白血病患者骨髓血管生成及调控因子的表达
急性白血病患者骨髓细胞中WT1基因的表达
［ 关键 词］白血病 ； ＷＴ １ 基 因； 微小 残留病 ； 实时荧光定量 聚合酶链反应 ［ 中国图书资料分类法分类号 ］Ｒ ７ ３ ３ ． ７ １ ［ 文献标 志码 ］Ａ
Ｅｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ Ｗ Ｔ１ ｇ ｅ ｎ ｅ ｉ ｎ ｂｏ ｎｅ ｍａ ｒ ｒ ｏ ｗ ｏ ｆ ａ ｃ ｕｔ ｅ ｌ ｅ ｕ ｋｅ ｍｉ ａ ｐａ ｔ ｉ ｅ ｎｔ ｓ
ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ． Ｍｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ｓ ： Ｔ ｈ ｅ ｃ ｏ ｐ ｙ ｎ ｕ ｍｂ ｅ ｒ ｓ ｏ ｆ ＷＴ１ ａ ｎ ｄ ｒ ｅ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎ ｃ ｅ ｇ ｅ ｎ ｅ ｉ ｎ Ｂ Ｍ ｏ ｆ １ ０ ０ ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈ Ａ Ｌ ｗｅ ｒ ｅ ｍｅ ａ ｓ ｕ ｒ ｅ ｄ ｂ ｙ ｒ ｅ ａ ｌ — ｔ ｉ ｍｅ
ｒ ｅ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎ ｃ ｅ ｇ ｅ ｎ ｅ ． Ｒｅ ｓ ｌ Ｉ ｌ ｔ ｓ ： Ｔ ｈ ｅ ｅ ｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ｌ ｅ ｖ ｅ ｌ ｓ ｏ ｆ ＷＴ１ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｎ ｅ ｗ ｌ ｙ ｄ ｉ ａ ｇ ｎ ｏ ｓ ｅ ｄ ａ ｎ ｄ ｒ ｅ ｌ ａ ｐ ｓ ｅ ｄ Ａ Ｌ ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｗｅ ｒ ｅ ｓ ｉ ｇ ｎ ｉ ｉ ｆ ｃ ａ ｎ ｔ ｌ ｙ ｈ ｉ ｇ ｈ ｅ ｒ ｔ ｈ ａ ｎ
计学意义 （ Ｐ＜ ０ ． ０ １ ） ， 急性淋 巴细胞 白血病 ＷＴ Ｉ 表达水平 最低 ， 急性早 幼粒 细胞 白血 病表达最 高。随访 ３例患者 ， 达到 完全
缓解时 ｗＴ ｌ表达很低 ， 复发时 ＷＴ １ 表达均再次升 高。结论 ： ＷＴ １ 基 因在 Ａ Ｌ中的表达 ， 可作 为白血病疗效评 价及监测微 小残
血管内皮生长因子及其表达调控
血管内皮生长因子及其表达调控【关键词】调控【摘要】血管内皮生长因子（VEGF）特异性的促血管再生作用使其在临床应用有重要意义。
本文对VEGF的分子生物学特性、对机体的作用、表达及生成的调节进行综述，并展望其临床应用。
【关键词】血管内皮生长因子；表达；调控血管内皮生长因子(VEGF)是1989年由Ferrara等在牛垂体滤泡星形胶质细胞体外培养液中分离纯化出来的,是作用于血管内皮细胞的生长因子,也是目前发现的最强烈的增加血管通透性物质之一［1］。
1 VEGF的生物学特性 1.1 VEGF的基因编码及种类人的VEGF基因位于染色体的6p21.3,编码VEGF的基因长14kb,由8个外显子和7个内含子交替组成。
VEGF基因经过转录水平的剪切,可以产生5种不同的转录子,即VEGF206、VEGF189、VEGF165、VEGF123、VEGF121。
1.2 VEGF的受体 VEGF通过与其受体结合发挥生物学效应。
目前已在血管内皮细胞膜上检出两种具有与VEGF高度特异结合的受体：flt1（fms-like lyrosine kinase）和flk1（fetal liver kinase，亦称KDR），属于Ⅲ型酪氨酸受体，另外flt4也被确认为是VEGF受体，其跨膜蛋白胞外区有7个类似免疫球蛋白功能区，但VEGF对flt4特异性不高。
1.3 VEGF的分布 VEGF在一般正常成人和动物中一般表达水平较低。
一些代谢旺盛、血供丰富的组织VEGF表达水平略高。
在一些病理情况下可以过度表达。
1.4 VEGF的生物学作用 1.4.1 细胞质的钙聚集作用VEGF选择性地、直接作用于flt1和flk1两种受体上后，最先看到的生物学效应是细胞质的钙离子增加，几秒钟之内可使钙离子浓度升高4倍以上。
1.4.2 促进内皮细胞增殖 flk1是一种内皮细胞特异性有丝分裂原，选择性地、直接作用于flt1和flk1两种受体，能诱导单核细胞生长。
血管生成生物标志物检测及其临床意义
血管生成生物标志物检测及其临床意义引言：血管生长是一种复杂的生物过程，涉及多种细胞、生理和生化因素的相互作用。
血管生成在许多疾病中起到关键作用，例如肿瘤的生长和转移，而且在组织再生和修复过程中也起到重要的作用。
因此，了解血管生成的机制以及发现可以用于监测和预测相关疾病的生物标志物具有重要的临床意义。
一、血管生成的机制和调控因素血管生成是指新的血管形成过程，它包括血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成，以及血管周细胞（如平滑肌细胞和间充质细胞）的招募和分化。
血管生成的过程受到多种生理和病理因素的调控。
一种重要的调控机制是血管生成因子及其受体的信号通路。
血管内皮生长因子（VEGF）家族是调节血管生成最重要的因子之一。
VEGF 通过与其受体（如VEGFR-2）结合，激活下游信号通路促进内皮细胞的增殖和迁移。
除了VEGF家族外，其他因子如血小板源性生长因子（PDGF）、基础纤维生长因子（bFGF）等也参与血管生成的调控。
另一个重要的调控机制是血管生成抑制因子的作用。
如血管抑制蛋白1（Angiostatin-1）和血管抑制蛋白2（Angiostatin-2）通过干扰VEGF的信号通路，抑制血管内皮细胞的增殖和迁移，从而抑制血管生成过程。
二、血管生成生物标志物的分类和检测方法血管生成生物标志物是指可以用于检测和评估血管生成过程的生物标志物。
根据其来源和类型的不同，血管生成生物标志物可以分为细胞因子、激素、蛋白质、基因等多种类型。
最常用的血管生成生物标志物是细胞因子，如VEGF、PDGF、bFGF等。
这些细胞因子在血液和组织中的水平可以通过酶联免疫吸附实验（ELISA）或其他免疫检测方法进行测定。
这些方法具有高灵敏度和特异性，可以用于评估血管生成的活性以及疾病的进展和预后。
除了细胞因子，一些激素如雌激素和甲状腺素在血管生成中也发挥重要作用。
对这些激素的水平进行检测可以了解其对血管生成的调节作用。
蛋白质是细胞生物学中的重要参与者，在血管生成过程中也发挥着重要的作用。
血管生成的分子机制和致病途径
血管生成的分子机制和致病途径血管生成，指在生物体内形成和发育血管的过程，是维持器官组织正常发育、生长和修复的基础。
血管生成的分子机制和致病途径受到学术界广泛关注。
本文将就此进行阐述。
一、血管生成分子机制血管生成主要由内皮细胞（ECs）和间充质细胞（SMCs）共同完成，其中ECs促进肿瘤等形成并维持组织血量，SMCs则为血管提供支持。
两者间的交互作用极其复杂，血管生成的过程也受到许多因素的影响，如生长因子、细胞因子和细胞外基质。
1. 生长因子生长因子分为成纤维细胞生长因子（FGFs）、血小板衍生生长因子（PDGFs）、肿瘤坏死因子（TNF）、表皮生长因子（EGFs）等多种类型，这些因子对血管生成发挥着重要的作用。
（1）VEGFVEGF是维持ECs生存、促进血管造影及突破的主要因素，同时也是血管生成研究中最常见和研究最多的分子。
VEGF作用靶点主要为ECs，通过结合VEGFR-2促进ECs增殖并抑制ECs凋亡，最终促进血管内皮细胞相互作用和管腔形成。
（2）PDGFPDGF可能促进新生血管散在生长，在肿瘤等组织中起到重要作用。
PDGF受体β（PDGFRβ）和Pericytes相互作用调控了血管的生长、分化和维持。
PDGF可增强Pericytes的能力，使其成为血管管壁上的支持细胞，这对血管的稳定性和功能的维持至关重要。
（3）bFGFbFGF是一种钙离子相关的低分子质量生长因子，主要作用为调控ECs的生理功能并参与血管发生及快速增生。
bFGF可通过直接作用于细胞膜受体而刺激ECs 增殖、迁移、生存和血管内皮通透性的调节，从而促进血管生长。
（4）TGF-βTGF-β是细胞因子家族中的一员，可促进Pericytes分化形成，并维持其在血管管壁上的功能。
在ECs上，TGF-β可抑制乙型硝酸化酶表达，从而限制NO和cyclic GMP的产生，进而限制血管扩张。
