鲨鱼软骨血管生成抑制因子的研究进展

#综 述#
文章编号:1008-9926(2002)01-0034-04 中图分类号:R965 文献标识码:A
鲨鱼软骨血管生成抑制因子的研究进展
贾福星1,沈先荣
(中国人民解放军海军医学研究所,海洋生物研究中心 上海 200433)
摘 要:目的 综述鲨鱼软骨血管生成抑制因子(SCAIF)的研究进展,为改进制备工艺和临床治疗提供依据。方法 依据文献
资料结合我们的研究成果,综述不同作者从不同鲨鱼软骨中提取的SCAIF的理化性质,生物活性,抗肿瘤试验研究及临床疗
效,评述其应用前景。结果 近10年来,不同实验室从不同鲨鱼软骨中获得了相对分子量大小不一,生物活性亦有差异的
SCAIF,但它们都具有抑制血管生成的生物活性和对荷瘤小鼠的确切抑瘤效果。尽管临床疗效观察结果不一,究其原因可能与
制剂纯度和病例选择等因素有关。结论 应用高纯度的SCAIF于临床治疗,因其具有生物活性高,不易产生耐药性,天然而无
明显的毒副作用等优点,在治疗肿瘤及其它血管增生性疾病中,有着广阔的应用前景。
关键词 鲨鱼软骨;血管生成抑制因子;临床;应用
血管生成(angiogenesis)是指毛细血管从已存在的血管周
围生成的过程[1]。它对发育、创伤修复、炎症和一些病理情
况(如癌症、糖尿病性视网膜病变及风湿性关节炎等)起着重
要作用。原发性肿瘤的生长、入侵与转移都依赖于肿瘤的血
管生成,抑制血管生长,就有可能有效地控制肿瘤的生长与
转移。因此,抗血管生成疗法引起许多研究者的兴趣。软骨
在胚胎发育期形成血管,而在个体出生后消失[2]。实验研究
和临床观察发现脑瘤中的血管最丰富,而源于软骨的软骨肉
瘤则是血管化最轻微的实体瘤[3]。提示软骨中可能存在某
些抑制血管生成的活性物质。自1975年Brem和Folkman研
究发现软骨能抑制肿瘤新生血管生长以来,许多研究者已从
多种动物的软骨中发现有相对分子量不等的抑制肿瘤生长
的活性因子存在[4]。在寻找软骨来源的过程中,人们发现软
骨鱼类的鲨鱼,形体巨大,内部骨骼全部由软骨构成,约占体
重的6% (牛软骨仅占其体重的0.6%)。1983年Lee和
Langer首次报道从一条姥鲨的鳍和脊椎软骨中,分离提取了
一种强烈抑制实体瘤新生血管生成的活性蛋白质[5]。把这
类从鲨鱼软骨中提取的具有血管生成抑制活性的蛋白质称
之为鲨鱼软骨血管生成抑制因子(Shark Cartilage Angiogenesis
Inhibiting Factor,SCAIF)。自此以后的近10年期间,世界各国
的许多研究人员相继从各种鲨鱼软骨中分离提取纯度不等,
相对分子量大小不一,理化性质和生物学活性不尽相同的
SCAIF。本文就SCAIF的研究进展情况作重点介绍。
1 SCAIF的理化性质及生物学作用
1990年,Oikawa等[6]从日本鲨

鱼软骨中,经胍盐提取,通
过超滤分级分离,获得了对肿瘤和鸡胚胎血管生成具有明显
抑制作用的活性物质,而且两种检测结果均呈线性相关。该
物质存在于相对分子量1000~10 000的80%的丙酮沉淀部
分,经100e,37min和37e,2h处理后,其血管生成抑制活性
亦未受明显的影响,提示这种新的血管生成抑制剂对热处理
具有一定的抗性。
1995年,Dupont等[3]利用鲨鱼软骨水提取液,经离心过
滤后,固体物冷冻干燥制成小丸,或用其离心滤过后的上清
液提取物,具有血管生成抑制活性,经体内体外试验证实还
具有直接的抑制肿瘤生长的活性。此外,兼有抗胶原酶水解
等多种活性,体外试验对正常细胞无任何活性。作者利用快
速蛋白质液相层析等方法进一步分离鉴定,发现相对分子量
2.5万,<1万,1~3万,3~10万和>10万的组分对肿瘤细胞
都有直接抑制作用,而且随着分子量的递增抑制活性减弱。
1997年,王路等[7、8]从姥鲨软骨中获得新生血管抑制因
子(SCDI),其纯度为90.67%,得率1/60,000,相对分子量16
