胰岛素早相分泌

李强教授谈胰岛素早相分泌与餐后血糖

胰岛B细胞功能缺陷在2型糖尿病发生、发展过程中起了极其重要的作用，其中早相(第一时相)胰岛素分泌缺陷是其最早也是最主要的特征。早相胰岛素分泌减少，是导致餐后高血糖症和高胰岛素血症的重要环节，而餐后高血糖具有毒性作用，可加重胰岛素抵抗和B细胞功能缺陷，使早相胰岛素分泌进一步受损，如此形成恶性循环，最终导致糖尿病的发生。

胰岛素早相分泌在正常人中的生理意义

正常人体中葡萄糖刺激B细胞导致胰岛素分泌，胰岛素分泌包括基础(吸收后)和刺激后(餐后)两种状态，胰岛素对葡萄糖反应的动力学特征是它的双时相分泌。早在1968年，Donald等人在离体大鼠胰腺葡萄糖灌注1h的试验中就观察到这个现象：第一时相胰岛素分泌速度快，从第3min开始持续约2min减弱，随后是胰岛素缓慢释放的第二时相，持续到葡萄糖灌注的结束。同年，Cerasi等用葡萄糖输注试验将健康个体同糖尿病患者比较，发现人体中也存在双相的胰岛素分泌，并观察到IGT者和2型糖尿病患者的第一时相分泌峰值降低或完全消失。

在空腹的非糖尿病受试者中，胰岛素呈规则脉冲式分泌，每12～15min一次，葡萄糖是刺激人体分泌胰岛素的主要因素。在正常人体中，胰岛B细胞接受葡萄糖刺激的信号直接导致胰岛素分泌，其动力学特征是胰岛素的双时相分泌。正

常人静脉注射葡萄糖后，可诱导胰岛素分泌呈双峰曲线。快速分泌相包含不同条件下的两种情况：当静脉注射葡萄糖后，B细胞接受葡萄糖刺激，在0.5～1.0min 的潜伏期后，出现快速分泌峰，峰值很高可达250～300mU/L，持续5～10min 后减弱，即使通过静脉继续维持葡萄糖浓度也是如此。该快速分泌相称为第一时n相。第一时相在血糖大于5.6mmol/L时即可诱发，是较好地评价胰岛B细胞功能指标，其生理意义在于可以迅速抑制血糖的升高。第二时相为延迟分泌相，快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰，其峰值位于刺激后30min左右。持续数小时，直到刺激消失，或血浆葡萄糖回落至基线水平。第二时相释放的胰岛素大约占B细胞胰岛素储备的20%。胰岛素第一时相分泌显示的是葡萄糖促使来自储存在B细胞中分泌胰岛素颗粒的迅速释放，第二时相分泌除了来自储存的分泌颗粒外，还包括不断新合成的胰岛素。

2型糖尿病患者的胰岛素分泌缺陷

在2型糖尿病早期阶段，第一时相胰岛素分泌减少或者消失，常低于

50mU/L，由于第一时相异常导致血糖升高，使第二时相胰岛素分泌量增加，且分泌峰值时间向后推移。随着患者胰岛功能的衰竭，第二时相可无峰值出现，最后基础分泌也逐渐消失。因此，葡萄糖诱导的胰岛素第一时相分泌受损是胰岛Ｂ细胞功能障碍的最早标志之一。影响糖尿病患者第一时相的因素包括以下方面：

1. 高热量饮食

随着生活方式变化，人们摄入碳水化合物减少，肉类等蛋白质、高脂肪食物摄入量增多，长期暴饮暴食可增加胰岛细胞负担，最终导致胰岛功能分泌胰岛素障碍。Kashyap等对有2型糖尿病家族史糖耐量正常(NGT)的个体和无家族史的NGT个体脂质灌注4d，证明游离脂肪酸(FFA)持续增加对有2型糖尿病遗传素质的非糖尿病个体胰岛素分泌，尤其是早相胰岛素分泌具有有害作用。Marchetti 等通过FFA表面灌注证实高FFA培育引起早相胰岛素分泌减少。Wuesten等研究口服脂肪对健康个体和肥胖的非糖尿病个体胰岛素分泌和葡萄糖耐量的影响，证明脂负荷促使糖负荷后胰岛素分泌。长期过高的脂肪酸则产生毒性作用。

