤
溶媒萃取 脱水罐
结晶罐
溶媒处理
离心 烘包
预处理，过滤工艺
工艺概述
发酵液
碱化罐
预处理 预过滤
工作罐
滤洗液 （渣）
陶瓷膜
膜浆
发酵液的过滤和预处理
• 发酵液是个复杂的多项系统，除预提取的有效抗生素外，还含有大量
的菌丝体、未利用完的培养基、各种蛋白质胶状物和色素、金属离子 （钙、镁、铁），代谢产物等。欲提取的物质往往不是很稳定，长时 间放置、遇热、极端pH、有机溶剂会引起失活或分解。发酵液或培养 基都是分批操作，生物变异大，各批发酵液不尽相同。
• 某些对热稳定的抗生素发酵液还可用加热法。使蛋白质变
性而降低其溶解度。蛋白质从有规律的排列变成不规则结
构的过程称为变性。加热还能使发酵液粘度降低、加快滤
速。例如在链霉素生产中就可用加入草酸或磷酸将发酵液 调至pH 3.0左右，加热至70℃，维持约半小时，用此方法 来去除蛋白质，这样滤速可增大10—100倍。滤液粘度可 降低至1/6。如抗生素对热不稳定，则不应采用此法。为 了更有效地去除发酵液中的蛋白质，还可以加入絮凝剂。
它是一种能溶于水的高分子化合物。含有很多离子化基团， 如一NH2 —COOH，—OH等。如上所述，胶体粒子的稳 定性和它所带电荷有关。由于同性电荷间的静电斥力而使
胶体粒子不发生凝聚。絮凝剂分子中电荷密度很高，它的
加入使胶体溶液电荷性质改变从而使溶液中蛋白质絮凝。 对絮凝剂的化学结构一般有下列几种要求：1)其分子中必 须有相当多的活性基团，能和悬浮颗粒表面相结合。2)必 须具有长链线性结构，但其相对分子质量(分子量)不能超 过一定限度，以使其有较好的溶解度。
第三章抗生素发酵生产工艺PPT课件
2.1治疗和发展
我国的发展：
1953年5月1日，建立了第一个生产青霉素的抗 生素工厂（上海第三制药厂）； 1958年6月3日，最大的抗生素联合企业建成投 产（华北制药厂,石家庄），也是青霉素发酵总容积 居世界首位。 目前，多为原料药基地。但在半合成及成品药 的剂型方面与国外相比差距很大。
10
抗生素滥用的重灾区
生产方法： 1、生物合成法： ①传统方法 ② “工程菌”制造法 ③细胞融合技术法 2、化学合成法； 3、生物合成加化学合成法。
第三章抗生素发 酵生产工艺
知 识 回 顾
1.制药微生物生产菌种如何选 育？发酵过程中主要检测的 参数有哪些？ 2.发酵： （1）抗生素的定义 （2）抗生素的命名 （3）抗生素的分类
青霉素的发酵生产工艺：（重点） （1）青霉素的概述 （2）生产菌的生物学特性 （3）发酵工艺过程
15
3.4 根据作用机制分类
此种分类的优点：便于进行理论研究，有助于了解抗 生素影响病原体新陈代谢的哪些环节，从而找出治疗的规 律，使抗生素的使用更为合理。
（1）抑制细胞壁合成的抗生素：如青霉素。 （2）影响细胞膜功能的抗生素：多烯类抗生素。 （3）抑制病原菌蛋白质合成的抗生素：四环素。 （4）抑制核酸合成的抗生素：如影响DNA结构和功能的丝 裂霉素C。
中国是抗生素使用大国，也是抗生素生产大国：年产抗 生素原料大约21万吨，出口3万吨，其余自用（包括医 疗与农业使用 ) ，人均年消费量 138 克左右 ( 美国仅 13 克)。 2011年4月7日是世界卫生日，首届合理用药大会在这 一天召开，恰好契合了世界卫生日的主题——“抵御耐 药性：今天不采取行动，明天就无药可用”。
12
3 抗生素的分类
我国的发展：
1953年5月1日，建立了第一个生产青霉素的抗 生素工厂（上海第三制药厂）； 1958年6月3日，最大的抗生素联合企业建成投 产（华北制药厂,石家庄），也是青霉素发酵总容积 居世界首位。 目前，多为原料药基地。但在半合成及成品药 的剂型方面与国外相比差距很大。
