从药品审评的角度看抗肿瘤中药的研发_朱飞鹏

药物尤为如此。

通常的定义是,观察100例患者可以暴露常见的不良反应,300例可以暴露少见不良反应。

用于支持加快批准的临床研究样本量往往有限,可能不足以充分暴露药物毒性,这给评估安全性带来一定的困难。

我们考虑的出发点是,任何药物没有绝对的安全性,安全性必须和有效性同时评估,这就是通常所说的风险效益比。

也就是说,当病人使用某一新药所能获得的临床益处大于所承受的不良反应时,其风险效益比是正向的,反之则是负向的。

当然,在样本量足够大的情况下,更能容易的进行风险效益评估,这种评估结论也更为明确。

但这并不意味样本量较小的情况下不能进行风险效益评估,只是此时进行评估的风险较大,出现假阴性和假阳性的可能性较大。

对于监管者而言,较为担心假阳性的可能性,因此会采取相对常规批准更为谨慎和保守的做法,也就是说,新药必须有非常好的疗效,同时毒性又在可接受的范围内。

产品使用说明书是控制风险的重要手段。

说明书中必须说明新药的批准是基于何种研究获得的,病例数大小以及疗效指标等,有时还会严格限定机构和医生。

有时会要求说明书中注明对某种或某些不良反应的监控方式和治疗措施。

4.4　国外上市背景在国外获准的新药,需仔细分析国外批准的背景信息,该产品基于何种数据获得了批准,也就是对国外数据进行二次评价。

是否存在种族差异?中国病人和西方病人发病机制是否存在差异,严重程度是否有差异?例如,中国病人肝癌的病因大多与乙肝有关,而西方病人与丙肝或酒精性肝硬化有关。

中国病人早诊断率不高,就诊时病情严重者居多。

这就导致同样的药物在中国病人中使用的疗效和安全性不同。

如索拉非尼用于肝癌的治疗。

再者,中国病人直接延用西方病人的剂量是否可行?以往国内肿瘤临床界认为细胞毒药物的使用,中国病人的耐受剂量为西方病人的80%,但并无规范的科学研究证明。

靶向药物的作用如何?国外研究华人以及亚洲人的数据可帮助分析中病人使用剂量的合理性。

如无法判断,应首先在中国人中进行小规模的剂量耐受性研究。

5　结　语由于恶性肿瘤这一疾病的特殊性,使得抗肿瘤药物快速批准成为可能,探索更为合理的方式是药品评价部门和药品研发者共同追求的目标,希望随着对替代指标等抗肿瘤药物临床研究认识的深入和加快批准风险意识的深入,有更快更好的抗肿瘤药物造福病人。

R E F E R E N C E S[1]　G u i d a n c ef o r I n d u s t r y :F a s t T r a c kD r u gD e v e l o p m e n t P r o g r a m s-D e s i g n a t i o n ,D e v e l o p m e n t ,a n d A p p l i c a t i o n R e v i e w[E B /O L ].w w w .f d a .g o v ,2004J u l y .(收稿日期:2010-07-14)作者简介:朱飞鹏,男,博士,副主任药师 研究方向:中药新药技术评价 T e l /F a x :(010)68585566 E -m a i l :z h u f p @c d e .o r g .c n 从药品审评的角度看抗肿瘤中药的研发朱飞鹏,黄芳华,吕佳康(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)摘要:目的　探讨抗肿瘤中药研发应关注的问题。

方法　总结近年来抗肿瘤中药的申报及审评情况,对抗肿瘤中药研发中存在的问题进行分析,并结合药品研发的特点和规律,提出抗肿瘤中药的研发的思考和建议。

结果与结论　提出了抗肿瘤中药研发时,应关注的几个问题。

关键词:肿瘤;新药;中药中图分类号:R 95 文献标志码:C 文章编号:1001-2494(2010)22-1788-03 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病,尽管现有治疗手段取得了一定疗效,但多数肿瘤患者的生存时间有限,缺乏有效的可以治愈的药物,亟需开发新的优效药物来满足临床治疗的需要。

