评估及提高受试者依从性的方法

受试者按照试验方案的要求能够做到：①按时按量服药；②按时到医院回访；③不服禁用药品；④按照饮食计划进餐（如糖尿病饮食）；⑤按照要求填写每日记录表，即为依从性良好。如何保证受试者依从性良好，探讨提高受试者依从性的方法，是本期专栏要讨论的重点。

[b] 如何鉴别受试者依从性[/b]

1.直接观察：研究护士发药给受试者，并确认其服药后再离开。在抗精神分裂症的药物试验中，应注意确认受试者已吞服药物，避免其将药物含于口内。

2.计算药物用量：包括计算病人应服的药量和实际服药量，比如计数药丸等。应特别注意处方剂量、日期以及病人所放药物的位置等。此方法最好单盲，若病人知道要评价其依从性，他们可能采用其他方法处理药物。

3.标记物：有些试验药物有特殊颜色，如利福平，溴化钠等，可以根据尿液颜色判断受试者是否确实服药。

4.测定药物浓度：根据药物的血药浓度判断受试者是否服药。测定血清药物浓度，特别适用于半衰期长的药物。现代分析技术可以对血、尿、唾液等体液中的药物成分进行定量和定性分析。但此方法费用昂贵、分析繁琐、需要病人配合，不易进行。在某些临床试验中会采用该方法，但大部分仅限于Ⅰ期试验。药物临床试验网人才

5.生理指标的检测：有些药物会产生一些生理反应，如β-受体阻断剂可以降低心率。如果该药物在早期的人体试验中已被证实有降低心率的作用，那么检测心率即间接反应患者服药与未服药。

[b]提高依从性的方法[/b]

1.在试验方案入选标准中可以列出一些有助于提高依从性的条件：如要求能够按照方案服药或能够吞服片剂的受试者，才能进入试验。

2.安慰剂导入期（placebo run-in period）：有些试验会使用安慰剂导入法，排除依从性比较低的受试者。在治疗周期较长的试验中（如1年），有时会设置安慰剂导入期（如1个月），那些不能按时回访和依从性较低的受试者就直接被剔除，而使依从性较高的受试者进入试验，以降低失访率。

3.服药记录：研究护士通常会记录每个受试者试验药物的发药量和发药日期，以及这些试验药物的回收数量和日期。要求受试者每次回访时都要将未用完的药物带回，研究护士则对这些归还的药物进行清点和记录。但由于难以判断每次未带回的药物是真的服用了还是遗失了，该评估方法的精确性随之受到影响。在临床试验中，曾遇到受试者看到研究护士仔细清点而不好意思，下次回访时就少带一些，以便不被研究护士发现自己实际上少服了药物。因此，清点药物最好避免受试者在场。对于固体成型剂如片剂、胶囊，由研究护士清点在受试者回访时带回剩余数。若受试者在回访时带回液体制剂如糖浆剂，由研究护士称重记录

剩余量。

在临床试验中，用药依从性多用百分率来表示：

服用量＝总量－剩余量

依从率（依从性的定量指标）=服用量/总量×100%。

4.每日记录表：受试者按照要求记录每日服药情况，因此可以通过检查记录判断受试者是否服药以及了解服药剂量和时间。这对于依从性好的病人来说可能是一个较好的方法，但对依从性比较低的受试者也会同他忘记吃药一样，忘记做记录。

5.受试者教育：比如受试者第一次使用胰岛素注射时，应教会受试者如何自己注射。哮喘病人使用新型气雾剂，研究护士应详细讲解操作要领，才能帮助受试者按照剂量吸入。同时也应该让受试者了解，如果没有如实让研究者知道自己漏服了药，研究结果可能会被曲解。