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抗生素滥用的重灾区
生产方法： 1、生物合成法： ①传统方法 ② “工程菌”制造法 ③细胞融合技术法 2、化学合成法； 3、生物合成加化学合成法。
第三章抗生素发 酵生产工艺
知 识 回 顾
1.制药微生物生产菌种如何选 育？发酵过程中主要检测的 参数有哪些？ 2.发酵： （1）抗生素的定义 （2）抗生素的命名 （3）抗生素的分类
青霉素的发酵生产工艺：（重点） （1）青霉素的概述 （2）生产菌的生物学特性 （3）发酵工艺过程
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3.4 根据作用机制分类
此种分类的优点：便于进行理论研究，有助于了解抗 生素影响病原体新陈代谢的哪些环节，从而找出治疗的规 律，使抗生素的使用更为合理。
（1）抑制细胞壁合成的抗生素：如青霉素。 （2）影响细胞膜功能的抗生素：多烯类抗生素。 （3）抑制病原菌蛋白质合成的抗生素：四环素。 （4）抑制核酸合成的抗生素：如影响DNA结构和功能的丝 裂霉素C。
中国是抗生素使用大国，也是抗生素生产大国：年产抗 生素原料大约21万吨，出口3万吨，其余自用（包括医 疗与农业使用 ) ，人均年消费量 138 克左右 ( 美国仅 13 克)。 2011年4月7日是世界卫生日，首届合理用药大会在这 一天召开，恰好契合了世界卫生日的主题——“抵御耐 药性：今天不采取行动，明天就无药可用”。
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3 抗生素的分类
抗生素生产工艺
抗生素生产的工艺过程现代抗生素工业生产过程如下：菌种→孢子制各→种子制备→发酵→发酵液预处理→提取及精制→成品包装A、菌种从来源于自然界土壤等，获得能产生抗生素的微生物，经过分离、选育和纯化后即称为菌种。
菌种可用冷冻干燥法制备后，以超低温，即在液氮冰箱(-190℃~-196℃)内保存。
所谓冷冻干燥是用脱脂牛奶或葡萄糖液等和孢子混在一起，经真空冷冻、升华干燥后，在真空下保存。
如条件不足时，则沿用砂土管在0℃冰箱内保存的老方法，但如需长期保存时不宜用此法。
一般生产用菌株经多次移植往往会发生变异而退化，故必须经常进行菌种选育和纯化以提高其生产能力。
B、孢子制备生产用的菌株须经纯化和生产能力的检验，若符合规定，才能用来制备种子。
制备孢子时，将保藏的处于休眠状态的孢子，通过严格的无菌手续，将其接种到经灭菌过的固体斜面培养基上，在一定温度下培养5-7日或7日以上，这样培养出来的孢子数量还是有限的。
为获得更多数量的孢子以供生产需要，必要时可进一步用扁瓶在固体培养基(如小米、大米、玉米粒或麸皮)上扩大培养。
C、种子制备其目的是使孢子发芽、繁殖以获得足够数量的菌丝，并接种到发酵罐中，种子制备可用摇瓶培养后再接入种子罐进逐级扩大培养。
或直接将孢子接入种子罐后逐级放大培养。
种子扩大培养级数的多少，决定于菌种的性质、生产规模的大小和生产工艺的特点。
扩大培养级数通常为二级。
摇瓶培养是在锥形瓶内装入一定数量的液体培养基，灭菌后以无菌操作接入孢子，放在摇床上恒温培养。
在种子罐中培养时，在接种前有关设备和培养基都必须经过灭菌。
接种材料为孢子悬浮液或来自摇瓶的菌丝，以微孔差压法或打开接种口在火焰保护下按种。
接种量视需要而定。
如用菌丝，接种量一般相当于0.1%—2%(接种量的%，系对种子罐内的培养基而言，下同) 。
从一级种子罐接入二级种子罐接种量一般为5%—20%，培养温度一般在25—30℃。
如菌种系细菌，则在32—37℃培养。
在罐内培养过程中，需要搅拌和通入无菌空气。
《抗生素制备》课件