近年来,中药抗肿瘤的研发异军突起而被广泛关注。

由于肿瘤适应证的特殊性,加之中药本身在质量控制、药理毒理特点等方面的复杂性,使得抗肿瘤中药新药的研究面临着巨大的困难和挑战。

1　近年来抗肿瘤中药的申报及审评情况这里的抗肿瘤中药新药是指申请用于肿瘤患者治疗的药物。

近年来该类中药新药申报的数量较多。

经过对申报新药受理号介于2003～2008年、审评完成时间在2005～2009年之间的80余个(按受理号计,不包括仿制、改剂型的注册申请)肿瘤适应证的新药申请情况进行统计发现,申报的数量从2003年开始逐年增加,2005年达到高峰,之后又逐年下降,2008年下降到最低点。

综合来看,这类新药有以下特点:①经过提取、精制后的有效部位制剂(注册分类第5类)和有效成分制剂(注册分类第1类)较多,约占48%。

②申报的新药选择注射给药途径的较多,约占28%。

③人参、灵芝等菌类中提取的皂苷、多糖类成分的制剂较多,约占·1788·C h i nP h a r mJ ,2010N o v e m b e r ,V o l .45N o .22中国药学杂志2010年11月第45卷第22期27%,尤其以人参中提取的皂苷成分制剂为多。

