磷酸肌酸钠药学研究浅析_郭超

磷 酸 肌 酸（phosphocreatine，CP），是 人 体 内 参 与 细 胞 能 量 代 谢 的 重 要 物 质 之 一，作 为 一 种 内 源 性物质，CP 为三磷酸腺苷（ATP）补充能量的直接 供应源，它是高耗能细胞内 ATP 浓度恒定的“缓冲 剂”，于 1927 年首次被发现 [1]。磷酸肌酸钠是一种 新 的 能 量 供 给 剂，能 够 给 心 肌 细 胞 提 供 外 源 性 能 量，维持细胞高能磷酸的水平，增加腺嘌呤核苷酸 的合成。同时它还能通过稳定心肌细胞的纤维膜， 抑制膜磷脂的降解，从而保护心肌细胞 [2]。
根据结晶的温度，磷酸肌酸二钠盐有两种结晶 状态：四水合物和六水合物，前者为粉末状结晶，后 者为六角片状结晶。磷酸肌酸二钠盐四水合物的 稳定性高于其六水合物，六水合物在常温下非常不 稳定 [10]，因此在药学研究筛选化合物时即排除了六 水合物，所有临床前研究、临床研究项目均采用四 水合物进行。目前国内外批准上市的磷酸肌酸均 为磷酸肌酸二钠盐四水合物。
进行公示。 磷酸肌酸二钠盐遇热不稳定，在整个生产工艺
过程中温度的控制均在 30℃以下。温度对析晶过 程及产率有很大影响，磷酸肌酸钠在 40℃时会有分 解，析晶温度在 30℃以下时，溶媒结晶得到四水合 物，温度过低（低于 0℃），会生成六水合物 。 [10] 研 究 结 果 表 明，磷 酸 肌 酸 钠 的 最 佳 晶 体 析 出 温 度 为 20℃ [11]，并根据磷酸肌酸钠对热不稳定的特性，将 其制成粉针剂来供临床应用。
在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒性的前 提下，对于药物中可能存在的杂质，允许有一定限 量，这一允许量被称为杂质的限量，通常不要求测 定其准确含量 。 [13]
在 磷 酸 肌 酸 钠 原 料 的 合 成 过 程 中 ，分 离 纯 化 时 多 数 厂 家 采 用 钡 盐 置 换 法 ，将 磷 酸 肌 酸 以 钡 盐 形 式 从 反 应 液 中 置 换 出 来 ，再 加 入 硫 酸 钠 生 成 磷 酸 肌 酸 钠 ，并 形 成 硫 酸 钡 沉 淀 以 除 去 钡 离 子 。 由 于 生 产 工 艺 中 引 入 了 钡 离 子 ，钡 离 子 是 一 种 极 强 的 肌 肉 毒 剂 ，对 骨 骼 肌 、平 滑 肌 、心 肌 均 有 过 度 刺 激 和 兴 奋 作 用，会 导 致 肌 肉 麻 痹；钡 离 子 如 进 入 细 胞 内，会 使 血 清 钾 降 低，可 导 致 低 钾 血 症 。 [14] 但 急 性 钡 盐 中 毒 临 床 比 较 少 见 ，多 为 误 服 。 因 此 在磷酸肌酸钠原料的质量标准中设定了钡盐的检 查方法。
析。国家药典委员会制订的磷酸肌酸钠原料及制剂的质量标准，全面提升了产品的安全性，有效性和质量
可控水平，最大程度地保证了患者的使用利益，维护了公众健康。
[ 关键词 ] 磷酸肌酸；药学研究；质量标准；合成工艺
[ 中图分类号 ] R914
[ 文献标识码 ] B
[ 文章编号 ] 2095-0616（2014）17-139-03
protection. Since domestic imitation listed more than ten years, indications of clinical applications continued
to expand, with the use of safe, effective, controllable and other characteristics, and therefore the State
Pharmacopoeia Commission intends loaded version of 2015 Chinese Pharmacopoeia, made a higher demand in
pharmaceutical research, this paper pharmaceutical research of phosphate sodium in crystalline and crystalline
它还能通过稳定心肌细胞的纤维膜，抑制膜磷脂的降解，从而保护心肌。自国内仿制品上市十余年来，临床
应用的适应症不断扩大，具有使用安全，疗效确切，质量可控等特性，因此国家药典委员会拟将载入 2015 版
中国药典二部，在药学研究方面做出了更高的要求，本文针对磷酸肌酸钠的药学研究中，结晶水与晶型，质
量标准提高的具体方面，如稳定性及贮藏条件，杂质限量及钡盐的控制，合成工艺与含量等进行ls and maintaining high energy phosphate levels of cells, but it also through stabilizing fiber
membrane of myocardium cells, get inhibition of degradation of membrane phospholipids, so as to myocardial
water, improving specific aspects of quality standards, such as stability and storage conditions, control of
impurity limits and barium salts, conducted a detailed analysis of synthetic process and content. Creatine
注射用磷酸肌酸钠自 2004 年国内仿制品种上 市以来，近 十 年 的 临 床 应 用 中，鲜 少 发 生 不 良 反 应，因 其 确 切 的 疗 效 和 卓 越 的 安 全 性，CP 在 临 床 应 用 的 适 应 证 不 断 扩 大，除 心 力 衰 竭，心 肌 梗
死 和 围 手 术 期 心 脏 保 护 以 外 ，还 应 用 于 新 生 儿 缺 血 缺 氧 性 脑 病、小 儿 心 肌 炎、防 治 化 疗 药 物 引 起 的心脏毒性、心肺复苏抢救等方面 [3-9]，市场需求 潜力巨大。
maximizing the use of patients, maintaining public health.
