骨质疏松专题

二、分类
第一类 原发性骨质疏松症
I型 绝经后骨质疏松 II型 老年性骨质疏松
第二类 继发性骨质疏松症
内分泌性疾病 骨髓增生性疾病 药物性骨量减少 营养缺乏性疾病 慢性疾病（结缔组织疾病等） 先天性疾病 废用性骨丢失
[全军会2010]防治骨质疏松症的药物研究进展国际糖尿病网版权所有，谢绝任何形式转载，侵犯版权者必予法律追究。
基础研究 内分泌其他领域 作者:夏维波 来源:国际糖尿病 2010-7-28 17:24:00 点击数:1858 加入收藏内容概要：骨质疏松症是一种以骨量减少和骨组织的微结构异常为特征，表现为骨骼的脆性增加和易发生骨折的一种全身性代谢性骨病。防治骨质疏松症的最终目的是减少骨折的发生。采用延缓和减少骨量丢失，争取重获骨量，增加骨骼强度的方式达到目的。骨质疏松症的治疗分为基础治疗和药物治疗两个方面。其中基础治疗中的骨健康补充剂主要包括钙剂和维生素D。药物治疗主要包括使用抗骨吸收药物、促骨形成药物和其他药物 夏维波 北京协和医院
《国际糖尿病》：绝经后妇女易患骨质疏松症被认为是由于雌激素缺乏造成的，那么在其它雌激素缺乏的患者，例如功能性下丘脑性闭经，由于促性腺激素释放激素不足所致雌激素缺乏，这些患者有些还很年轻，她们发生骨质疏松的风险增加吗？
胡肇衡教授：钙磷调节激素除甲状旁腺激素（PTH）、降钙素（CT）和活性维生素D（1，25(0H)2D3）外，雌激素和雄激素也具有调节作用。成骨细胞存在雌激素受体，骨吸收和骨形成的偶联需要雌激素和雄激素的参与，雌激素还能降低骨组织对PTH的敏感性，对抗PTH的骨吸收作用。由促性腺激素释放激素不足所致卵巢功能低下，与早绝经或双侧卵巢切除术后引起的雌激素缺乏一样，即使闭经仅有12月，就已经存在骨质疏松的风险。对于一些先天性的性腺功能不全的疾病，不论是雌激素缺乏或是雄激素缺乏，均存在骨质疏松和骨折的高度风险。
骨质疏松症是一种以骨量减少和骨组织的微结构异常为特征，表现为骨骼的脆性增加和易发生骨折的一种全身性代谢性骨病。防治骨质疏松症的最终目的是减少骨折的发生。采用延缓和减少骨量丢失，争取重获骨量，增加骨骼强度的方式达到目的。骨质疏松症的治疗分为基础治疗和药物治疗两个方面。其中基础治疗中的骨健康补充剂主要包括钙剂和维生素D。药物治疗主要包括使用抗骨吸收药物、促骨形成药物和其他药物。临床上常用的骨吸收抑制剂包括雌激素、雌激素受体调节剂、双膦酸盐和降钙素等几种，而目前已经和将要用于临床的骨吸收刺激剂有氟化物和甲状旁腺激素类药物。本文将就防治骨质疏松症药物的趋势作重点介绍。
图1. OPG/RANKL/RANK系统作用机制图
动物实验表明OPG可以通过抑制破骨细胞而逆转骨质疏松，还可通过抑制破骨细胞的生成进而预防骨骼浸润、关节炎和血管钙化。由于体内OPG-RANKL-RANK系统作用广泛，其调控作用还可存在于骨重建、免疫系统及其它未知领域，因而以其为基础的药物作用缺乏骨组织特异性。并且此类药物的效果及毒副作用还需进一步研究及观察。
2. Wnt/β2连环蛋白通路
