药物化学抗溃疡药
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要 达 到 真 正 中 和 胃 酸 的 目 的 ， 需 要的剂量非常大。例如，对于胃 溃疡病人要使其胃液 pH 值保持 在 4.0 左右，按计算每天约需要 60g 的碳酸氢钠才能中和胃内不断 分泌的盐酸以保持所需 pH 值。
碳酸氢 钠 ：增加钠 、碱负 担，胃胀 ，嗳 气 碳 酸 钙：便泌、高钙血症、乳碱中和症 氧 化 镁：腹泻 氢 氧化铝 ：便泌、防碍磷的吸收
其 次 ， 抗 胆 碱 能 药 物 大 多 为 季 铵 盐类结构，口服很难吸收，以致 病人不能吸收到有效的剂量。
016
三．粘膜保护药
枸椽酸铋钾 硫糖铝
017
018
四．抗微生物药物
长 期以来，医学界认 为 ，胃内几乎 是无菌的。
自 1982 年发现幽门寄生的螺杆菌 后，找到了一个直接或间 接地成为 大 多数慢性十二指肠 及胃溃 疡 的病因，
H N N
保留部分
040
改变 部分
NH2
组 胺
H N
N
+ NH3
H
额外功能基
N
N
+ NH3
041
受体结 合点
H N
N
+ NH3
激活受体
H N
N
+ NH3
拮抗受体
修饰的方法：
以 组 胺 的 结 构 为 基 础 ， 采 用 多 种途径改变其结构，例如，酶 底物的抑制剂，抗代谢物以及 模拟 β- 受体激动剂和拮抗剂 等方法。但从化学的角度出发 ，当对组胺的结构进行修饰时 ，哪怕是细微的改变，也会引 起其化学性质的变化。
R
HN
+
N
H
R H+ Cation H+
R
N
HN
N H [1,4] isomer
044
N [1,5] isomer
H
N
S
N
NN
HH
咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子 (分子数为 40%), [1 ， 4] 互变异构体最少；而组胺的主要质点是 [1 ， 4] 互变异构体（近 80% ），阳离子只占少部分（约 3% ） 。 两者占优 势 的质 点各不相同
得到第一个没有部分激动作用，但有微弱拮抗 作用的硫脲化合物（ SK&F91851 ）。因为硫 羰基具有吸电子性，所以硫脲在水中基本上呈 中性。共轭作用迫使氮原子形成平面形式，并 且限制氮原子的孤电子对与氢质子的作用。
H N
N
4 碳链
甲基硫脲
S
N
N
H
H
把侧 链 增长 为 四碳原子，链 端换 为 硷 性
生理 pH 下，甲硫咪脲的 [1 ， 4] 异构体占优
体外试验，拮抗活性比 Burimamide 强 8-9 倍；体内试验，对抗组胺或五肽内泌素 引起的胃酸分泌作用，强 5 倍。活性强度和 安全性都达到临床试用的要求。
048
甲 硫 米 特 是 在 布 立 马 胺 结 构 的 基 础上改进后得到的，其体外抑制胃
Ach£ºÒÒõ£µ¨¼î His£º×é°· G£ºÎ¸ ÃÚËØ¡¡ s¡¡ £ºÎ¸ ÖÊ×Ó±Ã
015
抗胆碱能药物的特点：
抗胆碱能药物（阻碍乙酰胆碱的传 递）能减少胃酸的产生。
也 阻 碍 了 乙 酰 胆 碱 对 其 它 受 体 上 的作用，引起类似于口干、沁尿 系统停滞和视觉模糊等副作用；
抗溃疡药
（ Antiulcer Drugs ）
组胺的生物活性作用
受体 组
织
H1
肠、子宫、支气管、尿道、膀胱平滑肌
毛细血管
大脑
作用
收缩 松弛 失眠（唤醒）
H2
胃
导气管和血管平滑肌
心脏
免疫活性细胞
H3
脑
肺
酸分泌 松弛 正性变时和变力 抑制细胞功能 抑制组胺的合成与释放 抑制组胺的合成与释放 以及神经元的收缩