微生物发酵法可以生产多种不同类型的抗生素，如青霉素、头孢菌素等。
微生物发酵法具有生产成本低、产量高、操作简便等优点，是目前抗生素制备的主要手段。
在微生物发酵法中，需要选择适当的微生物种类，控制培养条件，如温度、pH值、湿度等，以获得最佳的抗生素产量。
化学合成法需要设计合适的合成路线，选择合适的原料和试剂，经过多步化学反应来制备抗生素。
BIG DATA EMPOWERS TO CREATE A NEWERA
新一代抗生素的研究与开发
总结词：探索新的抗生素作用机制，以克服现有抗生素的耐药性问题。
总结词：改进和优化抗生素筛选方法，提高发现新型抗生素的效率。
总结词：改进抗生素的给药方式，提高疗效和降低副作用。
氯霉素类
这类抗生素主要通过抑制细菌蛋白质的合成来发挥抗菌作用。常见的品种有氯霉素、甲砜霉素等。
糖肽类
这类抗生素主要作用于细菌细胞壁，通过抑制细胞壁的合成来发挥抗菌作用。常见的品种有万古霉素、替考拉宁等。
叶酸途径抑制剂
这类抗生素主要通过抑制细菌叶酸合成过程中的关键酶，阻断叶酸代谢途径，达到抗菌作用。常见的品种有磺胺类和甲氧苄啶等。
抗生素是医疗领域中常用的药物之一，主要用于治疗和预防细菌感染。
在医疗领域中，抗生素的应用范围非常广泛，如外科手术前后、治疗肺炎、肠道感染等各类感染性疾病。
抗生素的合理使用对于提高治愈率、降低病死率具有重要意义。
兽用抗生素主要用于预防和治疗动物疾病，促进动物生长和提高饲料利用率。
在畜牧业中，抗生素的广泛应用对于保障动物健康、提高生产效益起到了重要作用。
BIG DATA EMPOWERS TO CREATE A NEWERA
抗生素的耐药性问题
1
抗生素的制备ppt课件
COOH
CH3 _CH _C _ NH _ CH- COOH
NH2 O
CH3
4
现在定义 • 抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活
过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞 发育功能的化学物质。
5
抗生素的分类 按结构分类 β-内酰胺类：青霉素类、头孢菌素类； 氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、 四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素 大环内脂类：红霉素、白霉素、无味红霉素 多肽类：多粘菌素、杆菌肽， （ 含有多种氨基酸，经肽键缩合成线状、环状或带侧链的环状多肽。 ）
35
预处理方法
• 加热、大幅度调pH和加絮凝剂等方法使 • 草酸及磷酸去除高价离子钙、镁，还能
蛋白质变性
促使蛋白质凝固
• 加入草酸、三聚磷酸钠、黄血盐等可除 去Ca2+，Mg2+，Fe2+等无机离子
• 硫酸锌有利于凝固蛋白质
• 黄血盐有利于去除铁离子 • 等电点法、加热法、絮凝法去除蛋白
36
板框过滤机
• 生产用的菌株须经纯化和生产能力 的检验，若符合规定，才能用来制 备种子
28
种子的制备 目的：使孢子发芽、繁殖以获得足够数量的菌丝，并接种到发酵罐中； 方法：可用摇瓶培养后再接入种子罐进逐级扩大培养或直接将孢子接入种子罐逐级放
大培养。 扩大培养：级数通常为二级。
29
种子扩大培养工艺流程
• 1.砂土孢子 2.冷冻干燥孢子 3.斜面孢子 • 4.药瓶液体培养 5.茄子瓶斜面培养 • 6.固体培养基培养 7、8.种子罐培养 • 9.发酵罐
13
14
3、四环类抗生素 放线菌产生的一类广谱抗生素；
CH3 _CH _C _ NH _ CH- COOH
NH2 O
CH3
4
现在定义 • 抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活