2. 肥胖

肥胖患者B细胞的反应与对照组不同，肥胖患者胰岛素高峰低，持续更久。研究发现正常糖耐量的肥胖患者发展为糖耐量受损(IGT)或2型糖尿病早相胰岛素分泌减少，但非肥胖的IGT患者早相胰岛素分泌减少更显著。也有认为正常糖耐量的肥胖个体已经存在早相胰岛素分泌减少，其第二时相胰岛素分泌是代偿性增加的。

3. IRS-1基因多态性

研究发现，IRS-1基因多肽性引起GLY和ARG密码子972替换与2型糖尿病有密切联系。Marchetti等_对携带有GLY972-ARG IRS-1基因多态性胰岛和

IRS-1基因野生型胰岛比较，发现前者胰腺胰岛素含量减少，胰岛素分泌受损，成熟颗粒分泌减少，说明携带有GLY972-ARG IRS-1的个体2型糖尿病易感性增加，同时与B细胞功能早期缺陷有关。Stumvoll等对携带有GLY972-ARG IRS-1基因多态性的正常糖耐量者和携带野生型IRS-1基因的正常糖耐量者进行高葡萄糖钳夹试验，发现前者早相胰岛素分泌明显减少。

4. 交感神经兴奋

当人们处于焦虑、恐惧、紧张等不良情绪时，交感神经兴奋，可直接抑制胰岛素的分泌。另外，交感神经兴奋还可促使肾上腺素分泌增加，肾上腺素是一种升糖激素，间接抑制胰岛素分泌。同样，长期熬夜致使交感神经处于兴奋状态，也可抑制胰岛素分泌。

因此，早相胰岛素分泌缺失是2型糖尿病的餐后高血糖的主要原因，生活方式的干预对于胰岛素早相相胰岛素分泌的改善极其重要。而对于2型糖尿病的治疗，恢复早相胰岛素分泌的药物可直击餐后血糖升高的主要原因，具有不可忽视的地位。

胰岛素早相分泌与餐后血糖的关系

早相胰岛素分泌历时短暂，但在调节血糖水平中作用重大，可以使肝葡萄糖产生减少，肝脏葡萄糖输出受抑。葡萄糖刺激引起胰岛素释放的同时，胰升糖素的释放通常受到抑制，也与降低肝糖输出有关。此外脂肪分解也被抑制，限制游离脂肪酸进入肝脏，阻碍肝糖原异生，从而保证进餐后血糖不会过度升高，而且使血糖升高持续的时间较短。

已有研究证明，第一时相胰岛素分泌对降低餐后血糖有重要作用，它能迅速抑制内源性葡萄糖产生并抑制餐后血糖水平的升高，是餐后高血糖的主要原因。同时，2型糖尿病患者第一时相胰岛素分泌异常造成的餐后血糖升高也会影响第二时相胰岛素的分泌，成为餐后高胰岛素血症的重要原因。而在2型糖尿病早期阶段，第一时相胰岛素快速释放的丧失是一种非常普遍的缺陷。我们可从监测的血糖结果间接反映人体第一时相胰岛素的分泌情况，空腹血糖≥5.6mmol/L时，第一时相分泌减弱；而大于6.1mmol/L时，第一时相消失；葡萄糖负荷后2h血糖在10mmol/L时，第一时相胰岛素分泌也已经消失。很多研究证实，第一时相胰岛素分泌受损导致餐后2h高血糖，但不能忽略发生在早期即餐后1h的血糖升高，此时2h血糖还在正常范围，而B细胞第一时相胰岛素分泌已经减少。

第一时相胰岛素分泌减少，是导致餐后高血糖症和第二时相高胰岛素血症的重要环节。而餐后高血糖具有毒性作用，可加重胰岛素抵抗和B细胞功能缺陷，使第一时相胰岛素分泌进一步受损。