TGF-β还能促进血管内皮细胞和纤维母细胞增殖，从而促进血管生长。
白血病细胞增殖和凋亡机制
白血病细胞增殖和凋亡机制白血病是一种常见的血液疾病，特点是血液中白细胞数量异常增多。
在白血病中，白细胞的凋亡和增殖失衡，导致白细胞数量的不断增加，这是白血病细胞增殖和凋亡机制的核心问题。
白血病细胞增殖机制白血病细胞增殖过程中，肿瘤细胞在细胞周期中的G1期、S期和G2期都有可能发生异常变化，这是因为细胞周期与DNA合成密切相关，而DNA损伤可能导致细胞周期的异常。
同时，许多依赖于生长因子的信号转导通路也参与了白血病细胞的增殖过程。
这些生长因子信号转导通路中，TGF-β、Wnt、Hedgehog等信号通路在多种细胞系中发挥重要作用。
那么白血病细胞增殖机制提供了治疗白血病的可行性吗？治疗白血病的方法治疗白血病有多种方法，药物治疗、放射治疗、自体造血干细胞移植等都可以用来治疗白血病。
利用药物控制白血病的细胞增殖是目前较为主流的治疗方法，白血病药物通过干扰细胞周期或诱导细胞凋亡方式来达到控制白血病细胞的目的。
例如，伊马替尼是一种治疗白血病的有效药物，属于酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制BCR-ABL（融合蛋白）的酪氨酸激酶活性，从而抑制细胞增殖。
另一个方法是通过调节细胞周期从而控制白血病细胞增殖，将白血病细胞进入G0/G1期是这种方法的重点，在此期间，白血病细胞不进行细胞分裂，从而阻止细胞增殖。
一些药物如氟达拉滨、阿霉素、克拉屈滨、紫杉醇等，都是通过调节细胞周期来发挥治疗效果的。
白血病细胞凋亡机制白血病细胞凋亡过程中，虽然细胞外部生存因素与细胞死亡相关因素（如Fas L、TRAIL等）的平衡可能发生变化，但最终的发作机制是在细胞内“激死效应（Apoptotic Effect）”的作用下，促进“半胱氨酸蛋白酶(Caspase) ”的活化，导致细胞的凋亡发生。
治疗白血病的方法针对白血病细胞凋亡机制，针对性地帮助白血病细胞进入凋亡状态，是白血病治疗的一个重要方向。
目前的白血病治疗中，大多数凋亡诱导药物都是通过干预细胞内信号通路来调节凋亡相关的蛋白酶激活和蛋白表达，以促进白血病细胞凋亡。
STAT3表达与肿瘤血管生成及放射敏感性关系的研究进展
STAT3表达与肿瘤血管生成及放射敏感性关系的研究进展刘彬;蒋晓东【摘要】信号转导和转录活化因子3（STAT3）属于STATs家族中重要一员，广泛表达于不同类型的细胞和组织中，并参与细胞生长、增殖、凋亡、恶性转化等生理和病理过程的调控。
近年来，STAT3在肿瘤血管生成及放疗敏感性方面的研究日益增多。
研究表明STAT3活化后，一方面通过直接调控血管内皮生长因子（VEGF）表达促进血管生成进而产生放疗抗拒；另一方面STAT3通过活化缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）间接促进血管生成产生放疗耐受。
此外，STAT3还可以直接或通过HIF-1α间接调控细胞周期蛋白D1（CyclinD1）表达，使细胞周期由G1期快速进入S期，促进细胞增殖，且CyclinD1与放疗敏感性相关。
由此发现，STAT3通过直接和间接两种途径在肿瘤血管生成及放疗抗拒方面发挥作用。
本文拟对此方面的相关研究新进展作一综述。
%Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) is an important member of the STAT family of signaling pro-teins. STAT3 is widely expressed in different types of cellsand tissues and is involved in many physiological and pathological process-es, including cell growth, proliferation, apoptosis, and malignant transformation. Over recent years, increased attention has been given on the role of STAT3 in tumor angiogenesis and radiation sensitivity. Studies show that on the one hand, following activation, STAT3 promotes angiogenesis by directly regulating the expression of vascular endothelial growth factor and then causes radiation resistance. On the other hand, STAT3 indirectly promotes angiogenesis by activating hypoxia-inducible factor-1α(HIF-1α), thus producing radio-therapy tolerance. Moreover,STAT3 can directly or by HIF-1αindirectly regulate CyclinD1 expression, thus rapidly promoting cell pro-gression through G1 into the S phase of the cell cycle and enhancing cell proliferation. In addition to regulating the cell cycle, CyclinD1 plays a key role in radiation sensitivity. Results suggest that STAT3 plays a role in tumor angiogenesis and radiation resistance via di-rect and indirect mechanisms. In this review, we summarize recent research advances on the role of STAT3 in regulating tumor angio-genesis and radiation sensitivity.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2015(000)010【总页数】5页(P535-539)【关键词】信号转导和转录活化因子3;血管内皮生长因子受体2;细胞周期素D1;缺氧诱导因子-1α;抗血管生成【作者】刘彬;蒋晓东【作者单位】徐州医学院附属连云港医院肿瘤放疗科江苏省连云港市222002;江苏省连云港市第一人民医院肿瘤放疗科【正文语种】中文肿瘤血管生成在肿瘤的发生、发展、侵袭、转移中起至关重要的作用。
血管内皮生长因子及其受体与急性白血病的研究进展
约有 科
、
的 氨基酸 序列一 致
,
一
和
主要 存在 于血 管 可表 达 于 造 血 干 细
内皮细胞 其他 细 胞 中也 有表 达 如 胞 巨 核细胞 视网 膜前体细 胞
、
,
。
一
可 表达 于 单核细 胞 滋养
。
、
人类 的
,
基 因定位
,
层 细胞 和 肾小球 系膜细胞 研 究显 示
、 ,
一
主要 表达 于 淋 巴管 内皮 细胞
。 。
个 二 硫键共 价结
的细 胞主要 而
。
过 空 间变构 可诱 导 细 胞 内酪 氨 酸 激酶 残基 自身磷 酸化 并 启
合 形 成非并行 的 同型二 聚 体 有 表达
,
在二 聚 体 两 端 的 结 合 界面 上
多数 产生
。
动细胞 内信号传 导而 发挥生 物学 效应 调 节 内皮细 胞 的 增殖
, 、 、
, , 、
激 酶插 人 区 受 体
三 者均属 于蛋 白酪氨酸激酶
。
受体家族
它通 过 与内皮 细胞 上 的特异受体相互 作用 而 特 异性地 刺激血 管 内皮细 胞进行有 丝 分裂并促进血 管 内皮 细胞 的迁 移 从而 诱 导体内新血 管形 成 并增加 血管通 透 性
的基 因 定位 分 型 及 结 构 于 染色体 解
, ,
转化 生长 因子
、
。
而 癌基 因
。
板衍化生 长因 子
调 节作用
。
等 其 中尤 以
与 新生 血 管 之 间
或
。 二
的 突变或 扩增 可 启动
,
转 录 使表达上 调
沙利度胺治疗急性白血病的临床疗效及抗血管形成的观察