过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞 发育功能的化学物质。
5
抗生素的分类 按结构分类 β-内酰胺类：青霉素类、头孢菌素类； 氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、 四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素 大环内脂类：红霉素、白霉素、无味红霉素 多肽类：多粘菌素、杆菌肽， （ 含有多种氨基酸，经肽键缩合成线状、环状或带侧链的环状多肽。 ）
35
预处理方法
• 加热、大幅度调pH和加絮凝剂等方法使 • 草酸及磷酸去除高价离子钙、镁，还能
蛋白质变性
促使蛋白质凝固
• 加入草酸、三聚磷酸钠、黄血盐等可除 去Ca2+，Mg2+，Fe2+等无机离子
• 硫酸锌有利于凝固蛋白质
• 黄血盐有利于去除铁离子 • 等电点法、加热法、絮凝法去除蛋白
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板框过滤机
• 生产用的菌株须经纯化和生产能力 的检验，若符合规定，才能用来制 备种子
28
种子的制备 目的：使孢子发芽、繁殖以获得足够数量的菌丝，并接种到发酵罐中； 方法：可用摇瓶培养后再接入种子罐进逐级扩大培养或直接将孢子接入种子罐逐级放
大培养。 扩大培养：级数通常为二级。
29
种子扩大培养工艺流程
• 1.砂土孢子 2.冷冻干燥孢子 3.斜面孢子 • 4.药瓶液体培养 5.茄子瓶斜面培养 • 6.固体培养基培养 7、8.种子罐培养 • 9.发酵罐
13
14
3、四环类抗生素 放线菌产生的一类广谱抗生素；
抗生素生产工艺
过 滤
• 鼓式真空过滤器
提 炼
溶媒萃取法：将发酵滤液酸化至pH2，后 加相当于发酵滤液体积1/3的醋酸丁酯， 混合后以碟片式离心机分离；然后以1.31.9%NaHCO3在pH6.8-7.1条件下将青霉素 提取到缓冲液中，再调pH2，将青霉素从 缓冲液转入到醋酸丁酯溶液中
脱 色
在提取液中加活性炭150-300g/10亿单位， 进行脱 色、过滤
培养基的配制
• • • • 碳源 氮源 无机盐类 前体
碳 源
• 供给菌种生命活动所需能量，构成菌体 细胞及代谢产物 • 参与抗生素的生物合成 • 常用碳源：淀粉、葡萄糖及油脂
氮 源
• • • • 构成菌体细胞物质和含氮代谢物 参与含氮抗生素合成 有机氮源 无机氮源
无机盐和微量元素 • 同其他微生物
板框过滤 离心
湿晶体
成品
抗生素的生物来源
• • • • 放线菌：链霉菌、诺卡氏菌属、小单孢菌属 真菌：青霉菌属、头孢菌属、担子菌 细菌：多粘杆菌、枯草杆菌、芽孢杆菌 植物或动物：蒜蒜素；动物脏器鱼素
抗生素化学结构的分类
• -内酰胺类：青霉素类、头孢菌素类，包含一个四元 内酰胺环 • 氨基糖苷类：链霉素、庆大霉素，既含有氨基糖苷， 也含有氨基环醇 • 大环内酯类：红霉素、麦迪加霉素，含有一个大环内 酯作配糖体，以苷键和1-3个分子的糖相连 • 四环类：四环素、土霉素，以四并苯为母核 • 多肽类：多粘菌素、杆菌肽，含有多种氨基酸，经肽 键缩合成线状、环状或带侧链的环状多肽
采用中间补料，延长抗生素分泌期， 是提高抗生素产量的重要方法。土毒素 生产过程采用补糖与补氨，以保证其在 分泌期有足够多而不过多的养料。 • 总糖 前期 0-80 h 6.5-8% 中期 80-120 h 5-6.5 % 后期120-140 h 4-5 % 末期 140 h后 4% 放罐残糖3%以下，放罐前24 h不补料
生物制药工艺学 抗生素 PPT
