胰岛素及其分泌

胰岛是在胰脏腺泡之间的散在的细胞团。

胰岛能分泌胰岛素与胰高血糖素等激素。

参考资料：胰岛人类的胰岛细胞按其染色和形态学特点，主要分为A细胞、B细胞、D 细胞及PP细胞。

A细胞约占胰胰岛细胞的20%，分泌胰主血糖素（glucagon）；B细胞占胰岛细胞的60%-70%，分泌胰岛素(insulin)；D细胞占胰岛细胞的10%，分泌生成抑素；PP细胞数量很少，分泌胰多肽(pancreatic polyeptide)。

一、胰岛素胰岛素是含有51个氨基酸的小分子蛋白质，分子量为6000，胰岛素分子有靠两个二硫键结合的A链（21个氨基酸）与B链（30个氨基酸），如果二硫键被打开则失去活性（图11-21）。

B细胞先合成一个大分子的前胰岛素原，以后加工成八十六肽的胰岛素原，再经水解成为胰岛素与连接肽（C 肽）。

图11-21 人胰岛素的化学结构胰岛素与C肽共同释入血中，也有少量的胰岛素原进入血液，但其生物活性只有胰岛素的3%-5%，而C肽无胰岛素活性。

由于C肽是在胰岛素合成过程产生的，其数量与胰岛素的分泌量有平行关系，因此测定血中C肽含量可反映B 细胞的分泌功能。

正常人空腹状态下血清胰岛素浓度为35-145pmol/L。

胰岛素在血中的半衰期只有5min，主要在肝灭活，肌肉与肾等组织也能使胰岛素失活。

1965年，我国生化学家首先人工合成了具有高度生物活性的胰岛素，成为人类历史上第一次人工合成生命物质（蛋白质）的创举。

（一）胰岛素的生物学作用胰岛素是促进合成代谢、调节血糖稳定的主要激素。

1．对糖代谢的调节胰岛素促进组织、细胞对葡萄糖的摄取和利用，加速葡萄糖合成为糖原，贮存于肝和肌肉中，并抑制糖异生，促进葡萄糖转变为脂肪酸，贮存于脂肪组织，导致血糖水平下降。

胰岛素缺乏时，血糖浓度升高，如超过肾糖阈，尿中将出现糖，引起糖尿病。

2．对脂肪代谢的调节胰岛素促进肝合成脂肪酸，然后转运到脂肪细胞贮存。

在胰岛素的作用下，脂肪细胞也能合成少量的脂肪酸。

胰岛素还促进葡萄糖进入脂肪细胞，除了用于合成脂肪酸外，还可转化为α-磷酸甘油，脂肪酸与α-磷酸甘油形成甘油三酯，贮存于脂肪细胞中，同时，胰岛素还抑制脂肪酶的活性，减少脂肪的分解。

胰岛素缺乏时，出现脂肪代谢紊乱，脂肪分解增强，血脂升高，加速脂肪酸在肝内氧化，生成大量酮体，由于糖氧化过程发和障碍，不能很好处理酮体，以致引起酮血症与酸中毒。

3．对蛋白质代谢的调节胰岛素促进蛋白质合成过程，其作用可在蛋白质合成的各个环节上：①促进氨基酸通过膜的转运进入细胞；②可使细胞核的复制和转录过程加快，增加DNA和RNA 的生成；③作用于核糖体，加速翻译过程，促进蛋白质合成；另外，胰岛素还可抑制蛋白质分解和肝糖异生。