Wnt信号通路在细胞生长、分化、行使功能、凋亡等方面发挥重要作用，该通路通过一系列机制促进骨形成。Wnt可抑制间充质干细胞向脂细胞、软骨细胞等方向分化，而促进其向成骨细胞分化，并促进成骨细胞增殖、抑制成骨细胞凋亡、促进其矿化活性。通过增加OPG/RANKL比例，β-catenin可抑制破骨细胞的发生。如图2所示，有几个潜在的靶点（图中用Ⅰ-Ⅴ标出）可刺激Wnt/β2连环蛋白通路，促进骨形成，从而可用于骨质疏松的治疗。①抑制sFRPs及WIF-1，解除其对Wnt的抑制。已有研究发现，Sfrp1–/–鼠骨形成增加，而无其它明显表型异常。②抑制DKK及硬化蛋白（Sclerostin）家族，从而使更多的LRP5可用于活化Wnt通路。③卷曲受体（Frizzled receptor）是G蛋白耦联受体家族成员，可筛选出一些小分子药物与其结合，促进其活化。但目前对于卷曲受体的了解很少。④抑制GSK3，从而解除β2连环蛋白的磷酸化及降解。如氯化锂（LiCl）为GSK3β的抑制剂，使用4周可在C57BL/6鼠显著增加骨形成率及成骨数量。⑤β2连环蛋白的降解通过泛素/蛋白酶通路介导，抑制这些酶可能增加骨形成，但针对此靶点的治疗可能缺乏骨骼特异性。
《国际糖尿病》：临床上有哪些检查指标可以发现早期骨质疏松症甚至有骨质疏松危险因素的患者？其灵敏度和特异性如何？
胡肇衡教授：目前骨质疏松症的临床诊断金标准仍然是依据双能量X线吸收法（DEXA）的骨密度（BMD）检测值。不具备该仪器的医院也可以用超声骨密度检查（多用跟骨），使用方便多用于筛查。X线拍片检查有局限性，仅能发现较严重的骨质疏松或骨折改变。骨转换生化指标检测在骨质疏松症的早期风险评估是有用的工具，是对骨密度（BMD）检查的补充，更能反映骨骼的动态变化。目前常用骨钙素（BGP）、骨特异性碱性磷酸酶（BAP）等反映成骨细胞活性（骨形成指标）；抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP-5b）、I型胶原交联N末端肽（CTX）等反映破骨细胞活性（骨吸收指标），组合检测可以反映骨转化的活跃度，相比常规生化检查，如血清总碱性磷酸酶检测更具敏感性和特异性。有益于骨代谢疾病的鉴别，骨质疏松症及骨折风险的评估以及药物治疗效果的观察。
如图1所示，前成骨细胞表面表达RANKL，与破骨细胞前体细胞表面的RANK结合。M-CSF则结合在前破骨细胞受体c-Fms上， 是破骨细胞分化所必需的确定因子。而 RANKL是诱导分化的关键， 促使破骨细胞前体融合为多核细胞，活化并维持破骨细胞的存活。OPG 相当于整个RANKL系统的制动器，通过与RANKL结合，抑制RANKL-RANK系统的作用。很多细胞因子或激素如TGF-? (增加 OPG产生)、PTH (增加RANKL/减少OPG产生)、1，25（OH）2D3 (增加 RANKL产生)、糖皮质激素(增加 RANKL/降低 OPG产生)和雌激素 (增加OPG 生成) 对破骨细胞生成的调节均是通过OPG 和 RANKL发挥作用的。
3.在诊断中，不能将骨密度测量绝对化。骨密度测量结果在骨质疏松症的众多危险因素权重作用较大，WHO选此作为诊断标准。如80岁妇女， 仅从年龄和绝经史，而不需作骨密度测量即可诊断为骨质疏松。此时骨密度的测量可能不是用于诊断， 而是为了进一步了解骨质疏松的程度和监测治疗后的变化。
4.许多研究的结论多来自于群体的观察， 因此就某组群体来说，骨密度值的测量意义较大，但仅就个体来说，骨密度值的测量意义仍有一定限度。
1.OPG/RANKL/RANK系统