100,为一碱性(pH=8.15)的亲水性糖蛋白(含糖量8%)。
SCDI具有对胶原酶、内皮细胞DNA合成和血管生成的抑制
活性,而对肿瘤细胞无直接的杀伤和抑制作用。由于其抑制
胶原酶活性属竞争性抑制,因此,推测SCDI可能具有与胶原
酶相似的结构。
1998年,我国台湾学者Sheu等[9]从青鲨软骨中分离纯
化了相对分子量分别为1万和1.4万两条多肽组成的新血
管生成抑制因子U-995。U-995可显著抑制人脐静脉内皮细
胞的增殖与迁移,阻止破坏由TNF-A诱导的鸡胚绒毛尿囊膜
血管生成,防止由胶原酶诱导的胶原溶解。
1999年,王树森等[10]从鲨鱼软骨中获得了相对分子量
为32 680的血管生成抑制因子CDAI。CDAI对1H11内皮细
胞的IC50为0.65mg#L-1,鸡胚绒毛尿囊膜试验显示,CDAI对
胚胎血管生成具有显著的抑制作用。
2000年,美国加州大学的Liang和Wong[11]从鲨鱼软骨中
分离纯化获得新型的血管生成抑制因子SCF2。SCF2显示对
培养的内皮细胞具有特异的血管生成抑制活性,通过对其结
构与功能的研究表明SCF2并不是一种典型的蛋白质,而是
一种含有硫酸角质素和多肽的热稳定性蛋白多糖(Proteogly-
can),经凝胶过滤层析(GFC)证实,SCF2的相对分子量大约为
#34# 解放军药学学报 第18卷第1期 鲨鱼软骨血管生成抑制因子的研究进展 贾福星
1作者简介:贾福星(1942-),男,山东济宁人,研究员,研究方向:海洋生物药物及保健食品的研究与开发。Tel:(021)65481335-671051万。
2000年和2001年,沈先荣等[12、13]从我国沿海鲸鲨软骨
中提取分离了两种高度纯化了的血管生成抑制因子SCAIF1
和SCAIF80,它们的相对分子量分别为1.8万和8万,并证实
为两种新的活

性蛋白质。SCAIF1和SCAIF80对内皮细胞的增
殖与迁移具有显著地抑制活性,对鸡胚绒毛尿囊膜的血管生
成也具有明显地抑制作用,并且都呈现剂量依赖关系。
综上所述,许多研究人员经过多年的努力,相继从不同
种类鲨鱼软骨中,采用不同的分离纯化方法,获得了纯度程
度不一,相对分子量大小不同,生物活性有所差异的SCAIF,
现列于表1。
表1 来源于鲨鱼软骨的血管生成抑制因子
Tab1 Angiogenesis inhibitor derived from shark cartilage
鲨鱼种类
(产品名称)相对分子量与理化性质生 物 活 性作者、发表时间[参考文献]
1姥鲨3.5万
粗提物
1抑制兔角膜、鸡胚血管生成
2抑制胰酶、胶原酶活性
Lee and,Langer
1983年[5]
2日本鲨鱼0.1~1万
热稳定性蛋白
1抑制兔角膜血管形成
2抑制鸡胚血管生成
Oikawa等
1990年[6]
3角鲨
(AE-941或Neovastat)
<1万,1~3万,
3~10万>10万,水提取物
1直接抑制肿瘤细胞生长
2抑制血管生成 3抑制胶原酶活性
Dupont等
1995年[3]
4 0.3-10万1抑制血管生成
2抑制肿瘤生长
Burt
1995年[15]
5 <1万抑制人脐静脉内皮细胞增殖McGuire等
1996年[16]
6姥鲨
(SCDI)
1.61万
碱性亲水糖蛋白
1抑制胶原酶活性
2抑制内皮细胞DNA合成 3抑制血管生成
王路等
1997年[7、8]
7大青鲨
(U-995)
1万和1.4万的
两条多肽
1显著抑制人脐静脉内皮细胞增殖与迁移,有剂量
依赖关系
2阻止破坏TNF-A诱导鸡胚血管生成 3阻止胶
原酶诱导的胶原溶解
Sheu等
1998年[9]
8 (CDAI)36280
蛋白质
1抑制内皮细胞增殖
2抑制鸡胚血管生成
王树森等
1999年[10]
9 (SCF2)1万含硫酸角质素和多肽的
蛋白多糖,具有热稳定性。对内皮细胞具有特异的血管生成抑制活性Liang等2000年[11]