由于胰岛素能增强蛋白质的合成过程，所以，它对机体的生长也有促进作用，但胰岛素单独作用时，对生长的促进作用并不很强，只有与生长素共同作用时，才能发挥明显的效应。

近年的研究表明，几乎体内所有细胞的膜上都有胰岛素受体。

胰岛素受体已纯化成功，并阐明了其化学结构。

胰岛素受体是由两个α亚单位和两个β亚单位构成的四聚体，α亚单位由719个氨基酸组成，完全裸露在细胞膜外，是受体结合胰岛素的主要部位。

α与α亚单位、α与β亚单位之间靠二硫键结合。

β亚单位由620个氨基酸残基组成，分为三个结构域：N端194个氨基酸残基伸出膜外；中间是含有23个氨基酸残基的跨膜结构域；C端伸向膜内侧为蛋白激酶结构域。

胰岛素受体本身具有酪氨酸蛋白激酶活性，胰岛素与受体结合可激活该酶，使受体内的酪氨酸残基发生磷酸化，这对跨膜信息传递、调节细胞的功能起着十分重要的作用。

关于胰岛素与受体结合启动的一系列反应，相当复杂，尚不十分清楚。

（二）胰岛素分泌的调节1．血糖的作用血糖浓度是调节胰岛素分泌的最重要因素，当血糖浓度升高时，胰岛素分泌明显增加，从而促进血糖降低。

当血糖浓度下降至正常水平时，胰岛素分泌也迅速恢复到基础水平。

在持续高血糖的刺激下，胰岛素的分泌可分为三个阶段：血糖升高5min内，胰岛素的分泌可增加约10倍，主要来源于B细胞贮存的激素释放，因此持续时间不长，5-10min后胰岛素的分泌便下降50%；血糖升高15min后，出现胰岛素分泌的第二次增多，在2-3h 达高峰，并持续较长的时间，分泌速率也远大于第一相，这主要是激活了B细胞胰岛素合成酶系，促进了合成与释放；倘若高血糖持续一周左右，胰岛素的分泌可进一步增加，这是由于长时间的高血糖刺激B细胞增生布引起的。

2．氨基酸和脂肪酸的作用许多氨基酸都有刺激胰岛素分泌的作用，其中以精氨酸和赖氨酸的作用最强。

在血糖浓度正常时，血中氨基酸含量增加，只能对胰岛素的分泌有轻微的刺激作用，但如果在血糖升高的情况下，过量的氨基酸则可使血糖引起的胰岛素分泌加倍增多。

务右脂肪酸和酮体大量增加时，也可促进胰岛素分泌。

3．激素的作用影响胰岛素分泌的激素主要有：①胃肠激素，如胃泌素、促胰液素、胆囊收缩素和抑胃肽都有促胰岛素分泌的作用，但前三者是在药理剂量时才有促胰岛素分泌作用，不像是一引起生理刺激物，只有抑胃肽（GIP）或称依赖葡萄糖的促胰岛素多肽（glucose-dependent insulin-stimulating polypeptide）才可能对胰岛素的分泌起调节作用。

②生长素、皮质醇、甲状腺激素以及胰高血糖素告示可通过升高血糖浓度而间接刺激胰岛素分泌，因此长期大剂量应用这些激素，有可能使B细胞衰竭而导致糖尿病；③胰岛D细胞分泌的生长抑至少可通过旁分泌作用，抑制胰岛素和胰高血糖的分泌，而胰高血糖素也可直接刺激B细胞分泌胰岛素（图11-22）。