沙利度胺治疗急性白血病的临床疗效及抗血管形成的观察翟欣辉魏绪仓王一赵园连小赟张玎苗玉迪摘要目的：观察沙利度胺联合化疗治疗急性白血病临床疗效及对血浆血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）、血管内皮生长因子受体（ＶＥＧＦＲ）、碱性成纤维细胞生长因子（ｂＦＧＦ）、骨髓微血管密度（ＭＶＤ）的影响。
方法：急性白血病３６例，分为实验组及对照组各１８例。
每组均常规化疗，实验组同时口服沙利度胺１００ｍｇ／ｄ。
治疗前及治疗后８周采集外周血双抗体夹心酶联免疫吸附法（ＥＬＩＳＡ）检测血浆ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ｂＦＧＦ及ＭＶＤ测定。
结果：实验组与对照组治疗的有效率分别为８８．９％（１６／１８）、７７．８％（１４／１８），差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。
实验组与对照组治疗后血浆ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＭＶＤ［（２１１．７４±３６．７２）ｐｇ／ｍＬｖｓ．（２８８．０２±３１．７７）ｐｇ／ｍＬ；［（１３５９．７１±３９０．２４）ｐｇ／ｍＬｖｓ．（１７５３．８９±３３７．０４）ｐｇ／ｍＬ；（８．３０±４．５７）ｎ／ＨＰｖｓ．（１４．７８±２．７６）ｎ／ＨＰ］相比差异有统计学意义（均Ｐ＜０．０５），血浆［ｂＦＧＦ（２．０９±０．１７）ｎｇ／ｍＬｖｓ．（２．１１±０．３１）ｎｇ／ｍＬ］相比差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。
结论：沙利度胺联合化疗可提高急性白血病的缓解率，可能通过抑制血浆ＶＥＧＦ及其受体表达、减少ＭＶＤ而发挥抗白血病作用。
关键词沙利度胺；血管内皮生长因子；碱性成纤维细胞生长因子；骨髓微血管密度Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｏｎｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｅｃｔａｎｄａｎｔｉ鄄ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｅｆｆｅｃｔｉｎａｃｕｔｅｌｅｕｋｅｍｉａａｆｔｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｂｙｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅＺＨＡＩＸｉｎ鄄ｈｕｉ，ＷＥＩＸｕ鄄ｃａｎｇ，ＷＡＮＧＹｉ，ＺＨＡＯＹｕａｎ，ＬＩＡＮＸｉａｏ鄄ｙｕｎ，ＺＨＡＮＧＤｉｎｇ，ＭＩＡＯＹｕ鄄ｄｉ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ，ＳｈａａｎｘｉＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＰｅｏｐｌｅ′ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｘｉ′ａｎ７１００６８，Ｃｈｉｎａ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｏｂｓｅｒｖｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｅｃｔａｎｄｔｈｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｔｈｅｌｅｖｅｌｏｆｐｌａｓｍａｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ），ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＶＥＧＦＲ），ｂａｓｉｃｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ（ｂＦＧＦ）ａｎｄｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｄｅｎｓｉｔｙ（ＭＶＤ）ｉｎａｃｕｔｅｌｅｕｋｅｍｉａａｆｔｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｂｙｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｍｅｔｈｏｄｓ３６ｃａｓｅｓｏｆａｃｕｔｅｌｅｕｋｅｍｉａｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｒａｎｄｏｍｌｙｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｇｒｏｕｐａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐｂｙ１８ｃａｓｅｓｅａｃｈ．Ｅａｃｈｇｒｏｕｐｗａｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｍｅａｎｗｈｉｌｅｉｎｔｈｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｇｒｏｕｐａｄｄｉｔｉｏｎａｌｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ１００ｍｇ／ｄａｙｗｅｒｅｔａｋｅｎｏｒａｌｌｙ．Ｂｅｆｏｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄ８ｗｅｅｋｓａｆｔｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｐｌａｓｍａｗｅｒｅｃｏｌｌｅｃｔｅｄｆｏｒｔｈｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆＶＥＧＦ，ＶＥＧＦＲ，ｂＦＧＦａｎｄＭＶＤｂｙｄｏｕｂｌｅａｎｔｉｂｏｄｙｓａｎｄｗｉｃｈｅｎｚｙｍｅ鄄ｌｉｎｋｅｄｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔａｓｓａｙ（ＥＬＩＳＡ）．ＲｅｓｕｌｔｓＴｈｅｒａｔｉｏｏｆｅｆｆｅｃｔｉｖｅｗｅｒｅ８８．９％（１６／１８），７７．８％（１４／１８）ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙｉｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｇｒｏｕｐａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ，ｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｗａｓｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ（Ｐ＜０．０５）．ＴｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｏｆｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆｐｌａｓｍａＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲａｎｄＭＶＤｉｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｇｒｏｕｐａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐａｆｔｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ［（２１１．７４±３６．７２）ｐｇ／ｍＬｖｓ．（２８８．０２±３１．７７）ｐｇ／ｍＬ；［（１３５９．７１±３９０．２４）ｐｇ／ｍＬｖｓ．（１７５３．８９±３３７．０４）ｐｇ／ｍＬ；（８．３０±４．５７）ｎ／ＨＰｖｓ．（１４．７８±２．７６）ｎ／ＨＰ］ｗａｓｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ（ａｌｌＰ＜０．０５），ｗｈｉｌｅ［ｂＦＧＦ（２．０９±０．１７）ｎｇ／ｍＬｖｓ．（２．１１±０．３１）ｎｇ／ｍＬ］ｗａｓｎｏｔｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ（Ｐ＞０．