[Key words] Creatine phosphate; Pharmaceutical research; Quality standards; Synthesis process
Brief analysis pharmaceutical research of creatine phosphate
sodium
GUO Chao1
WANG Jingzhe2
JIANG Jing2
1.College of Chemistry, Jilin University,Changchun 130012,China;2.Jilin Yinglian Biopharmaceutical co, Ltd, Changchun 130033, China [Abstract] Creatine phosphate as a new energy supply agent was capable of providing exogenous energy to the
目前，各厂家生产的注射用磷酸肌酸钠的贮藏 条件差别很大，个别厂家的贮藏条件为室温保存。 按照 2010 版药典规定，考察药物原料及制剂的稳 定 性 [12]，要 在（40±2）℃，相 对 湿 度（75±5）% 条 件下，进行 6 个月加速试验，未发生降解，才会设定 在室温保存，而这与磷酸肌酸钠本身遇热不稳定的 物理性质相矛盾。在原料的影响因素试验中，将磷 酸肌酸钠在高温、高湿、光照及空气中放置，结果表 明其热稳定性差，有引湿性，光照试验 10d，降解产 物略有增加，说明该产品不适合室温保存。因此， 药 典 委 员 会 在 起 草 新 质 量 标 准 时，为 保 证 药 品 质 量，已将磷酸肌酸钠原料及制剂的贮藏条件统一为 凉暗（不超过 20℃）处保存。 3 杂质限量及钡盐的控制
CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.4 No.17 September 2014 139
·工作探讨·
2014年9月第4卷第17期
性，且 口 服 不 吸 收，产 品 不 能 进 行 最 终 灭 菌，故 选择为粉针剂型。药典标准制订时综合考虑了 两 种 生 产 工 艺 和 所 用 原 辅 料 ，以 及 可 能 生 成 或 引 入 的 杂 质 ，对 各 厂 家 的 原 注 册 标 准 进 行 复 核 和 提 高 ，制 订 出 统 一 的 质 量 标 准 。 本 文 针 对 磷 酸 肌 酸 钠 的 药 学 研 究 中，质 量 标 准 提 高 的 具 体 方 面，进 行了详细解析。 1 结晶水与晶型
phosphate sodium quality standards of raw materials and preparations formulated by State Pharmacopoeia
Commission enhanced the safety, effectiveness and control level of quality, to ensure that the interests of
2014年9月第4卷第17期
磷酸肌酸钠药学研究浅析
·工作探讨·
郭 超1 王晶哲2 姜 晶2 1. 吉林大学化学学院，吉林长春 130012；2. 吉林英联生物制药股份有限公司，吉林长春 130033
[ 摘要 ] 磷酸肌酸作为一种的新能量供给剂，能够给心肌细胞提供外源性能量，维持细胞高能磷酸水平，同时
磷 酸 肌 酸 二 钠 盐 四 水 合 物 的 化 学 名 称 为： N-[ 亚氨基（膦氨基）甲基 ]-N- 甲基甘氨酸二钠盐 四水合物。
化学结构式： ONa CH3
O=P— NH— C— N— CH2— COOH·4H2O
ONa NH