子链，同时在咪唑环的 5 位接上供电子
047
的甲基，得到甲硫咪脲（ Metiamide ）。
为了使与生物活性有关的性质如立体
化学，脂水分配系数变动最小，选用 次甲基的电子等排体硫（ -S- ）代替 原侧链中的一个次甲基（ -CH2- ）。 于是，合成了硫代布立马胺 〔 Thiaburimamide 〕。硫代布立马胺 Pka 值（ 6.25 ）比布立马胺低而与组 胺接近，应主要以（ a ）的形式存在 ，硫代布立马胺体外试验 KB ＝ 3.2 X10-6mol/L ，相当于 pA2 ＝ 5.50 ，比 布立马胺 (KB ＝ 6.6-7.8 X106mol/L ， pA2 ＝ 5.1) 略有增强。
组胺能神经的生理生化通路
消化性溃 疡 是常见 和多发 的疾病 之一。曾有人估计 在一般人口中，约 有 5-10% 在其一生中某一时期，患过 胃或十二指肠 溃 疡 。
006
1 、缓解症状 （疼痛、恶 心、呕吐、嗳 气、胃灼
热） 2 、治愈率高（现已达 90% ）
3 、防止复发和并发 症 4 、免除药物的副反应
：有希望研制出一种能在临床上使用 的新型生物活性化合物；至少为研究 组胺生理上的作用提供了更有价值的 科学工具。研究刚开始，就惊喜地发
现组胺的抑制是一种选择性生理控制 胃酸分泌的合理方法，能有效地治疗 胃溃疡。
1964 年，以药物学家 Black 博士为首的研究
小
039
组 , 开始了 H2 受体拮抗剂的研究工作。并信心十
组胺的研究（二）：
1948 年 Folkow 、 Haeger 和 Kahlson 等 在研究抗组胺药物对动物不同器官的 组胺受体作用后，提出在体内也许有 两种对组胺敏感的受体，其中一种能 被苯海拉明及有关的抗组胺药所阻断 ，称为 H1 受体；另一种则不能专一性 地被这些抗组胺药所阻断，则称为非 H1 受体，也就是现在所讲的 H2 受体 。
酸分泌的作用比布立马胺大 10 倍，
是一个有效的抑制剂，曾试用于治
疗胃溃疡。
然而，在 700 个病例中，观察
到肾损伤和粒细胞缺乏症（引起在
血液里运行的粒细胞数量的减少和
病人感染），尽管药后可以恢复，
049
试验被迫终止。
对甲 硫 米 特 的 结 构 研 究 ：
然而所幸的是甲硫米特所产生的粒细胞减 少的原因最终归结于分子结构中硫脲基团 ，于是转向于非硫脲结构的 H2 受体拮抗剂 的研究。所采用的方法就是将甲硫米特分 子中硫脲（ C=S ）用电子等排体脲（ C= O ）来代替，但结果表明脲的衍生物活性 太低。由于这类药物最初的研究是源自于 胍类化合物，因此考虑用亚胺（ C=NH ） 基团来代替，得到胍类化合物。有意思的 是这些胍类化合物体外的活性比甲硫米特 低约 20 倍，但是无部分激动活性，而是纯 拮抗作用。
NHR (CH2)nNHC
NH
N
NHR
ëßÀ໯ºÏ Îï
n = 2-5
R = Íé »ù
ëÒÀ໯ºÏ Îï
主要是这些化合物都产生激动和拮抗二种活性 ，是部分激动剂。因此关键的问题是要将激动 活性和拮抗活性分开。
由于胍基是一个碱性较强的基团，在体内容易 质子化形成电荷。这时的考虑是用也具有极性 但不带电荷的非碱性基团取代强碱性胍基，这 些无碱性基团虽然是极性的，但并不是电性的 。
045
研究认 为 ，如果拮抗剂 的活性质 点主要是与组胺相同的 [1 ， 4] 互变 异构体，则 拮抗作用可能增强。明确 了进 一步研究的方向是通过 Ｒ基的变 化，增加 [1 ， 4] 互变异构体的量。
046
H
H
N
S
N
N
N
S
H
将 Burimamide 侧链中的一个次甲基
换 成电 负 性较 大的硫原子，形成含硫四原