０５）．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＴｈａｌｉｄｏｍｉｄｅｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｃａｎｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｒｅｍｉｓｓｉｏｎｒａｔｅｉｎａｃｕｔｅｌｅｕｋｅｍｉａ，ｉｔｓｍｅｃｈａｎｉｓｍｍａｙｂｅｃｏｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｕｇｈｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅｐｌａｓｍａｌｅｖｅｌｓｏｆＶＥＧＦａｎｄＶＥＧＦＲｔｏｄｅｃｒｅａｓｅＭＶＤ，ｔｈｅｎｔａｋｅｅｆｆｅｃｔｏｎａｎｔｉ鄄ｌｅｕｋｅｍｉａ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ；Ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ；Ｂａｓｉｃｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ；Ｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｄｅｎｓｉｔｙ研究表明血管生成参与急性白血病的病理生理过程，抗血管新生成为其治疗的一个靶点［１］。
急性白血病患者血浆VEGF测定及其临床意义
急性白血病患者血浆VEGF测定及其临床意义口的：探讨急性口血病(AL)患者血浆血管内皮细胞生长因子(VEGF) 含量变化与临床病情的关系。
方法：用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)检测54例AI患者血浆VEGF含量，同时检测骨髓涂片有核细胞中原始及幼稚口细胞数。
结果：(1)AL 患者血浆VEGF含量为(64.87±33.66) ng/L,明显高于对照组的(33.12±11.87) ng/L (P<0.01)； (2) AL患者初始血浆VEGF含量为(64.87±33.66) ng/L,明显高于缓解组的(42.07+17.75) ng/L (P<0.01),复发、难治患者血浆VEGF含量为(78.12±30.88) ng/L,上升明显，同缓解组相比差异有统计学意义(P<0.05),同初始组相比差异无统计学意义(P>0.05)。
结论：AL患者血液中的VEGF含量同患者病情的临床变化有着一定联系，能够作为了解病情、疗效观察、愈后判断的重要指标。
血管内皮细胞生长因子(VEGF)是促进血管内皮细胞有丝分裂的细胞因子, 属于血管新生的正调控因子，对实体瘤的浸润、增殖、转移都有着重要作用，也是判断实体瘤的重要指标［1］。
此文对正常人与急性白血病(AL)患者使用双抗体夹心酶联免疫吸附法对血浆的VEGF进行测量，研究其与患者的临床表现之间的关系，寻找对抗白血病的新方法。
1资料与方法1」一般资料54例AL均为2012年1-10月间入院患者，其中男32例，女22例，年龄14〜65岁，平均30岁。
患者中有40例为急性非淋巴细胞白血病(acute nonlymphocytic leukemia, ANLL), 14 例急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL),通过临床、骨髓细胞化学染色检验，符合急性口血病的诊断标准［2］。
白血病患者骨髓血管生成及调控因子的表达
血清 ， 一 ０ 置 ７ ℃冰箱冻存 备用。 １３ Ｂ ． Ｍ—Ｍ Ｄ计 数 按参 照文 献 ¨ Ｖ
维普资讯
广东医学 ２ ８ ０ 第２ 卷 １期 Ｇ ａｇｏｇ ｅｉｌｏｒ ｌ ｃ ２ １ ０ 年１月 ０ ９ 第 ０ ｕｎｄｎ ｄａ ｕ ａ Ｍ ｃ ｎ Ｏｔ ０ １ ． ． ０ ０
Ｎ１１ （ ０ ．
． ６１ １９ ．
白血 病 患 者 骨 髓 血 管 生 成及 调 控 因子 的表 达
【 关键词】 白血病
骨髓微血 管密度
血 管 内皮生长因子 骨髓活检
血管新生是指在原有血管 的基础上形成新 的微小 血管 ， 可为实体肿瘤的迅速生长提供氧气和养料 ， 并运
数 ３次 ， 取其 平均 值表 示 Ｂ —ＭＶ 。任何 呈棕 黄色 Ｍ Ｄ
阳性的 内皮细胞或 内皮细胞簇且与邻近血管 和骨小梁
计 数骨髓 中有核细胞百分数及幼稚细胞数。 １６ 统计 学方 法 ． 行 ｔ 检验 。
２ 结果
数 据均 经 Ｓ Ｓ ２ ０统 计 软件进 Ｐ Ｓ１ ．
１ １ 一般 资料 ．
收集 ２０ ０ ５年 １ ０月至 ２０ ０ ７年 ８月本
院初诊未 治 的 白血病 患 者 ３ ８例 ， 有 病例 经 外周 血 所
８ ４ ） ｐ］ ． ９ ／ｈ ｆ 明显高于对 照组 ［ ８ ９ ３４ ） ｈｆ （ （ ．７± ． ９ ／ ｐ］ Ｐ＜００ ） 白血病 患者的血 清 Ｖ Ｇ ．１； Ｅ Ｆ水平明显 高于正常对照组 初诊 白血病患者骨髓存在血 管新 生， 骨髓 ＭＶ 变化 与临床 病情 有关 ， Ｄ 观察 骨髓 ＭＶ Ｄ有助 于 判 断疗效和评估预后 ； 白血病患者 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ水平 明显高于对照组 ， 清 Ｖ Ｇ 血 Ｅ Ｆ水平对 白血病 的诊 断、 治疗和预后的判
探讨白血病患者骨髓中VEGF、bFGF、sICAM-1及CD105的表达对髓血屏障调节机制的影响
６７ ２ 一
Ｃｈｎ ＪＩａ ａ ｎ， ｉ ｂＤｉｇ Ａｐｒｌ２ １ Ｖｏ ６． ． ｉ， ０ ２． １１ Ｎｏ ４
文章 编 号 ： ０ ７ ４ ８ （ ０ ２ ０ ～０ ７ —０ １０ ２ ７ ２ １ ）４ ６ ２ ４
探 讨 白血病 患者 骨 髓 中 ＶＥ ＧＦ、 Ｆ ｂ ＧＦ、ｌ ＡＭ一 ｓＣ １及 Ｃ ０ Ｄ１ ５的表 达 对 髓 血屏 障调 节 机 制 的影 响
ｏ ｈ ｘ ｒ ｓ ｉｎ ｏ ａ ｃ ｌｒ ｅ ｄ ｔ ｅｉ ｌ ｒ ｗｔ ａ ｔ ｒ ＶＥＧＦ、 Ｆ ｆｔ ｅ ｅ ｐ ｅ ｓｏ ｆ ｖ ｓ ｕ ａ ｎ ｏ ｈ ｌ ｇ ｏ ｈ ｆ ｃ ｏ ａ ｂ ＧＦ、 Ｉ ｓＣＡＭ 一 １ ｎ ａ ｄ ＣＤ１ ５ ｎ ｔ ｅ ｅ ｋ ｍｉ ａ ０ ｉ ｈ ｌｕ ｅ ａ ｐ —
Ｉ ｔ ｅ ｅ ｋ ｍｉｓ（３ ＡＩ Ｍ １， ｎ ｏ ｈ ｒｌ ｕ ｅ ａ １ Ｌ， Ｍ２， ３， ４ Ｍ ５， Ｆ Ｍ Ｍ ， ｂ ＧＦ ＣＭ Ｌ） ｔ ｅ ｌｖ ｌｏ ， ｈ ｅ ｅ ｆＶＥＧＦ、 ＦＧＦ、 ｉ ｂ ｓＣＡＭ ｓ ｓｇ ｉ ｃ ｎ ｌ ｗａ ｉ ｎ ｆ ａ ｔｙ ｉ
法
采 用 原 位 杂 交 方 法 ， Ｃ １ ５ 记 骨髓 活化 的血 管 内皮 细 胞 ； Ｅ ＩＡ 方 法 检 测 骨 髓 液 ＶＥ Ｆ、Ｆ 、ｌ ＡＭ 用 Ｄ０ 标 用 ＬＳ Ｇ ｂ ＧＦ ｓＣ １ Ｃ ０ Ｄ１５在 白血 病 的 表 达 以 急 性 髓 系 白 血 病 （ ＡＭＬ Ｍ５ 最 高 ， 性 髓 系 白 血 病 （ ＭＬ） － ） 急 Ａ ＡＭＬ Ｍ３ －
０ ０ ）而 ｂ Ｇ ．５， Ｆ Ｆ含 量 在 Ｔ ＡＬ 正 常 对 照 组 差 异 无统 计 学 意义 （ ＞ ０ ０ ） Ｃ Ｌ表 达 ＶＥ Ｆ、 Ｆ Ｆ与 正 常 对 照 组 差 — ｌ与 Ｐ ．５ ； Ｌ Ｇ ｂＧ
DIS3表达调控对人骨髓瘤细胞集落形成及内皮细胞成管能力的影响