④绝大多数新药的药理机制研究不充分或缺少相关研究。

⑤多数新药的药理作用物质基础不明确。

⑥非临床药效学的抗肿瘤试验的抑瘤作用较弱,抑瘤率大多在20%～50%之间。

绝大多数新药在观察抑瘤作用的同时,还进行了增效减毒、增强免疫的药理试验。

⑦毒理试验结果提示,中药新药制剂的毒性普遍较小。

⑧临床定位多较为宽泛。

同一个新药申报的功能主治常常既包括抗肿瘤,又包括增效减毒、增强免疫。

⑨临床研究多为加载试验,常常与放、化疗联合使用。

药品研发向来以高投入、高风险著称,抗肿瘤药更是如此。

很多抗肿瘤中药新药由于各种原因最终没有获得批准。

经过统计,近年来被批准临床的新药注册申请不足50%。

完成临床研究后申报生产的新药被批准的概率更低。

2　抗肿瘤中药研发中存在的主要问题药品审评的最终目的是保证药品的安全、有效和质量可控性。

一般来说,不批准的理由包括药学、药理毒理、临床等方面。

申请抗肿瘤中药新药目前存在的主要问题有。

①立题依据不充分。

申报新药的组方缺乏中医理论或试验研究结果的支持依据,或提供资料不支持现所确定的有效部位。

也有的新药研究前后缺少相关性,开发的临床针对性不强。

比如,有的新药在前期的处方筛选时针对的是抗肿瘤,但后续研究则将又将临床定位变更为改善症状、增强免疫等,在立题研究方面有很大的随意性。

②工艺路线确定的合理性依据不足。

比如,在确定工艺路线时采用小鼠移植瘤模型的抑瘤率作为优选工艺的考察指标。

但临床研究却不把抗肿瘤作用作为主要的观察内容,工艺研究与临床研究明显脱节。

另外,质量标准研究存在的含测、鉴别方法方面的缺陷也不在少数。

③给药途径选择的合理性依据不足。

很多抗肿瘤新药直接选择注射剂,甚至同时申报有口服制剂和注射剂,缺少对所含化学成分的理化特性、药理作用的充分研究。

如某些1类新药选择注射给药,但进行的药动学方面的研究欠深入,缺少与口服给药途径的对比研究。

这样的研究结果难以为合理选择给药途径提供有益参考。

④非临床有效性研究的针对性不强,不能发现受试药物的作用特点。

常见问题是漫无目的的进行一系列的药理试验,诸如抑瘤试验、与放化疗配合使用的增效减毒试验、增强免疫试验、抗应激试验,乃至于抗炎、镇痛试验等,试验设计毫无目的。

虽然进行的试验很多,但很难总结出受试物的药理学活性特点和优势,且有些试验结果之间相互矛盾。

这样的研究多属于按照指导原则进行的做作业式的研究模式,没有充分考虑受试物的特点与拟定适应证之间的相关性。

⑤临床定位过于宽泛。

申报单位在拟定临床适应证时常常仅从市场的角度进行考虑,认为越宽越好。

但却缺少相应的非临床药效学研究资料,或者提供的资料与拟定的适应证缺少相关性。

这种情况下,后续的研究将会存在很大的开发风险。

⑥临床有效性难以评价或疗效不明显。

从对临床试验资料的审评情况看,在试验设计、有效性观察指标、统计分析等方面存在较多不足,导致已有的研究资料难以为受试药物的有效性提供支持依据。

最常见的是在有效性评价指标的选择和统计学应用方面的问题。

由于中药制剂本身的药理作用特点,临床研究中常用的经典的肿瘤终点指标常常不被作为主要的疗效评价指标,而代之以中医证候或临床症状的改善,附加一些免疫、生活质量、体重等指标进行观察。

这样的设计难以获得相关专家的广泛认可。

3　抗肿瘤中药有效性研究面临的挑战抗肿瘤新药的研究中存在的问题主要在有效性方面,而临床有效性研究中的问题尤其突出。

目前临床上抗肿瘤药物临床有效性评价指标大致有总生存期(O S)、无进展生存期(P F S)、疾病进展时间(T T P)、无病生存期(D F S)、治疗失败时间(T T F),以及患者自评结果和生活质量、客观缓解率(O R R)等。

另外,还有一些基于症状改善的疗效评价指标,如体重的增加、疼痛的减轻或止痛药用量减少、生活质量评分(Q O L)等[1-2]。

近年来,生物标记物也逐渐被作为抗肿瘤药物疗效的评价指标。

化学药,尤其是细胞毒性药物,在既往的研究中积累了较多的研究经验。

近年来发展迅猛的分子靶向药物也有与其相适应的较好有效性评价方法。

对于中药抗肿瘤新药来说,其评价指标的合理选择面临更多的困难和挑战。

其一是大多机制不突出,药理作用较为缓和且特点不突出。

其二是抑瘤作用不是主要优势,近期疗效指标不明显。

其三是大多与放、化疗治疗措施联合应用,影响因素较多。

其四,多数中药以改善症状为主,或者以增强免疫为主。

但这些短期改善与真正的临床受益之间的关系难以证实。

其五,中药提倡辨证论治,治疗理念、方法与化药的单一靶点、机制明确的治疗特点明显不同,也带来评价方法不宜简单套用化药的评价方法。

由于中药抗肿瘤的疗效评价标准的研究起步较晚,很多方面尚难以达成共识,评价标准的规范化、系统化、深入化方面亟待完善[3]。

4　对抗肿瘤中药研发的思考理想的肿瘤治疗目标是获得最高的肿瘤缓解率、较长的生存期和满意的生活质量。

这个目标不管是中药还是化药,乃至于所有的治疗措施都是一样的。

关键在于如何针对各自的特点,找准合适的治疗窗口,选择合理的疗效评价标准来进行合理评价,而这一切又以保证临床既有的获益为前提。

对于中药新药的研发来说,上述新药研究的原则同样需要遵守。

让患者获得较高的缓解率、更长的生存期和较好的生活质量,与已有的治疗药物比较更具有优势,联合其他治疗药物使用时,不能降低所联合药物的疗效或增加其毒性,试验设计应能够排除影响因素,观察指标应客观、公认和有较好的可重复性等,也是中药抗肿瘤新药的研究目的和坚持的原则。

基于上述认识,结合既往新药审评中发现的问题建议,在进行抗肿瘤中药新药的研发时,关注下列问题。