6.特定标签标记：试验药物的标签在药盒上标明服用的时间及方法，并用图示。代表晨服，代表晚服，服药次数在药盒上标明。

7.试验药物的包装：最好按照每次回访所需的量分发药物，比如，7 d后回访，则给予受试者9 d的量（7±2 d访窗口），而不是一次性将整个治疗期所需药物全部在一个包装内交给受试者，一旦药物意外丢失，就会在很大程度上影响依从性。将9 d药量作为一个包装，放于药瓶内交给受试者，也方便携带。药物临床试验网受试者招募

[b]制定退出试验的标准[/b]

有时试验方案会根据依从性制定退出试验的标准。常见标准如下：①服用＜80%或＞120%的药量；②停用药物＞n次；③服用禁用药物；④如4次互访中，超过2次以上。

[b]受试者的保留[/b]

受试者一旦进入到试验后，应尽可能使受试者完成整个试验。试验团队必须熟悉受试者脱落的原因。在此过程中，监查员也必须协助研究者留住受试者。首先要区分是受试者自己退出试验还是研究者或申办者终止其试验。研究者或申办者会因医疗方面的原因，受试者的依从性，或者是临床试验相关的问题而终止受试者的试验，下面我们对这些因素逐一分析。

1. 医疗原因

①患者病情恶化；②患者的病情好转（无需继续治疗）；③如活检、肝穿刺、

过多频繁的抽血、侵入性的检查如活检、肝穿刺、过多频繁的抽血、胃镜、支气管镜也影响受试者完成整个试验的意愿；④怀孕；⑤实验室化验值出现异常；⑥患者出现并发症（一种不是由于药物试验引起而是疾病发展过程中出现的病症）；

⑦不符合入组标准（试验后才发现）。

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2.受试者依从性和配合度的原因

①不能依从临床试验方案；②不能按预约就诊：A.受试者未回访；B.按照回访，忘记带服用余下的药物、每日记录本或试验样品（尿样等）；C.受试者有回访，但在访窗口外；D.受试者每日记录本记录不全，有缺页、漏填或空白；③不能与医务人员合作或不能按试验程序试验；④服用试验期间不允许服用的药物；

⑤搬到其他地方定居不能进行试验；⑥死亡。

3.试验相关的原因

①申办者由于药物安全性方面的原因终止试验，或继续试验已不符合伦理；

②商业原因；③合并用药。

4.合并用药

在临床试验中，受试者服用禁用药品主要有以下2种情况：①研究者本身开了禁用药品，这种情况多见于禁用药品太多，研究者未留意。②其他科或医院的医师开了禁用药品。临床试验中，许多禁用药品都是由其他医师开的。

因此，如果受试者在参加试验，建议把禁用药品名单制成一个小卡片交给研究者，每次开药时对照名单，避免开出禁用药品；同时，在病人的病历卡封面贴上一个临时性的标记，提示该病人正在参加试验，下列药品禁用。实践证明，该方法可以减少受试者误用禁用药品。

5.检查医师的操作手法

在一项观察药物对胃粘膜影响的试验，按试验方案的要求，受试者在入组后即接受胃镜检查，经过4周药物治疗后，受试者再做一次胃镜检查以比较药物对胃粘膜的损害程度，但是最后有1/3的受试者拒绝做第2次胃镜。在另一项类似的试验中，却有96%的受试者接受了第2次胃镜的检查。两项试验差异很大，进一步询问受试者原因，主要因为在第2项试验中操作胃镜医师手法很熟练，受试者无明显不适，愿意接受第2次胃镜检查。可知，临床试验中，依从性既与受试者需接受的检查方法相关，也与操作者熟练度有关。站长山雪Email：druggcpnet@

6.在试验中最大程度的保留试验人数

为了在试验中最大程度地保留受试者，所有工作人员的工作态度非常重要。询问受试者所遇到的困难并主动提供适当安排或调整，可方便他们继续参加试验。要友善对待受试者，经常耐心倾听并主动与他们交谈。对受试者进行随访时，研究者和临床研究协调员（CRC）