图11-22 胰岛细胞的分布及其分泌激素之间的相互影响→表示促进----→表示抑制GIH：生长抑素4．神经调节胰岛受迷走神经与交感神经支配。

刺激迷起神经，可通过乙酰胆碱作用于M受体，直接促进胰岛素的分泌；迷走神经还可通过刺激胃肠激素的释放，间接促进胰岛素的分泌。

交感神经兴奋时，则通过去甲肾上腺素作用于α2受体，抑制胰岛素的分泌。

二、胰高血糖素人胰高血糖是由29个氨基酸组成的直链多肽，分子量为3485，它也是由一个大分子的前体裂解而来。

胰高血糖在血清中的浓度为50-100ng/L，在血浆中的半衰期为5-10min, 主要在肝灭活，肾也有降解作用。

（一）胰高血糖的主要作用与胰岛素的作用相反，胰高血糖素是一种促进分解代谢的激素。

胰高血糖素具有很强的促进糖原分解和糖异生作用，使血糖明显升高，1mol/L的激素可使3×106mol/L的葡萄糖迅速从糖原分解出来。

胰高血糖素通过cAMP-PK系统，激活肝细胞的磷酸化酶，加速糖原分解。

糖异生增强是因为激素加速氨基酸进入肝细胞，并激活糖异生过程有关的酶系。

胰高血糖素还可激活脂肪酶，促进脂肪分解，同时又能加强脂肪酸氧化，使酮体生成增多。

胰高血糖素产生上述代谢效应的靶器官是肝，切除肝或阻断肝血流，这些作用便消失。

另外，胰高血糖素可促进胰岛素和胰岛生长抑素的分泌。

药理剂量的胰高血糖素可使心肌细胞内cAMP 含量增加，心肌收缩增强。

（二）胰高血糖素分泌的调节影响胰高血糖素分泌的因素很多，血糖浓度是重要的因素。

血糖降低时，胰高血糖素胰分泌增加；血糖升高时，则胰高血糖素分泌减少。

氨基酸的作用与葡萄糖相反，能促进胰高血糖素的分泌。

蛋白餐或静脉注入各种氨基酸均可使胰高血糖素分泌增多。

血中氨基酸增多一方面促进胰岛素释放，可使血糖降低，另一方面还能同时刺激胰高血糖素分泌，这对防止低血糖有一定的生理意义。

胰岛素可通过降低血糖间接刺激胰高血糖素的分泌，但B细胞分泌的胰岛不比和D细胞分泌的生长抑素可直接作用于邻近的A细胞，抑制胰高血糖素的分泌（图11-22）。

胰岛素与胰高血糖素是一对作用相反的激素，它们都与血糖水平之间构成负反馈调节环路。

因此，当机体外于不同的功能状态时，血中胰岛素与胰高血糖素的摩尔比值（I/G）也是不同的。

一般在隔夜空腹条件下，I/G比值为2.3，但当饥饿或长时间运动时，比例可降至0.5以下。

比例变小是由于胰岛素分泌减少与胰高血糖素分泌增多所致，这有利于糖原分解和糖异生，维持血糖水平，适应心、脑对葡萄糖的需要，并有利于脂肪分解，增强脂肪酸氧化供能。

相反，在摄食或糖负荷后，比值可升至10以上，这是由于胰岛素分泌增加而胰高血糖素分泌减少所致。

在这种情况下，胰岛不比的作用占优势。

胰岛素(insulin)为胰腺中胰岛β细胞分泌的一种激素。

1922年由英国的班廷(Banting)和贝斯特(Best)所发现，为一种能降低血糖的物质。

1926年获得结晶的胰岛素。

1954年阐明胰岛素的氨基酸组成。

到60年代中期，已进行人工合成。

我国于1965年首次用化学方法合成了具有生物活性的结晶牛胰岛素；随后，查明了胰岛素的三级空间结构。

胰岛素由51个氨基酸组成A、B两条肽链，A链含21个氨基酸，B 链含30个氨基酸，两条肽链之间借两个二硫键联结，A链的第6与第11位氨基酸之间也有一个二硫键。

人胰岛素分子量为5734道尔顿，等电点为pH5.6。

在酸性环境(pH2.5～3.5)较稳定，在碱性溶液中易被破坏，可形成锌、钴等胰岛素结晶。

又由于其分子中酸性氨基酸较多，可与碱性蛋白如鱼精蛋白等结合，形成分子量大、溶解量低的鱼精蛋白锌胰岛素。

此种制剂注入皮下或肌肉吸收较慢，作用时间长，为长效胰岛素。

从胰岛分泌的胰岛素，经门脉进入肝脏，40～50％在肝内分解，其余进入体循环分布于全身。

从静脉注射胰岛素，90％在20分钟内从血液中消失，绝大部分被组织吸收或被肝脏灭活。

胰岛素的生理作用主要为促进合成代谢，主要靶器官是肝脏、脂肪组织、骨骼肌。

对糖代谢的调节：血糖浓度为生理条件下对胰岛素分泌的最重要调节因素。

当血糖升高时，胰岛素分泌可使肝脏、肌肉和脂肪组织加速摄取、贮存和利用葡萄糖，以使血糖水平下降。

胰岛素使进食后吸收的葡萄糖大量转化成糖原贮存，并促进葡萄糖转变成脂肪酸，转运到脂肪贮存。

抑制糖原异生。

肌肉组织在无胰岛素作用时，几乎不能摄取葡萄糖。

胰岛素可使葡萄糖转运入肌细胞，并可加速葡萄糖利用和肌糖原合成，致血糖降低。

对脂肪代谢的调节：胰岛素对脂肪合成和贮存起重要作用，在肝脏加速葡萄糖合成脂肪酸，贮存于脂肪细胞，脂肪本身在胰岛素作用下也可合成少量脂肪酸，促进葡萄糖进入脂肪细胞，使其转化成α-磷酸甘油，并与脂肪酸形成甘油三酯贮存于脂肪细胞中。

对蛋白质代谢的调节：胰岛素对蛋白质合成和贮存起主要作用。

促进氨基酸转运入细胞，并作用于核糖体，增加核糖核酸和脱氧核糖核酸生成，从而进一步增加蛋白质合成。

抑制蛋白质分解，抑制糖原异生。

如胰岛素缺乏时，体内蛋白质极度消耗，蛋白质分解和脂肪分解快而导致体重显著减轻。

胰岛素分泌的调节：血糖浓度是生理条件下对胰岛素分泌的最主要调节因素。