发酵罐培养基本参数控制
• 发酵罐容积:100m3,装料:80m3;
• 发酵级数:三级;
• 接种量:种子罐10%,发酵罐20%;
• 发酵周期:180~220h;
• 机械搅拌功率:2~4kW/m3 ;
• 转速:150-200r/min;
• 空气流量:30~80m3/m3•h;
• 空气压力:0、2~0、4MPa;
基酸的能力强。钙离子影响细胞的生长和培养基的pH。
补加糖依照残糖量及发酵过程pH决定。一般残糖降至0、6%以下、pH
上升后可开始加糖,每小时加1次,每次加0、07~0、15%/h ,0~72hr,控制残糖
量在0、6~0、8%;72hr~放罐,控制在0、8~1、0% 。
球状菌:
pH高于6、5时开始加糖,全程pH要求6、7~7、0,依照pH高低增减加糖量
生物制药工艺学-抗生素
第一节 概述
• 一、定义
抗生素是生物(包括微生物、植物和动物)在其生命活动过程
中产生的(或在生物产物的基础上经化学、生物或生物化学方
法衍生的)、在低微浓度下能选择性地抑制或影响生物机能的
低分子质量化学物质。
天然抗生素:青霉素,头孢霉素,链霉素,红霉素, 四环素。
半合成抗生素:氨苄青霉素,头孢噻肟
• ①硫和磷:产黄青霉菌液泡中含有硫和磷,此外青霉素的生物合成也需要
硫。据报道,硫浓度降低时青霉素产量减少三倍,磷浓度降低时青霉素产
量减少一倍。
• ②钙、镁和钾:青霉素生物合成中合适的阳离子比例以K:Ca:Mg
=30%:20%:41%为宜。阳离子总浓度以300mmol/L培养液时青霉素产
量最高,如镁离子少,钾离子多时,菌丝细胞将培养基中氨源转化成各种氨
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（4）植物或动物产生的抗生素：从被子植物蒜中制得的蒜素；从 动物脏器中制得的鱼素等。
14.3.2根据抗生素的作用对象分类（医生、病理学家） （1）广谱抗生素：如氨卞青霉素既抑制G+，又抑制G（2）抗G+的抗生素：如青霉素， （3）抗G-的抗生素：如链霉素 （3）抗真菌的抗生素：如制霉菌素 （4）抗病毒的抗生素：如四环类抗生素对立克次氏体及较大病毒 有一定作用。
natural penicillin R =
CH2-CO-
10
β-内酰胺 环
氨 苄青霉素 苯氧甲基青霉素 羧苄青霉素 苯甲异噁唑青霉素
11
14.2 抗生素的发展简史
14.2.1治疗和发展 我国的发展：
1953年5月1日，建立了第一个生产青霉素的抗 生素工厂（上海第三制药厂）；
1958年6月3日，最大的抗生素联合企业建成投 产（华北制药厂,石家庄）
（1）放线菌产生的抗生素：如链霉素、四环类（如四环素）、 大环内酯类（如红霉素）、多烯类（如制霉菌素） 、放线菌素 类（如放线菌素D）等。（其中链霉菌属最多，诺卡氏菌属、小 单孢菌次之）
（2）真菌产生的抗生素：如青霉菌属和头孢菌属等分别产生一 些很重要的抗生素（青霉素、灰黄霉素、头孢菌素）。 13
（3）细菌产生的抗生素：如多粘杆菌、枯草杆菌、芽孢杆菌等。 如多粘菌素。
2
14.1.2 抗生素的定义和命名 （1）抗生素的定义
早期：一般认为来源于微生物，且主要作 用于细菌感染。故认为抗生素(antibiotics)是微 生物在代谢过程中产的，在低浓度下就能抑制 它种微生物生长和活动，甚至杀死他种微生物 的化学物质。由于抗生素的这种杀菌能力，我 们曾经把这类物质叫做抗菌素。
4
定义：虽然抗生素已被广泛使用，但是由于抗 生素的多样性，关于抗生素的定义在专家中一 直存在着分歧。
目前，一个大多数专家所接受的定义是： 抗生素是由生物（包括某些微生物、植物和动 物在内）在其生命活动过程中产生的，能在低 浓度下有选择地抑制他种生物机能的低分子量 的有机物质。