DIS3表达调控对人骨髓瘤细胞集落形成及内皮细胞成管能力的影响邹亮;程辉;张婷;周英;关军;程平;王兰兰【摘要】目的:探究DIS3表达调控对人骨髓瘤细胞集落形成及内皮细胞成管能力的影响及相关机制.方法:选取人骨髓瘤细胞株NCI-H929、RPMI-8226和U266为研究对象,分别设计并构建DIS3基因过表达载体和DIS3-siRNA.3种细胞实验均分成5组:对照(control)组、siRNA阴性对照(siRNA-NC)组、siRNA-DIS3组、空载体(empty vector)组以及DIS3过表达(over-DIS3)组.平板集落形成实验检测各组细胞的集落形成能力;Western blot检测缺氧诱导因子1α(HIF-1α)和HIF-3α 蛋白表达的变化;RT-qPCR及Western blot检测血管形成相关基因Ang1、Ang2及VEGF-A在mRNA和蛋白水平上的表达;Matrigel法检测各组细胞培养上清液对人脐静脉内皮细胞(HU-VECs)管形结构生成能力的影响.结果:下述检测指标的变化趋势在NCI-H929、RPMI-8226和U2663种细胞中存在相似性:与空载体组比较,DIS3过表达组的细胞集落形成能力被显著抑制(P<0.05);而与siRNA-NC组比较,siRNA-DIS3显著增强细胞的集落形成能力(P<0.01).DIS3过表达降低了HIF-1α 和HIF-3α 蛋白的表达(P<0.05),敲减DIS3表达则显著促进了HIF-1α 和HIF-3α 蛋白的表达(P<0.05).此外,DIS3过表达显著降低了Ang1和Ang2及VEGF-A 的mRNA和蛋白水平(P<0.05),而siRNA-DIS3则显著促进了Ang1和Ang2及VEGF-A的表达(P<0.05).与空载体组比较,DIS3过表达组细胞培养上清液显著抑制了HUVECs的成管能力(P<0.01);而与siRNA-NC组比较,siRNA-DIS3组细胞培养上清液则显著提高了HUVECs的成管能力(P<0.05).结论:DIS3过表达能显著抑制人骨髓瘤细胞的集落形成能力及HUVECs的成管能力,这可能与其对HIF-1α 和HIF-3α 蛋白表达的调控密切相关.【期刊名称】《中国病理生理杂志》【年(卷),期】2019(035)008【总页数】7页(P1463-1469)【关键词】DIS3基因;多发性骨髓瘤;集落形成;人脐静脉内皮细胞;成管能力【作者】邹亮;程辉;张婷;周英;关军;程平;王兰兰【作者单位】武汉市第一医院血液内科,湖北武汉 430022;武汉市第一医院血液内科,湖北武汉 430022;武汉市第一医院血液内科,湖北武汉 430022;武汉市第一医院血液内科,湖北武汉 430022;武汉市第一医院血液内科,湖北武汉 430022;武汉市第一医院血液内科,湖北武汉 430022;武汉市第一医院血液内科,湖北武汉430022【正文语种】中文【中图分类】R733.3;R730.23多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种B细胞来源的恶性肿瘤，发生率约占所有血液系统恶性肿瘤的10%[1],其特征为骨髓中克隆性浆细胞异常增生，分泌单克隆免疫球蛋白或其片段，并导致相关器官或组织损伤；常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全和感染等[2]。
基质金属蛋白酶在白血病的表达与调控研究进展
ＭＭＰｓ与不同类型白血病的关系 白血病细胞能够进入外周血并浸润髓外器官，通过外周
血向器官、皮肤及黏膜浸润，这种转移必然要穿过细胞基底 膜和胞外基质的屏障，其中ＭＭＰ．２和ＭＭＰＯ在此过程中起 重要作用，在不同类型的自血病的表达也有所不同。Ｋａ／ｔｔｉｎ－ ｅｎａ等¨’研究２０例成人和５５例儿童急性淋巴细胞（ＡＬＬ）白 血病患者，发现６５％成人ＡＬＬ表达ＭＭＰ－２和（或）ＭＭＰＯ， ＭＭＰ．２的表达与髓外浸润有显著相关性。而儿童ＡＬＬ只有 １２．７％患者表达该酶，且与髓外浸润无关。杨军等Ｈ１研究发 现，ＡＬＬ患者的ＭＭＰＯ表达阳性率明显高于正常人，而且高 表达组的中枢神经系统浸润率和生存期明显低于低表达组。 Ｒｉｅｓ等”１用Ｗｅｓｔｅｒｎ免疫印迹法研究发现健康人均不分泌
王丹玲等＂１按病情分为初诊、复发、完全缓解组及有、无
髓外浸润组，并分为急性淋巴细胞白血病（ＡＬＬ）和急性非淋 巴细胞白血病（ＡＮＬＬ）组，采用免疫组化方法测定各组骨髓 细胞ＭＭＰ表达的阳性率。结果显示初诊、复发组ＶＥＧＦ、 ＭＭＰ４和ＭＭＰＯ的表达阳性率显著高于正常对照组；而完 全缓解组的表达水平则明显低于初诊组，与正常对照组比较 无显著差异。ＡＬＬ与ＡＮＬＬ组上述３个蛋白的表达水平无 显著差异；而髓外浸润组的阳性率显著高于无髓外浸润组。 赵莉敏等【８ ３采用生物素地高辛标记的原位杂交法检测，发现 ＭＭＰ－２和ＭＭＰ－９在初治、特别是有髓外浸润表现者和复发
９ ｍＲＮＡ表达。Ｎｇｕｙｅｎ等¨¨比较了全反式维甲酸（ＡＴＲ＾．）
ＭＭＰｓ抑制剂主要包括组织型基质金属蛋白酶抑制
剂（ＴＩＭＰ）。目前已确定４种ＴＩＭＰ（ＴＩＭＰ—ｌ、２、３、４）。Ｓｕｍｉｎｏｅ 等【２¨研究３３例ＡＬＬ婴儿白血病细胞的ＭＭＰ的ｍＲＮＡ表 达。发现肝脾肿大与ＭＭＰ－２／ＴＩＭＰ－Ｉ和ＭＭＰ－２／，ｎＭＰ－２比值 呈正相关，ＣＮＳ受累仅与ＭＭＰ－２／ＴＩＭＰ－２比值呈正相关；表 明白血病细胞对髓外器官的浸润与ＭＭＰ／ＴＩＭＰ的平衡异常 相关。但ＴＩＭＰ对ＭＭＰ并不完全是抑制作用，有时候反而会 增强肿瘤细胞的侵袭性。Ｕ等ｍ１用流式细胞术和ＭＴｒ法 研究发现高表达１ｒＩＭＰ＿２的ＳＨＩ－１细胞（ＳＨＩ—ｌ／１１ＭＰ－２）膜表 面，１１ＭＰ．２表达为９９．３％±０．１％，普通ＳＨＩ－ｌ细胞表达ＴＩＭＰ－ ２为８５．９％±２．６％，平均荧光强度也提高２．０６倍。ＳＨＩ．１／ －１１ＭＰ－２细胞体外增殖能力及跨人工基底膜侵袭能力强于普 通ＳＨＩ－ｌ细胞；接种ＳＨＩ一１／ＴＩＭＰ－２细胞的裸鼠平均生存期 ３３．７天，显著低于接种ＳＨＩ－ｌ细胞裸鼠的４０天，表明ＳＨＩ－１／ 叽ＭＰ．２较普通ＳＨＩ－ｌ细胞具有更强的增殖、浸润和转移 能力。 ４针对ＭＭＰｓ的白血病治疗药物 临床上，ＭＭＰ抑制因子已被用于抑制实体瘤细胞侵袭 及转移，延长患者生存时间，但在血液系统恶性肿瘤的治疗 应用上才刚起步。一种合成的小分子化合物ＣＴ－２５１９旧’能 剂量依赖性地抑制ＴＨＰ—ｌ和ＲＡＷ２０４．７细胞的内毒素和细 胞因子诱导的ＭＭＰ－９合成，其机制是降低内毒素诱导的细 胞内脂质水平上升。抗肿瘤药ＭＥＴＶＡＮⅢ１在体外诱导 ＡＭＬ、ＡＬＬ细胞系凋亡，呈剂量依赖性；并能在微摩尔低浓度 下诱导ＡＭＬ、ＡＬＬ、ＣＭＬ患者的白血病细胞凋亡。抑制其 ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－９酶活性．进而抑制其黏附到细胞外基质。ｓＩ・ ２７是一种新型ＭＭＰ抑制剂∞Ｊ，通过激活ｃ鹪ｐ鹊ｅ ８、９和３诱 导人白血病细胞株如Ｕ
沙利度胺辅助治疗急性白血病的效果观察
ＪＨｅｎａｎＵｎｉｖＳｃｉＴｅｃｈ（ＭｅｄＳｃｉ） Ｊｕｎ２０１９ Ｖｏｌ３７ Ｎｏ２ ＤＯＩ：１０．１５９２６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ１６７２－６８８ｘ．２０１９．０２．０１３
沙利度胺辅助治疗急性白血病的效果观察
临床工作。
情进展迅 速。 目 前 治 疗 方 案 以 化 疗 为 主，虽 可 以 缓 解病情，但部分患者疗效 不 佳，容 易 出 现 复 发 。 ［１］ 相 关研究表明，血 管 生 成 及 相 关 调 控 因 子 与 白 血 病 的 发生发展密 切 相 关，抗 血 管 生 成 为 急 性 白 血 病 的 治 疗提供新 的 思 路。 沙 利 度 胺 可 抑 制 血 管 生 成，调 节 免疫功能，对多发性骨髓瘤 有 显 著 疗 效。 研 究 表 明，
孙 富 英 ，李 志 春 ，纪 国 超
摘 要：目的 探讨沙利度胺辅助治疗急性白血病的 临 床 疗 效。方 法 选 取 ２０１７年 １月 至 ２０１８年 １２月 本 院血液科收治的急性白血病患者 ９４例，按随机数字表法 分为 观察 组 和对 照组 各 ４７例。对 照 组 予 以 联 合 化 疗，急 性粒细胞白血病（ＡＭＬ）患者使用三尖杉酯碱 ＋阿糖胞苷 方 案 （ＨＡ），急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 （ＡＬＬ）患 者 使 用 长 春 新 碱＋柔红霉素＋环磷酰胺 ＋强的松方案（ＶＤＣＰ），此外观察 组在 此 方案 的基 础上 加 用沙 利度 胺辅 助 治 疗。两 组 治 疗 时间均为 ３个月，观察两组患者疗效、白细胞、外周及骨髓幼稚细胞变化及不良反应情况等。结果 治疗后观察组 总有效率明显高于对照组（Ｐ＜０．０５）；治疗后观察组的白细胞、外周及骨髓幼 稚细 胞 ３项 指标 下降 程 度明 显优于对 照组（Ｐ＜０．０５）；两组不良反应 的 差 异 无 统 计 学 意 义 （Ｐ＞０．０５）。 结 论 沙 利 度 胺 辅 助 治 疗 急 性 白 血 病 具 有 显 著 疗效。
血管内皮生长因子在白血病中相关作用的机制
肿瘤组织生长必须依靠新生血管生成来提供足 够的 Ｏ２ 和营养物质来维持[２６] ꎮ 白血病细胞同样依 赖于血管生成来维持生长转移等活动ꎬ从而不断增 殖ꎻ而切断其生成所需的营养ꎬ可使肿瘤细胞停止生 长、甚至死亡ꎮ ＶＥＧＦ 可促进血管再生ꎬ也可以增加 血管通透性的血管生成因子ꎬ也是一种特殊的内皮细 胞分裂素[２７] ꎮ 血管新生在 ＶＥＧＦ 对急性髓系白血病 的作用中具有重要意义[２８] ꎬ恶性血液病患者病变组 织内均存在 ＶＥＧＦ 的高表达[２９] ꎬＶＥＧＦ 不断促进血管 内皮细胞有丝分裂ꎬ形成大量新生的病理性血管[３０] ꎬ 对白血病细胞生长和转移起到很大协助作用ꎮ ＶＥＧＦ 通过基因突变打开肿瘤血管的表型开关ꎬ从而启动肿 瘤血管新生ꎬ肿瘤细胞呈指数生长ꎬ内皮细胞只能不 断增长以补充营养物质与 Ｏ２ꎮ 但其生长速度再快也 无法与肿瘤细胞的生长速度相比ꎬ所以形成紊乱、分 散的血管网ꎬ最终导致组织缺氧、坏死以及酸中毒ꎬ然 后又通过分泌更多 ＶＥＧＦ 进行补偿ꎬ骨髓微血管密度 也在不断增加ꎬ从而恶性循环ꎬ肿瘤不断转移并侵袭 周围组织、细胞[３１] ꎮ