057
二．抑制胃酸分泌药
抗胆碱能药物 H2 受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂
014
¶¥¶ËĤ£¨ Ç»ÃæĤ£©
θ Ëá ·ÖÃÚ¹ý ³Ì
µÚÈý²½ µÚ¶þ²½ µÚÒ»²½
HCl H+ K+ Cl-
s
K+ Ca++ cAMP
Ca++
Ach
His G
µ× ±ßĤ
Ò©Îï ×÷Óò¿Î» °ÂÃÀÀ-ßò H2ÊÜÌå Þ׿¹¼Á ¿¹ ¶¾Þ¦ ¼îÒ©Îï
H
N
NH2
N
N H
NH2
在最初四年研究得到的 200 多个组胺衍生
物中，发现了有抗 H2 受体作用的 N 胍基组
042
胺，证 实 了原设 想。
NHR
(CH2)nSC
NHR
NH
N
(CH2)nNHC
SR1 NHR
NH
N
ÒìÁòëå À໯ºÏ Îï
(CH2)nNHC
R1 NHR
NH
N
N-È¡´ú ÒìÁòëå À໯ºÏ Îï
S
(CH2)nNH
NHR
NH
N
SK&F 91851 SK&F 91863 ²¼Á¢Âí°·
n=3 R=H n =4 R = H n = 4 R = Me
对布 立 马 胺 的 评 价 ：
在鼠、猫、狗体内，布立马胺对刺激 胃酸分泌的组胺具有拮抗作用，人体 静脉注射给药，有抗组胺引起的胃酸 分泌作用，因此认为布立马胺在动物 和人体中具有同样的作用。布立马胺 最大的缺点是口服难以吸收。尽管它 对 H2 受体有足够高的选择性，但它仍 缺乏作为一个药物所应有的拮抗强度 。
根除该 菌可治疗 消化性溃 疡 。
019
贲门 幽门
胃窦部
020
胃底部 胃体部
移行部
021
022
024
026
组胺（ H2 ）受体拮抗剂的发 现
一、组胺（ H2 ）受体拮抗 剂
在 40 年代，人们就知道内源性组胺 涉 及变 态 反应 ，损 伤 和胃分泌的生理调 节 。
H N
×é°· Histamine
苯 海 拉
O
N . HCl
明
在 20 世纪 40 年代出现的抗组胺药物，可有效地 减弱 组 胺的许 多反应 ，用于抗过 敏疾病。但不能拮抗胃部 037 组胺对胃酸分泌的促进作用。 (现在把这批抗组胺药叫作 H1 受体拮抗剂 )
组胺的研究（三）：
1964 年， Black 和 Parsons 博士运用类 比分析方法建立了检测其它组胺拮抗 剂的实验方法。这项工作的意义在于
较
043
弱的甲基硫脲。拮抗作用较 N 胍基组胺强
100
以 SK&F91851 结构为基础，延长 烷基侧链，进一步合成了一些同
系物，试验表明延长烷基侧链，
可显著增加拮抗活性。得到有四
个碳原子的侧链的化合物 SK&F91863 ，是一个没有激动作 用的纯竞争性拮抗剂。不久又合 成了 N- 甲基类似物，即第一个具 有特色的 H2 受体拮抗剂布立马胺 （ Burimamide ）。
总的原则：
由于要寻找的拮抗剂是与组胺竞争同 一受体，且与组胺受体的结合力应大 于组胺，但又不能激活受体使其产生 生理作用。因此这类拮抗剂必须具有 组胺的某些特征，即应保留组胺分子 中一些可能对组胺受体有拮抗作用的 化学结构，有利于为组胺受体所识别 ，包括可能有助于键合的化学基团。 但在结构上不完全与组胺相似。
西咪替丁〔 Cimetidine ）的发现
： 引起这一结果的主要原因是来自于胍基比
较强的碱性，对取代胍基的进一步研究显 示如果在胍基的亚胺基上引入吸电子基团 ，则可降低其碱性。氰基和硝基为强吸电 子基，用它们取代胍可使胍的 pka 值降低 14 个单位以上，其产物氰基胍（ pka -0.4 ） 和硝基胍（ pka -0.9 ）的电离常数与硫脲 （ pka -1.2 ）的接近。根据这些事实，合成 了甲硫米特的硝基胍和氰基胍的衍生物， 发现它们均具有很强拮抗活性，其中，氰 基胍活性比甲硫味特强，人们把它命名为 西咪替丁〔 Cimetidine 〕。