狭义的定义是：抗生素是低分子量的微生 物代谢产物，能在很低的作用机制分类
此种分类的优点：便于进行理论研究，有助于了解抗 生素影响病原体新陈代谢的哪些环节，从而找出治疗的规 律，使抗生素的使用更为合理。
（1）抑制细胞壁合成的抗生素：如青霉素。
自从A. Fleming于1929年发现第一种广泛用于医疗上的抗 生素以来，至今已找到1万种以上新抗生素（1984）和合成了7 万多种的半合成抗生素，但真正得到临床应用的常用抗生素仅 约五六十种。
8
（2）抗生素的命名（一般分为三类）
按生物的来源：凡是在动、植物或微生物产生的，可按来源命 名。如青霉素、赤霉素、蒜素
3
现在：
来源：随着抗生素研究和生产的发展，新的抗生 素的来源正在扩大。可以是微生物、植物（如蒜素、 常山碱、黄连素、长春花碱、鱼腥草素等） 、动物 （如鱼素、红血球素等） 。但抗生素的工业化生产主 要是来自微生物的大量发酵法，微生物是抗生素舞台 上的主角。
作用对象：病毒、细菌、真菌、原生动物、寄生 虫、藻类、肿瘤细胞等。因此不能把抗生素仅仅作为 抗菌药物。
（5）抗癌的抗生素：如阿霉素
14
14.3.3根据抗生素的化学结构分类（化学家） 较复杂，目前已确定结构的抗生素习惯如下分类： （1）β-内酰胺类抗生素：包括青霉素类，头孢菌素类等 （2）氨基糖苷类抗生素：包括链霉素、庆大霉素等 （3）大环内脂类抗生素：如红霉素、麦迪加霉素 （4）四环类抗生素：如四环素、土霉素 （5）多肽类抗生素：如多粘菌素、杆菌肽 （6）蒽环类抗生素：如阿霉素、柔红霉素 （7）喹诺酮类抗生素：如环丙沙星、诺氟沙星
C、抑制其他微生物生长
是指抑制细胞的繁殖，因此是针对微生物群体而 不是个别细胞而言的。这种抑制作用一类是永久性的， 例如杀细菌剂和杀霉菌剂等可以将微生物杀死；另一 类抗生素只能起到抑制微生物繁殖生长的作用，但不 能将它们杀死。
7
D、低浓度
因为在高浓度下，即使是正常的细胞组分，如甘 氨酸和亮氨酸，也会对细菌的生长产生抑制作用。基 于同样的理由，一些厌氧发酵产物，如乙醇和丁醇， 虽然在高浓度下也有杀菌或抑菌作用，也不属于抗生 素。典型的抗生素的抗菌活性非常高，只要在微摩尔 甚至纳摩尔浓度时就会有显著的抗菌活性。
5
掌握狭义的抗生素这个概念，需要把握以 下几点： A、低分子量
分子量一般不超过几千。如溶菌酶这类酶 及其他复杂的蛋白质分子虽然也具有抗菌活性， 但由于它们的分子量很大，因而在习惯上不将 它们归入抗生素一类。
6
B、天然代谢产物
只有微生物的天然代谢产物才能称为抗生素，通 过化学修饰的只能称为半合成抗生素，根据天然抗生 素的结构完全采用化学合成方法制造的则称为全合成 抗生素。
目前，多为原料药基地。但在半合成及成品药 的剂型方面与国外相比差距很大。
12
14.3 抗生素的分类
抗生素的分类主要是便于研究，不同学科和科研人员因出发点 不同有不同的分类体系。
可根据生物来源、作用对象、化学结构、作用机制、生物合成 途径等方面对抗生素进行分类。
14.3.1 根据抗生素的生物来源分类 (生物学家)
14 抗生素生产工艺
1
14.1 抗生素的定义和命名
14.1.1 抗生素的生物起源
生存竞争说：共生与拮抗，抗生素是拮抗菌分泌 的用来与别的微生物战斗的武器
代谢说：抗生素的产生是由于生物的代谢功能， 而抗生素的抗生现象，只是其作用表现。
证据：生产中一定要求纯培养；抗生素生产一般 不用诱导物；抗生素生产可加入一些前体；某些微生 物在人工合成的培养基才能生产抗生素；有时抗生素 的生产也不一定使菌体达到竞争的目的。
按化学结构命名：化学结构性质清楚的，如四环素（含有四并苯 的基本母核），氯四环素（金霉素），氧四环素（土霉素）。
名称
R1