白血病( Ｌｅｕｋｅｍｉａ) 是一类造血干细胞异常的恶 性克隆性疾病[１] ꎬ其发病与多种因素有关ꎮ 研究表 明ꎬ血 管 内 皮 生 长 因 子 ( ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒꎬＶＥＧＦ ) 与 白 血 病 的 发 生 发 展 密 切 相 关[２] ꎮ ＶＥＧＦ 是一种调控血管生成的因子ꎬ亦称作血管通透 因子( ｖａｓｃｕｌａｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｆａｃｔｏｒꎬＶＰＦ) ꎬ最早由 ＦＥＲ￣ ＲＡＲＡ 和 ＨＥＮＺＥＬ 采用分析克隆技术从牛垂体滤泡 细胞体外培养液中分离[３￣４] ꎬ是胎儿和成人血管发生 和血管生成过程中重要的调控因子ꎬ可特异性作用于 内皮细胞的糖基化细胞有丝分裂素ꎬ在增强血管的渗 透性、诱导血管发生和血管生成及内皮细胞生长、促 进细胞迁移、抑制细胞凋亡等方面发挥作用ꎬ从而特 异地促进肿瘤细胞的血管生成[５] ꎮ ＶＥＧＦ 的高表达 主要受缺氧、癌基因活化等因素的影响[６] ꎮ 在白血 病、淋巴瘤等细胞系中 ＶＥＧＦ 含量远远高于正常细 胞ꎬ白血病患者体内 ＶＥＧＦ 含量明显高于正常人ꎬ且 存在明显的骨髓血管新生现象[７￣９] ꎮ ＶＥＧＦ 是促进白 血病发 展 作 用 最 强 的 生 长 因 子 之 一[１０] ꎮ 本 文 就 ＶＥＧＦ 对白血病发生、发展的作用机制进行了初步探 讨ꎮ
nhe1在白血病血管生成及间充质分化中的作用
中国医学科学院北京协和医学院博士研究生学位论文博士学位论文学校代码：１００２３学号：Ｂ２００９３８６ＮＨＥｌ在白血病血管生成及间充质分化中的作用ＴｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆＮＨＥｌｏｎｌｅｕｋｅｍｉａａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄＭＳＣｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ所院：血液学研究所姓名：高伟指导教师：庞天翔导师小组：茹永新教授李庆华副教授马丽副教授学科专业：病理学与病理生理学研究方向：细胞微环境完成日期：二零一二年五月中国医学科学院北京协和医学院博士研究生学位论文第一部分ＮＨＥｌ在白血病血管生成中的作用ＴｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆＮＨＥｌｏｎｌｅｕｋｅｍｉａａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ㈣８㈣２叭４删０㈣４㈣３㈣２川Ｙ摘要背景：钠氢交换蛋白１（ＮＨＥｌ）是钠氢交换蛋白家族中广泛表达的一员，可以催化细胞内的质子与细胞外的钠离子进行交换，因此可以调节细胞内ｐＨ。
细胞内ｐＨ增高与肿瘤的很多病理状态直接相关，比如生长因子和癌基因活性，ＤＮＡ合成，细胞转化和增殖，迁移以及多药耐药。
然而，ＮＨＥｌ与白血病血管生成的关系迄今并没有得到确认。
本研究中，我们研究抑制ＮＨＥｌ后白血病血管生成的变化，并探讨其可能机制。
方法：应用ＮＨＥｌ特异性抑制剂Ｃａｒｉｐｏｒｉｄｅ处理Ｋ５６２细胞；用激光共聚焦显微镜测定Ｋ５６２细胞内的ｐＨ；采用ＭＴＴ测定Ｃａｒｉｐｏｒｉｄｅ处理对细胞活性的影响；ＥＬＩＳＡ和ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔｔｉｎｇ检测Ｋ５６２上清中血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）表达水平；应用ＭＴＴ检测Ｋ５６２上清对脐静脉内皮细胞（ＨＵｖＥＣ）增殖能力的影响；应用ｔｒａｎｓｗｅｌｌ检测Ｋ５６２上清对ＨＵＶＥＣ迁移能力的影响；ｍａｔｒｉｇｅｌ检测ＨＵＶＥＣ的体外血管形成能力；皮下肿瘤移植及免疫组化检测Ｋ５６２移植肿瘤的生长及血管新生。
结果：分别用不同浓度的Ｃａｒｉｐｏｒｉｄｅ处理Ｋ５６２细胞后用ＭＴＴ检测细胞的活力，Ｃａｒｉｐｏｒｉｄｅ在小于４０ｐＭ浓度条件下对细胞活力没有明显影响，因此以下实验中Ｃａｒｉｐｏｒｉｄｅ均采用１０１上Ｍ浓度，以排除Ｃａｒｉｐｏｒｉｄｅ的生理毒性；Ｃａｒｉｐｏｒｉｄｅ处理显著降低Ｋ５６２的细胞内ｐＨ；Ｃａｒｉｐｏｆｉｄｅ处理可以显著下调Ｋ５６２中ＶＥＧＦ的表达分泌；Ｃａｒｉｐｏｒｉｄｅ处理可以显著降低Ｋ５６２上清对ＨＵＶＥＣ增殖能力的诱导，补充ＶＥＧＦ到Ｃａｒｉｐｏｒｉｄｅ处理的Ｋ５６２上清中使ＶＥＧＦ浓度与未处理的Ｋ５６２上清中ＶＥＧＦ的浓度相同，补充ＶＥＧＦ可以部分减弱这种抑制作用；ｔｒａｎｓｗｅｌｌ实验证明Ｃａｒｉｐｏｒｉｄｅ处理后Ｋ５６２对ＨＵＶＥＣ迁移能力的诱导也受到抑制，在补充ＶＥＧＦ后这种抑制作用得到部分恢复；Ｃａｒｉｐｏｄｄｅ处理后Ｋ５６２上清对ＨＵＶＥＣ成管能力的诱导也得到抑制，补充ＶＥＧＦ后这种抑制作用得到部分恢复；Ｃａｒｉｐｏｒｉｄｅ处理后肿瘤的血管密度显著减少并且肿瘤的生长速度和体积均较对照组显著减少。
肿瘤细胞循环和血管生成的分子机制和调控途径
肿瘤细胞循环和血管生成的分子机制和调控途径肿瘤细胞循环和血管生成是肿瘤发展和转移过程中的重要环节。
肿瘤细胞循环指的是肿瘤细胞通过血液或淋巴系统进入体内其他部位的过程，从而形成远处转移灶。
血管生成是指新生血管在肿瘤周围形成的过程，提供肿瘤细胞所需的氧气和营养物质，同时还为肿瘤细胞的转移提供通道。
肿瘤细胞循环和血管生成的分子机制和调控途径非常复杂，下面将从几个重要的方面进行介绍。
1.血管生成与VEGF家族：血管内皮生长因子（VEGF）家族是调控血管生成的重要家族基因。
VEGF主要包括VEGF-A、B、C、D和血管内皮生长因子蛋白表达赖氨酸酶（VEGF-E）。
VEGF-A是其中最重要的成员，能够促进血管内皮细胞的增殖和迁移。
这些VEGF通过结合细胞上的受体，如VEGFR-1、2和3来介导血管生成过程。
2.血管生成与炎症因子：炎症过程中产生的一系列炎症因子也能够调控血管生成。
例如，肿瘤组织中过度表达的白细胞介素-8（IL-8）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）会刺激血管内皮细胞的增殖和迁移。
此外，还有一些其他的炎症因子如炎症相关因子-α（LIF-α）、转化生长因子-β（TGF-β）等也被发现参与血管生成。
3.血管生成与纤维蛋白溶酶系统：纤维蛋白溶酶系统也是调控血管生成的重要机制之一、纤维蛋白溶酶系统由纤维蛋白溶酶原、纤维蛋白溶酶原激活物和纤维蛋白溶酶原激活物抑制物等多个组分组成。
当肿瘤组织需要血管生成时，纤维蛋白溶酶原会被激活为纤维蛋白溶酶，进而降解基底膜，为新血管的形成提供通路。
4. 血管生成与肿瘤相关因子：在肿瘤组织中，还有一些特殊的肿瘤相关因子也参与了血管生成的调控。
例如，肿瘤壮观霉素（Angiopoietin）家族成员是促进血管生成的重要因子。
调控血管生成的另一个重要因子是肿瘤血管内皮生长因子（Angiopoietin-like proteins），这些蛋白质被认为是VEGF和Angiopoietin成员的功能对抗物，其作用机制值得进一步研究。
血管内皮生长因子在白血病中的研究进展
万方数据万方数据万方数据筮至翅隆菱笠：查笪内匮生堡圈王垄自堕疸史丝婴窒堂星１１３（１２）：２８３５—２８４２．［１５］ＭＡＬ，ＰＥＲＩＮＩＲ，ＭＣＫＮＩＧＨＴＷ，ｅｔａ１．Ｐｒｏｔｅｉｔｍｓｅ－ａｃｔｉｖａ－ｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓ１ａｎｄ４ｃｏｕｎｔｅｒ－ｒｅｇｕｌａｔｅｅｎｄｏｓｔａｔｉｎａｎｄＶＥＧＦｒｅｌｅａｓｅｆｒｏｍｈｕｍａｎｐｌａｔｅｌｅｔｓ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｉｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２００５，１０２（１）：２１６—２２０．［１６］ＩＴＡＬＩＡＮＯＪＥ，ＲＩＣＨＡＲＤＳＯＮＪＬ，ＰＡＴＥＬＨＥ＇ＩＴＳ。