对布 立 马 胺 的 结 构 改 造
在生理 pH 条件下，布立马胺的咪唑 环有三种互变形式，硫脲有三种主要 平面构象，侧链有多种旋转构象，其 中咪唑环的互变异构形式的影响极其 重要。
布立马胺咪唑环的 pka 为 7.25 （ 37 ℃ ），比未取代基的咪唑的 pka （ pka 6.80 ）大，因此，可以推论布立马胺 侧链是中等程度的给电子性。
5 、价廉易 得
009
溃
疡
疡
溃
非
防御因子
粘膜、粘液 局部粘膜的血流 十二指肠 的反溃 抑制
010
攻击因
盐 酸、子胃蛋白酶 的分泌 胃窦 部的体液性分泌 粘膜的损 伤
011
抑制攻击因子的药物
抗酸药 抑制胃酸分泌药 抗微生物药物
加强保护因子的药物
粘膜保护药
012
一．抗酸药
013
抗酸药的特点：
抗酸剂来中和胃酸，这些抗酸剂主 要是三硅酸镁、氢氧化铝、碳酸氢 钠和碳酸钙。
N
NH2
036
组胺的研究（一）：
早在 1920 年以前，人们发现在狗身上注 射组胺能刺激胃酸的分泌，后来发现组 胺是胃内壁的主要成分，从而表明组胺 参与胃酸分泌的生理过程。
早期对组胺的研究发现组胺作用有些和 炎症过程中所出现的症状相类似，和创 伤及过敏反应引起的休克症状相类似。 当时普遍认为组胺是炎症和休克的主要 介质。这一研究促进了四十年代对抗组 胺药物的研究，但这些药物只能用来治 疗过敏性疾病，不能抑制动物的胃酸分 泌。
碳酸氢 钠 ：增加钠 、碱负 担，胃胀 ，嗳 气 碳 酸 钙：便泌、高钙血症、乳碱中和症 氧 化 镁：腹泻 氢 氧化铝 ：便泌、防碍磷的吸收
其 次 ， 抗 胆 碱 能 药 物 大 多 为 季 铵 盐类结构，口服很难吸收，以致 病人不能吸收到有效的剂量。
016
三．粘膜保护药
枸椽酸铋钾 硫糖铝
017
018
四．抗微生物药物
长 期以来，医学界认 为 ，胃内几乎 是无菌的。
自 1982 年发现幽门寄生的螺杆菌 后，找到了一个直接或间 接地成为 大 多数慢性十二指肠 及胃溃 疡 的病因，
H N N
保留部分
040
改变 部分
NH2
组 胺
H N
N
+ NH3
H
额外功能基
N
N
+ NH3
041
受体结 合点
H N
N
+ NH3
激活受体
H N
N
+ NH3
拮抗受体
修饰的方法：
以 组 胺 的 结 构 为 基 础 ， 采 用 多 种途径改变其结构，例如，酶 底物的抑制剂，抗代谢物以及 模拟 β- 受体激动剂和拮抗剂 等方法。但从化学的角度出发 ，当对组胺的结构进行修饰时 ，哪怕是细微的改变，也会引 起其化学性质的变化。
R
HN
+
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H
R H+ Cation H+
R
N
HN
N H [1,4] isomer
044
N [1,5] isomer
H
N
S
N
NN
HH
咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子 (分子数为 40%), [1 ， 4] 互变异构体最少；而组胺的主要质点是 [1 ， 4] 互变异构体（近 80% ），阳离子只占少部分（约 3% ） 。 两者占优 势 的质 点各不相同
得到第一个没有部分激动作用，但有微弱拮抗 作用的硫脲化合物（ SK&F91851 ）。因为硫 羰基具有吸电子性，所以硫脲在水中基本上呈 中性。共轭作用迫使氮原子形成平面形式，并 且限制氮原子的孤电子对与氢质子的作用。