四环素
H
金霉素
H
土霉素
Cl
R2
微生物来源
H
金色链霉菌
OH
金色链霉菌
H
龟裂链霉菌
其它：纪念意义、产地、俗名
9
H
RN
H
O
S CH3
CH3
N
COO-
H
-lactam ring β-内酰胺 环
14.3.2根据抗生素的作用对象分类（医生、病理学家） （1）广谱抗生素：如氨卞青霉素既抑制G+，又抑制G（2）抗G+的抗生素：如青霉素， （3）抗G-的抗生素：如链霉素 （3）抗真菌的抗生素：如制霉菌素 （4）抗病毒的抗生素：如四环类抗生素对立克次氏体及较大病毒 有一定作用。
natural penicillin R =
CH2-CO-
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β-内酰胺 环
氨 苄青霉素 苯氧甲基青霉素 羧苄青霉素 苯甲异噁唑青霉素
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14.2 抗生素的发展简史
14.2.1治疗和发展 我国的发展：
1953年5月1日，建立了第一个生产青霉素的抗 生素工厂（上海第三制药厂）；
1958年6月3日，最大的抗生素联合企业建成投 产（华北制药厂,石家庄）
（1）放线菌产生的抗生素：如链霉素、四环类（如四环素）、 大环内酯类（如红霉素）、多烯类（如制霉菌素） 、放线菌素 类（如放线菌素D）等。（其中链霉菌属最多，诺卡氏菌属、小 单孢菌次之）
（2）真菌产生的抗生素：如青霉菌属和头孢菌属等分别产生一 些很重要的抗生素（青霉素、灰黄霉素、头孢菌素）。 13
（3）细菌产生的抗生素：如多粘杆菌、枯草杆菌、芽孢杆菌等。 如多粘菌素。
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14.1.2 抗生素的定义和命名 （1）抗生素的定义
早期：一般认为来源于微生物，且主要作 用于细菌感染。故认为抗生素(antibiotics)是微 生物在代谢过程中产的，在低浓度下就能抑制 它种微生物生长和活动，甚至杀死他种微生物 的化学物质。由于抗生素的这种杀菌能力，我 们曾经把这类物质叫做抗菌素。
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定义：虽然抗生素已被广泛使用，但是由于抗 生素的多样性，关于抗生素的定义在专家中一 直存在着分歧。
目前，一个大多数专家所接受的定义是： 抗生素是由生物（包括某些微生物、植物和动 物在内）在其生命活动过程中产生的，能在低 浓度下有选择地抑制他种生物机能的低分子量 的有机物质。
狭义的定义是：抗生素是低分子量的微生 物代谢产物，能在很低的作用机制分类
此种分类的优点：便于进行理论研究，有助于了解抗 生素影响病原体新陈代谢的哪些环节，从而找出治疗的规 律，使抗生素的使用更为合理。
（1）抑制细胞壁合成的抗生素：如青霉素。
自从A. Fleming于1929年发现第一种广泛用于医疗上的抗 生素以来，至今已找到1万种以上新抗生素（1984）和合成了7 万多种的半合成抗生素，但真正得到临床应用的常用抗生素仅 约五六十种。
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（2）抗生素的命名（一般分为三类）
按生物的来源：凡是在动、植物或微生物产生的，可按来源命 名。如青霉素、赤霉素、蒜素
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现在：
来源：随着抗生素研究和生产的发展，新的抗生 素的来源正在扩大。可以是微生物、植物（如蒜素、 常山碱、黄连素、长春花碱、鱼腥草素等） 、动物 （如鱼素、红血球素等） 。但抗生素的工业化生产主 要是来自微生物的大量发酵法，微生物是抗生素舞台 上的主角。