ｅｔａ１．ＡｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙａｎｏｖｅｌＩＴＫＸ蛔ｒｌＩＳｍ：ｐｒｏ－ａｎｄａｌｌ・ｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃｐｒｏｔｅｉｎｓａｒｅｏｒｇａｎｉｚｅｄｉｎｔｏｓｅｐａｒａｔｅｐｌａｔｅｌｅｔａｌｐｈａｇｒａｎｕｌｅｓａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙｒｅｌｅａｓｅｄ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００８，１１１（３）：１２２７—１２３３．［１７］ＣＡＩＮＥＧＪ，ＬＩＰＧＪ，ＢＩＡＭＮＡＤ．Ｐｌａｔｅｌｅｔ．ｄｅｒｉｖｅｄＶＥＧＦ，Ｆｉｔ－１。
ａｎｇｌｏｐｏｌｅｆｉｎ－１ａｎｄＰ－ｓｅｌｅｃｔｉｎｉｎｂｒｅａｓｔａｎｄｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ．．ｆｕｒｔｈｅｒｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒａｒｏｌｅｏｆｐｌａｔｅｌｅｔｓｉｎｔｔｍｌｏｕｒａｎ－ｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＡｎｎＭｅｄ，２００４，３６（４）：２７３—２７７．［１８］ＡＧＵＡＹＯＡ。
ＫＡ．ＮⅡＡＩＵＩＡＮＨ，ＭＡＮＳＨＯＵＲＩＴ，ｅｔａ１．Ａｎ．ｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎａｃｕｔｅａｎｄｃｈｒｏｎｉｃｌｅｕｋｅｍｉａｓａｎｄｍｙｄｏｄｙｓｐｌａｓｆｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０００，９６（６）：２２４０—２２４５．［１９］ＫＡＲＰＪＥ。
ＰＩＬｌＲ，ＧＯＪＯＩ，ｅｔａ１．ＴａｒｇｅｔｉｎｇｖａｓｃｕｌａｒｅＩｌ—ｄｏｔｈｅｆｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｆｏｒｒｅｌａｐｓｅｄａｎｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｄｕｌｔａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓｌｅｕｋｅｍｉａｓ；ｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ１－ｂｅｔａ－ｄ－锄－ｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ；ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ，ａｎｄｂｅｖａｃｉｚｍｗａｂ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００４，１０（１１）：３５７７—３５８５．［２０３ＧＥＲＢＥＲＨＰ，ＭＡＬＩＫＡＫ，ＳＯＬＡＲＧＰ，ｅｔａ１．ＶＥＧＦ睁ｇ山她ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｂｙａｎｉｎｔｅｒｎａｌａｌｌ－ｔｏｅｒｉｎｅｌｏｏｐｍｅｃｈａｒｔｉｓｍ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００２。
急性白血病骨髓组织中HIF-1α表达与血管生成关系的研究的开题报告
急性白血病骨髓组织中HIF-1α表达与血管生成关系的研究的开题报告一、研究背景急性白血病是由于白血细胞失去调控，异常增生，进而侵入血液系统而导致的一种恶性血液系统疾病，具有高度的恶性程度和危险性。
随着生物医学技术的不断发展，目前的治疗手段已经包括了短期和长期的、单一和多种方法相结合的综合治疗，但是治疗效果并不理想。
因此，深入研究急性白血病的发生机制，探究其治疗的新途径，是一个非常有意义的研究方向。
近年来，有学者发现，急性白血病患者的骨髓组织中血管生成异常，而缺氧诱导因子HIF-1α与血管生成存在密切关系。
因此，我们希望通过研究急性白血病骨髓组织中HIF-1α的表达水平，进一步探究其与血管生成的关系，并为急性白血病的治疗提供新的理论依据。
二、研究目的本研究旨在探究急性白血病骨髓组织中HIF-1α的表达水平，并分析其与血管生成的关系，以期寻找新的治疗方案。
三、研究内容1. 采集急性白血病患者的骨髓组织，采用实时荧光定量PCR、Western blot等方法检测骨髓组织中HIF-1α的表达水平。
2. 利用免疫组织化学方法检测骨髓组织中HIF-1α的表达情况，同时对急性白血病患者的骨髓组织中血管生成情况进行观察。
3. 对比采用正常对照组和白血病患者组，分析HIF-1α的表达水平和血管生成情况之间的关系。
四、研究意义1. 本研究可为了解急性白血病的发生机制提供借鉴。
2. 通过探究HIF-1α与血管生成之间的关系，有望找到治疗急性白血病的新途径，为临床治疗提供新的理论依据。
3. 研究结果对于开展其他血液疾病的治疗研究具有较好的借鉴意义，对血液疾病防治有着深远的影响。
化疗联合沙利度胺治疗急性白血病的临床效果及其对血管生成调控因子的作用
化疗联合沙利度胺治疗急性白血病的临床效果及其对血管生成调控因子的作用梁艳艳;张孝常;李淑美;张芳;步云文;周凌;郝云良【期刊名称】《中国医学前沿杂志（电子版）》【年(卷),期】2015(0)8【摘要】ObjectiveTo analyze the clinical effect of thalidomide combined with chemotherapy in the treatment of acute leukemia and its effect on angiogenesis regulatory factor.Method66 patients with acute leukemia in our hospital from March 2009 to March 2013 were selected as the research objects, they were randomly divided into treatment group and control group, patients in control group were treated with chemotherapy, patients in treatment group were treated with thalidomide combined with chemotherapy. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and basic ifbroblast growth factor (bFGF) levels, the treatment effect and incidence of adverse reactions were compared between the two groups.ResultThe clinical effect of treatment group was signiifcantly better than control group (P<0.05). Before the treatment, there were no differences in VEGF and bFGF levels between the two groups (P>0.05), after the treatment, VEGF level of treatment group was lower than control group, but bFGF level was not signiifcantly different (P>0.05), the incidence of adverse reactions had no signiifcantly difference between the two groups(P>0.05).Conclusion Thalidomide combined with chemotherapy in thetreatment of acute leukemia can signiifcantly improve the therapeutic effect, has certain clinical application value.%目的：研究化疗联合沙利度胺治疗急性白血病的临床效果及其对血管生成调控因子的作用。