H N
N
4 碳链
甲基硫脲
S
N
N
H
H
把侧 链 增长 为 四碳原子，链 端换 为 硷 性
生理 pH 下，甲硫咪脲的 [1 ， 4] 异构体占优
体外试验，拮抗活性比 Burimamide 强 8-9 倍；体内试验，对抗组胺或五肽内泌素 引起的胃酸分泌作用，强 5 倍。活性强度和 安全性都达到临床试用的要求。
048
甲 硫 米 特 是 在 布 立 马 胺 结 构 的 基 础上改进后得到的，其体外抑制胃
Ach£ºÒÒõ£µ¨¼î His£º×é°· G£ºÎ¸ ÃÚËØ¡¡ s¡¡ £ºÎ¸ ÖÊ×Ó±Ã
015
抗胆碱能药物的特点：
抗胆碱能药物（阻碍乙酰胆碱的传 递）能减少胃酸的产生。
也 阻 碍 了 乙 酰 胆 碱 对 其 它 受 体 上 的作用，引起类似于口干、沁尿 系统停滞和视觉模糊等副作用；
抗溃疡药
（ Antiulcer Drugs ）
组胺的生物活性作用
受体 组
织
H1
肠、子宫、支气管、尿道、膀胱平滑肌
毛细血管
大脑
作用
收缩 松弛 失眠（唤醒）
H2
胃
导气管和血管平滑肌
心脏
免疫活性细胞
H3
脑
肺
酸分泌 松弛 正性变时和变力 抑制细胞功能 抑制组胺的合成与释放 抑制组胺的合成与释放 以及神经元的收缩
子链，同时在咪唑环的 5 位接上供电子
047
的甲基，得到甲硫咪脲（ Metiamide ）。
为了使与生物活性有关的性质如立体
化学，脂水分配系数变动最小，选用 次甲基的电子等排体硫（ -S- ）代替 原侧链中的一个次甲基（ -CH2- ）。 于是，合成了硫代布立马胺 〔 Thiaburimamide 〕。硫代布立马胺 Pka 值（ 6.25 ）比布立马胺低而与组 胺接近，应主要以（ a ）的形式存在 ，硫代布立马胺体外试验 KB ＝ 3.2 X10-6mol/L ，相当于 pA2 ＝ 5.50 ，比 布立马胺 (KB ＝ 6.6-7.8 X106mol/L ， pA2 ＝ 5.1) 略有增强。
组胺能神经的生理生化通路
消化性溃 疡 是常见 和多发 的疾病 之一。曾有人估计 在一般人口中，约 有 5-10% 在其一生中某一时期，患过 胃或十二指肠 溃 疡 。
006
1 、缓解症状 （疼痛、恶 心、呕吐、嗳 气、胃灼
热） 2 、治愈率高（现已达 90% ）
3 、防止复发和并发 症 4 、免除药物的副反应
：有希望研制出一种能在临床上使用 的新型生物活性化合物；至少为研究 组胺生理上的作用提供了更有价值的 科学工具。研究刚开始，就惊喜地发
现组胺的抑制是一种选择性生理控制 胃酸分泌的合理方法，能有效地治疗 胃溃疡。
1964 年，以药物学家 Black 博士为首的研究
小
039
组 , 开始了 H2 受体拮抗剂的研究工作。并信心十
组胺的研究（二）：
1948 年 Folkow 、 Haeger 和 Kahlson 等 在研究抗组胺药物对动物不同器官的 组胺受体作用后，提出在体内也许有 两种对组胺敏感的受体，其中一种能 被苯海拉明及有关的抗组胺药所阻断 ，称为 H1 受体；另一种则不能专一性 地被这些抗组胺药所阻断，则称为非 H1 受体，也就是现在所讲的 H2 受体 。
酸分泌的作用比布立马胺大 10 倍，
是一个有效的抑制剂，曾试用于治
疗胃溃疡。
然而，在 700 个病例中，观察
到肾损伤和粒细胞缺乏症（引起在
血液里运行的粒细胞数量的减少和
病人感染），尽管药后可以恢复，
049
试验被迫终止。
对甲 硫 米 特 的 结 构 研 究 ：