护骨素（Osteoprotegerin，OPG）是在1997年被美国和日本的两个研究组分别独立发现的。OPG蛋白含有380个氨基酸，是一种分泌型糖蛋白，为缺乏跨膜结构域的TNF受体(TNFR)家族成员。RANKL为OPG的配基，人类RANKL的mRNA主要存在于骨骼、骨髓以及淋巴组织中。其在骨骼中的主要作用为刺激破骨细胞分化，维持其活性并抑制其凋亡。而RANK作为RANKL的受体，主要表达于巨噬/单核细胞系。
糖尿病也是较多见的引发骨质疏松症的疾病，尤其是老年2型糖尿病患者。无论是1型糖尿病还是2型糖尿病都会影响骨的代谢，1型糖尿病患者由于胰岛素及胰岛素样生长因子（IGF-1）缺乏，使成骨细胞缺陷，而破骨细胞活性增强，引起骨量减低，导致骨质疏松。2型糖尿病虽然胰岛素分泌缺乏并不显著，但长期的高血糖，引起尿糖增多，由于高渗利尿导致尿量增多，过多的尿量也带走了较多的尿钙，长此以往造成钙流失，使血钙降低。血钙降低负反馈引起甲状旁腺激素（PTH）升高，使骨钙溶出增多。糖尿病患者的慢性并发症也也会影响骨代谢，如糖尿病肾病患者，肾脏中的1α-羟化酶往往缺乏，影响活性维生素D的合成，影响肠钙的吸收。此外Cushing综合症即皮质醇增多症，以及长期糖皮质激素使用也可继发骨质疏松症，是由糖皮质激素增多致使蛋白质过度分解，破骨细胞活性增加，引起钙流失。对于继发性骨质疏松，也应给予适当的干预和治疗。
近年来陆续发现了调节骨代谢的一些通路及信号，其中有代表性的是OPG/RANKL/RANK信号通路和Wnt/β-catenin信号通路。已发现这些信号及其通路在调节成骨及破骨细胞谱系功能、调节骨量和骨重塑等方面发挥重要作用，这些信号及通路中的一些蛋白分子已成为骨质疏松治疗，尤其是合成治疗的新靶点。
一、定义
原发性骨质疏松症是一种全身性骨骼疾病，以骨量减少和骨的微观结构退化为特征，致使骨的强度减低、脆性增加导致骨折易感性增高的系统性骨骼疾病。目前，我国40岁以上女性骨质疏松症的患病率为19.9%，男性为11.5%。60岁以上女性骨质疏松症的患病率为28.6%，男性为15%。骨质疏松症给患者的身心健康造成了严重危害，给家庭和社会也造成严重的负担。
5．骨矿含量的测定方法：X线摄片和骨密度测定。
四、诊断标准 中华医学会2006年《原发性骨质疏松症指南》中诊断骨质疏松的指标：①发生了脆性骨折，②骨密度测定符合骨质疏松的诊断标准。
五、诊断标准问题 虽然目前均认为测量骨密度值评估骨折的意义和测量血压评估脑卒中的意义及和测量血脂评估心肌梗死的意义相似，但正常人体的骨密度远不如正常人体内血压那样稳定， 人体骨密度随不同年龄段、性别、地区、人种等因素差异较大。因此在分析结果时不宜过分简单化。
第三类 特发性骨质疏松症
青少年骨质疏松症 青壮年成人骨质疏松症
三、诊断方法
根据临床表现、危险因素评估及必要的血、尿生化检测、内分泌功能测定、骨形成与骨吸收指标、骨骼X线、双能X线骨密度吸收法（DEXA）及定量CT（QCT）以及定量超声（QUS）等骨密度检查可对作出骨质疏松症的诊断。
我们都知道高龄妇女和绝经后妇女是骨质疏松症的高危人群，除了内分泌疾病如甲旁亢这些病理性因素之外，还有哪些人群也是骨质疏松高危人群？
胡肇衡教授：原发性骨质疏松症主要包括老年性骨质疏松症和绝经后骨质疏松症。另外一大类是继发性骨质疏松症，其中比较典型的是甲状旁腺功能亢进继发性骨质疏松症。除此之外，还有很多种疾病也可以引起继发性骨质疏松症，临床比较多见的有甲状腺功能亢进症----即甲亢，如果甲亢不能得到及时的治疗控制，过多的甲状腺激素会使骨转换过度活跃，骨钙流失增加，引发骨质疏松症。