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白血病患者骨髓血管生成及调控因子的表达陈秀芳 孙峰 丁润生 尹红 刘红△ 黄石兵 徐瑞容南通大学附属医院血液研究室(江苏南通226001) 【摘要】 目的 探讨白血病患者骨髓血管新生情况及血清血管内皮生长因子(VEGF)水平与临床病情的关系。
方法 应用免疫组化染色法(En V is on两步法)检测38例初诊白血病患者治疗前后骨髓活检标本微血管密度(BM-MVD)变化;采用E L I S A法测定38例白血病患者治疗前后VEGF的表达,并设对照组进行比较,同时检测骨髓幼稚细胞水平,分析VEGF与白血病类型、病情及预后的关系。
结果 初诊白血病患者骨髓MVD[(20139±8149)/hpf]明显高于对照组[(8197±3149)/hpf](P<0101);白血病患者的血清VEGF水平明显高于正常对照组(P<0101)。
结论 初诊白血病患者骨髓存在血管新生,骨髓MVD变化与临床病情有关,观察骨髓MVD有助于判断疗效和评估预后;白血病患者VEGF水平明显高于对照组,血清VEGF水平对白血病的诊断、治疗和预后的判断有一定意义。
【关键词】 白血病 骨髓微血管密度 血管内皮生长因子 骨髓活检 血管新生是指在原有血管的基础上形成新的微小血管,可为实体肿瘤的迅速生长提供氧气和养料,并运走代谢产物,其在实体肿瘤中的作用已得到广泛确认。
其在血液系统恶性肿瘤中的作用以多发性骨髓瘤(MM)研究最早。
VACCA等[1]首次提出MM患者骨髓血管新生程度明显高于单克隆丙种球蛋白病患者。
反应停用于治疗MM,其抗血管新生作用已被证实。
急性淋巴细胞性白血病(ALL)患儿的骨髓研究亦得到相似结论[2]。
骨髓血管新生在各种恶性血液系统疾病发生发展中的作用也已日益受到重视,一些临床研究证实多数恶性血液系统疾病骨髓MVD增加[3-4]。
本研究探讨白血病患者骨髓血管新生情况及血清血管内皮生长因子(VEGF)水平与临床病情的关系。
1 资料与方法111 一般资料 收集2005年10月至2007年8月本院初诊未治的白血病患者38例,所有病例经外周血象、骨髓象、细胞化学、流式细胞术、骨髓病理活检、染色体等确诊。
其中ALL21例,急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)17例,38例中经治疗后达到完全缓解的21例;正常健康人40例为对照组。
112 标本收集 用环钻式活检针略偏离原骨髓穿刺部位,钻取长约110cm的骨髓病理标本立即放入纯丙酮中,骨髓活检标本常规制备石蜡包埋切片4μm厚;取白血病组、正常对照组空腹静脉血3m l,自凝后分离血清,置-70℃冰箱冻存备用。
113 BM-MVD计数 按参照文献[1,5-6]提出的骨髓微血管计数方案对每张切片进行MVD计数。
在不知任何病理和诊断情况下,在低倍镜(100×)下进行逐个视野的检查,至少选出血管最丰富的3个不相连区域(hot s pot),然后在高倍镜下(400×)计数微血管,共计数3次,取其平均值表示BM-MVD。
任何呈棕黄色阳性的内皮细胞或内皮细胞簇且与邻近血管和骨小梁清楚分开者为一个能够计数的血管,不以是否有管腔或管腔中是否有红细胞为判断标准,骨小梁内或与骨小梁相连的血管被排除在外。
114 血清VEGF浓度的测定 选用晶美生物工程公司生产的EL I S A检测试剂盒,血清标本经室温融化后,操作按说明书进行,用酶联免疫检测仪,在450nm处测吸光度(A)值,绘制标准曲线求出标本中VEGF浓度(pg/m l)。
115 骨髓细胞分类计数及骨髓幼稚细胞检测 用常规方法制作骨髓片,瑞氏染色,分类500个有核细胞,计数骨髓中有核细胞百分数及幼稚细胞数。
116 统计学方法 数据均经SPSS1210统计软件进行t检验。
2 结果211 MVD检测结果 白血病组样本治疗前MVD结果均值为(20139±8149)/hpf,治疗后为(13112±7101)/hpf,对照组为(8197±3149)/hpf,治疗前后比较差异有显著性(P<0105),治疗后与对照组比较差异无显著性(P>0105)。
白血病患者骨髓微血管较正常对照骨髓数量多,血管腔呈显著不规则分支状,管腔小,细小分支多见,形态较幼稚;静脉呈窦隙样;小血管无血管腔(内皮出芽),见图1～4。
对照组骨髓微血管血管管腔较大,分支少,形态较成熟。
见图5,6。
212 38例白血病患者治疗前后及对照组血清VEGF测定结果 治疗前血清VEGF含量(38816±11418)pg/ml,治疗后缓解期血清VEGF含量(16818±8518)pg/m l,对照组血清VEGF含量为(10815±5016)pg/m l,治疗前及缓解期与对照组相比,差异有显著性(P<0105)。
3 讨论血管生成是一个复杂的过程,在成年正常情况下, △通讯作者。
E-mail:hongliu63@血管新生受到严格而多层次的控制,机体可在短时间内打开或关闭血管的调控系统,通过正性和负性调节因子作用的相互平衡,将血管新生保持在正常生理范围;血管新生包括至少以下几个顺序发生的步骤,血管内皮细胞活化、与已经存在的毛细血管周细胞的分离、细胞外基质被内皮细胞蛋白酶降解、内皮细胞的迁移、内皮细胞的增殖、管腔形成、最后周细胞的黏附而形成稳定的血管。
在此过程中涉及多种促血管生成因子和抑制血管生成因子。
在已发现的促血管生成因子中,VEGF 是最强的促内皮细胞活化、迁移、增殖、分化成熟以至血管形成作用的细胞因子,因此成为研究肿瘤血管新生最常用的检测指标,而血管新生程度的评价则常用微血管密度描述。
血管内皮生长因子(VEGF )与一组具有重要生物活性的表达功能性的血管内皮生长因子受体(VEG 2FR ),形成一个自身的内分泌环,促进这些恶性血液病细胞的存活、增殖和浸润[7-8]。
体外细胞培养的结果证实,不同种类的血液恶性细胞系均能分泌VEGF,通过自分泌与旁分泌作用途径,刺激自身的增殖与生存,VEGF 还与骨髓组织的内皮细胞表达的VEGF 受体结合,刺激内皮细胞的增殖及微血管生成,从而导致骨髓微血管密度增高[9-10]。
本研究结果表明,初诊未治的白血病患者骨髓MVD 明显高于正常水平,化疗后缓解者MVD 较治疗前明显降低,并与对照组相比差异无显著性。
治疗后MVD 减少的原因考虑主要为化疗药对内皮细胞的直接和间接的细胞毒作用。
一方面抗肿瘤化疗药物具有抗血管新生作用,化疗能诱导内皮细胞的凋亡,抑制内皮细胞的增殖和迁移;另一方面化疗药杀伤白血病细胞,白血病细胞被抑制后旁分泌VEGF 刺激血管生成受到抑制。
PADRO 等[11]报道,白血病化疗缓解后BM-MVD 明显减少,另有研究[12-13]报道,BM -MVD 是判断白血病预后的重要参数。
综合文献,我们认为BM -MVD 作为白血病治疗的疗效评价指标更有意义。
白血病达到完全缓解者BM -MVD 明显下降,未缓解者轻微下降,是评价疗效的最好指标。
本实验采用EL IS A 法检测白血病患者血清VEGF 的表达情况,观察了不同治疗阶段急性白血病VEGF 水平与病情关系,发现白血病患者VEGF 水平高于正常对照组(P <0101),尤以难治复发组为甚。
提示VEGF 水平的变化和白血病的转归、预后有关。
通过治疗达到缓解后,患者VEGF 水平较治疗前明显下降。
推测血管生成在白血病的发生中,起一定的作用。
经化疗缓解后,外周血原始幼稚细胞消失,骨髓原始幼稚细胞数也完全恢复到正常范围,但外周血中VEGF 水平仍高于对照组。
这可能与白血病患者存在骨髓微血管增生或存在白血病微小残留有关。
复发难治组骨髓原始幼稚细胞水平不如初诊患者高,但外周血VEGF 水平却高于初诊患者。
提示VEGF 水平和治疗效果有关抑制肿瘤血管新生已经成为肿瘤生物治疗的一个靶点,面对白血病化疗中存在复发及耐药问题,将生物靶点治疗引入白血病治疗中意义重大。
本研究提示血管新生在白血病发展过程中有重要作用,为制定新的抗白血病治疗方案提供了理论依据。
抗血管新生治疗是包括白血病在内的恶性血液系统疾病治疗的靶点,对白血病而言,选择直接抑制骨髓中VEGF 活性的治疗方法更为重要。
通过现代分子生物学和遗传学等技术方法在基因及细胞分子水平对其表达、活性及其效应等多个环节进行有效抑制而达到治疗白血病的目的,很有可能成为治疗白血病的一种有效策略。
针对内皮细胞的抗血管新生制剂较传统化疗药物毒性小,副反应少,而且不会导致耐药[14],与传统化疗药物结合使用,可提高化疗缓解率,减少复发。
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