然而所幸的是甲硫米特所产生的粒细胞减 少的原因最终归结于分子结构中硫脲基团 ，于是转向于非硫脲结构的 H2 受体拮抗剂 的研究。所采用的方法就是将甲硫米特分 子中硫脲（ C=S ）用电子等排体脲（ C= O ）来代替，但结果表明脲的衍生物活性 太低。由于这类药物最初的研究是源自于 胍类化合物，因此考虑用亚胺（ C=NH ） 基团来代替，得到胍类化合物。有意思的 是这些胍类化合物体外的活性比甲硫米特 低约 20 倍，但是无部分激动活性，而是纯 拮抗作用。
NHR (CH2)nNHC
NH
N
NHR
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n = 2-5
R = Íé »ù
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主要是这些化合物都产生激动和拮抗二种活性 ，是部分激动剂。因此关键的问题是要将激动 活性和拮抗活性分开。
由于胍基是一个碱性较强的基团，在体内容易 质子化形成电荷。这时的考虑是用也具有极性 但不带电荷的非碱性基团取代强碱性胍基，这 些无碱性基团虽然是极性的，但并不是电性的 。
045
研究认 为 ，如果拮抗剂 的活性质 点主要是与组胺相同的 [1 ， 4] 互变 异构体，则 拮抗作用可能增强。明确 了进 一步研究的方向是通过 Ｒ基的变 化，增加 [1 ， 4] 互变异构体的量。
046
H
H
N
S
N
N
N
S
H
将 Burimamide 侧链中的一个次甲基
换 成电 负 性较 大的硫原子，形成含硫四原
057
二．抑制胃酸分泌药
抗胆碱能药物 H2 受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂
014
¶¥¶ËĤ£¨ Ç»ÃæĤ£©
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µÚÈý²½ µÚ¶þ²½ µÚÒ»²½
HCl H+ K+ Cl-
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K+ Ca++ cAMP
Ca++
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Ò©Îï ×÷Óò¿Î» °ÂÃÀÀ-ßò H2ÊÜÌå Þ׿¹¼Á ¿¹ ¶¾Þ¦ ¼îÒ©Îï
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在最初四年研究得到的 200 多个组胺衍生
物中，发现了有抗 H2 受体作用的 N 胍基组
042
胺，证 实 了原设 想。
NHR
(CH2)nSC
NHR
NH
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(CH2)nNHC
SR1 NHR
NH
N
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n=3 R=H n =4 R = H n = 4 R = Me
对布 立 马 胺 的 评 价 ：
在鼠、猫、狗体内，布立马胺对刺激 胃酸分泌的组胺具有拮抗作用，人体 静脉注射给药，有抗组胺引起的胃酸 分泌作用，因此认为布立马胺在动物 和人体中具有同样的作用。布立马胺 最大的缺点是口服难以吸收。尽管它 对 H2 受体有足够高的选择性，但它仍 缺乏作为一个药物所应有的拮抗强度 。
根除该 菌可治疗 消化性溃 疡 。
019
贲门 幽门
胃窦部
020
胃底部 胃体部
移行部