作用对象：病毒、细菌、真菌、原生动物、寄生 虫、藻类、肿瘤细胞等。因此不能把抗生素仅仅作为 抗菌药物。
（5）抗癌的抗生素：如阿霉素
14
14.3.3根据抗生素的化学结构分类（化学家） 较复杂，目前已确定结构的抗生素习惯如下分类： （1）β-内酰胺类抗生素：包括青霉素类，头孢菌素类等 （2）氨基糖苷类抗生素：包括链霉素、庆大霉素等 （3）大环内脂类抗生素：如红霉素、麦迪加霉素 （4）四环类抗生素：如四环素、土霉素 （5）多肽类抗生素：如多粘菌素、杆菌肽 （6）蒽环类抗生素：如阿霉素、柔红霉素 （7）喹诺酮类抗生素：如环丙沙星、诺氟沙星
C、抑制其他微生物生长
是指抑制细胞的繁殖，因此是针对微生物群体而 不是个别细胞而言的。这种抑制作用一类是永久性的， 例如杀细菌剂和杀霉菌剂等可以将微生物杀死；另一 类抗生素只能起到抑制微生物繁殖生长的作用，但不 能将它们杀死。
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D、低浓度
因为在高浓度下，即使是正常的细胞组分，如甘 氨酸和亮氨酸，也会对细菌的生长产生抑制作用。基 于同样的理由，一些厌氧发酵产物，如乙醇和丁醇， 虽然在高浓度下也有杀菌或抑菌作用，也不属于抗生 素。典型的抗生素的抗菌活性非常高，只要在微摩尔 甚至纳摩尔浓度时就会有显著的抗菌活性。
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掌握狭义的抗生素这个概念，需要把握以 下几点： A、低分子量
分子量一般不超过几千。如溶菌酶这类酶 及其他复杂的蛋白质分子虽然也具有抗菌活性， 但由于它们的分子量很大，因而在习惯上不将 它们归入抗生素一类。
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B、天然代谢产物
只有微生物的天然代谢产物才能称为抗生素，通 过化学修饰的只能称为半合成抗生素，根据天然抗生 素的结构完全采用化学合成方法制造的则称为全合成 抗生素。
目前，多为原料药基地。但在半合成及成品药 的剂型方面与国外相比差距很大。
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14.3 抗生素的分类
抗生素的分类主要是便于研究，不同学科和科研人员因出发点 不同有不同的分类体系。
可根据生物来源、作用对象、化学结构、作用机制、生物合成 途径等方面对抗生素进行分类。
14.3.1 根据抗生素的生物来源分类 (生物学家)
14 抗生素生产工艺
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14.1 抗生素的定义和命名
14.1.1 抗生素的生物起源
生存竞争说：共生与拮抗，抗生素是拮抗菌分泌 的用来与别的微生物战斗的武器
代谢说：抗生素的产生是由于生物的代谢功能， 而抗生素的抗生现象，只是其作用表现。
证据：生产中一定要求纯培养；抗生素生产一般 不用诱导物；抗生素生产可加入一些前体；某些微生 物在人工合成的培养基才能生产抗生素；有时抗生素 的生产也不一定使菌体达到竞争的目的。
按化学结构命名：化学结构性质清楚的，如四环素（含有四并苯 的基本母核），氯四环素（金霉素），氧四环素（土霉素）。
名称
R1
四环素
H
金霉素
H
土霉素
Cl
R2
微生物来源
H
金色链霉菌
OH
金色链霉菌
H
龟裂链霉菌
其它：纪念意义、产地、俗名
9
H
RN
H
O
S CH3
CH3
N
COO-
H
-lactam ring β-内酰胺 环