021
022
024
026
组胺（ H2 ）受体拮抗剂的发 现
一、组胺（ H2 ）受体拮抗 剂
在 40 年代，人们就知道内源性组胺 涉 及变 态 反应 ，损 伤 和胃分泌的生理调 节 。
H N
×é°· Histamine
苯 海 拉
O
N . HCl
明
在 20 世纪 40 年代出现的抗组胺药物，可有效地 减弱 组 胺的许 多反应 ，用于抗过 敏疾病。但不能拮抗胃部 037 组胺对胃酸分泌的促进作用。 (现在把这批抗组胺药叫作 H1 受体拮抗剂 )
组胺的研究（三）：
1964 年， Black 和 Parsons 博士运用类 比分析方法建立了检测其它组胺拮抗 剂的实验方法。这项工作的意义在于
较
043
弱的甲基硫脲。拮抗作用较 N 胍基组胺强
100
以 SK&F91851 结构为基础，延长 烷基侧链，进一步合成了一些同
系物，试验表明延长烷基侧链，
可显著增加拮抗活性。得到有四
个碳原子的侧链的化合物 SK&F91863 ，是一个没有激动作 用的纯竞争性拮抗剂。不久又合 成了 N- 甲基类似物，即第一个具 有特色的 H2 受体拮抗剂布立马胺 （ Burimamide ）。
总的原则：
由于要寻找的拮抗剂是与组胺竞争同 一受体，且与组胺受体的结合力应大 于组胺，但又不能激活受体使其产生 生理作用。因此这类拮抗剂必须具有 组胺的某些特征，即应保留组胺分子 中一些可能对组胺受体有拮抗作用的 化学结构，有利于为组胺受体所识别 ，包括可能有助于键合的化学基团。 但在结构上不完全与组胺相似。
西咪替丁〔 Cimetidine ）的发现
： 引起这一结果的主要原因是来自于胍基比
较强的碱性，对取代胍基的进一步研究显 示如果在胍基的亚胺基上引入吸电子基团 ，则可降低其碱性。氰基和硝基为强吸电 子基，用它们取代胍可使胍的 pka 值降低 14 个单位以上，其产物氰基胍（ pka -0.4 ） 和硝基胍（ pka -0.9 ）的电离常数与硫脲 （ pka -1.2 ）的接近。根据这些事实，合成 了甲硫米特的硝基胍和氰基胍的衍生物， 发现它们均具有很强拮抗活性，其中，氰 基胍活性比甲硫味特强，人们把它命名为 西咪替丁〔 Cimetidine 〕。
对布 立 马 胺 的 结 构 改 造
在生理 pH 条件下，布立马胺的咪唑 环有三种互变形式，硫脲有三种主要 平面构象，侧链有多种旋转构象，其 中咪唑环的互变异构形式的影响极其 重要。
布立马胺咪唑环的 pka 为 7.25 （ 37 ℃ ），比未取代基的咪唑的 pka （ pka 6.80 ）大，因此，可以推论布立马胺 侧链是中等程度的给电子性。
5 、价廉易 得
009
溃
疡
疡
溃
非
防御因子
粘膜、粘液 局部粘膜的血流 十二指肠 的反溃 抑制
010
攻击因
盐 酸、子胃蛋白酶 的分泌 胃窦 部的体液性分泌 粘膜的损 伤
011
抑制攻击因子的药物
抗酸药 抑制胃酸分泌药 抗微生物药物
加强保护因子的药物
粘膜保护药
012
一．抗酸药
013
抗酸药的特点：
抗酸剂来中和胃酸，这些抗酸剂主 要是三硅酸镁、氢氧化铝、碳酸氢 钠和碳酸钙。
N
NH2
036
组胺的研究（一）：
早在 1920 年以前，人们发现在狗身上注 射组胺能刺激胃酸的分泌，后来发现组 胺是胃内壁的主要成分，从而表明组胺 参与胃酸分泌的生理过程。
早期对组胺的研究发现组胺作用有些和 炎症过程中所出现的症状相类似，和创 伤及过敏反应引起的休克症状相类似。 当时普遍认为组胺是炎症和休克的主要 介质。这一研究促进了四十年代对抗组 胺药物的研究，但这些药物只能用来治 疗过敏性疾病，不能抑制动物的胃酸分 泌。