10鲸鲨
(SCAIF1,SCAIF80)
1.8万,8万
新蛋白质
1抑制内皮细胞增殖与迁移,有剂量依赖关系
2抑制鸡胚血管生成
沈先荣等
2000年[19]
2001年[20]
从表1可见,,尽管不同作者从不同种类鲨鱼软骨中获
得相对分子量大小不一的SCAIF,其生物活性也有所差异,但
却都具有血管生成抑制活性,说明鲨鱼软骨中似乎存在着多
种相对分子量不等的血管生成抑制因子,Luer博士[14]曾对鲨
鱼软骨中蛋白质抽提物的研究证实,有6~7种蛋白质能抑
制肿瘤血管生成;而Folkman则认为鲨鱼软骨中能抑制肿瘤
血管生成的活性物质有13种。这些分子量不同的SCAIF之
间的关系,目前尚不十分清楚。鲨鱼软骨主要由软骨细胞和
含有胶原纤维及大量蛋白质多糖的细胞外基质组成。蛋白
多糖是一类由一个核心蛋白和与其共价相连的糖胺聚糖构
成的非常大的复杂的高分子化合物,其分子中前者占6%~
20%,后者占80%~90%。鲨鱼软骨蛋白质多糖主要含有6
硫酸软骨素[17]。已往的研究表明,蛋白多糖在细

胞粘附、细
胞间相互交流,信息传递,调节细胞增殖与分化等多方面扮
演重要角色。有些蛋白多糖本身可能具有细胞因子的活性,
而有些蛋白多糖可以作为细胞因子的受体,保护器、失活器
和配体储存器等[18]。王路与Liang从鲨鱼软骨中分离纯化获
得的SCAIF分别为16kl的糖蛋白和10kl的蛋白多糖降解。
由此可以推测,由于不同作者使用不同的分离提取方法,造
成鲨鱼软骨中的蛋白多糖此类生物活性大相对分子降解程
度不一,最终获得分子量大小不一而具有抑制血管生成活性
的降解片段。当然,其确切情况(活性部位及分子立体结构)
尚有待进一步研究证实。
#35# 解放军药学学报 2002年2月 第18卷 第1期 PharmJ Chin PLA Vol18 No1 Feb 2002 2 SCAIF的抗肿瘤药效学研究
2.1 SCAIF的抗肿瘤实验研究 我们实验室早在90年代初
从鲨鱼软骨中分离提取了含有血管生成抑制因子的粗制剂
SP1和SP2(相对分子量1万~30万)。它们除了兼有抑制血
管生成和直接抑制肿瘤细胞的生物活性外,对荷瘤小鼠也有
明显的抑制作用。SP1对Lewis肺癌及S-180肉瘤荷瘤小鼠的
抑瘤率分别为79.44%和58.40%,SP2的抑瘤率则分别为91.
23%和43.57%[19]。
陈建鹤等[20]最近报道了来源于姥鲨软骨的具有血管生
成抑制作用的溶菌酶样的活性分子SP15(相对分子量1.53
万)。对S180实体瘤荷瘤小鼠的抑瘤率,SP15在剂量为2.0、
4.0和8.0mg#kg-1时,分别为0%、23.3%和33.3%,SP15并可
延长腹水型S-180肉瘤荷瘤小鼠的生存期。
Sheu等[9]用U-995进行荷瘤小鼠抑制试验,发现当用
200mg U-995腹腔注射给药时,可以抑制S-180肉瘤小鼠的肿
瘤生长和B16-F10小鼠黑色素瘤的转移,但口服无效。
最近几年,我们用高度纯化了的SCAIF1(相对分子量1.8
万)和SCAIF80(相对分子量8万)对Lewis肺癌小鼠进行抑瘤
试验,结果表明:SCAIF1在剂量0.5、1.0和5.0mg#kg-1#d-1
时,抑瘤率分别为62.31%、80.06%和87.93%。SCAIF80给
Lewis肺癌荷瘤小鼠皮下注射后18d的抑瘤率为93.83%,黑
色素瘤荷瘤小鼠在SCAIF80皮下注射14d后的抑瘤率为49.
85%,腹腔注射组抑瘤率为31.72%[12、13]。
由此可见,不同实验室来源的SCAIF,对不同瘤种的荷瘤
小鼠均具有确切的抑制效果,并可阻止肿瘤的转移,延长荷
瘤小鼠的生存期。
2.2 SCAIF的临床应用研究 软骨抗肿瘤制剂的临床应用
早在80年代中期就已开始。1985年,Prudden[21]利用从小牛
气管软骨制备的一种酸性粘多糖复合物Catrix,对31例恶性
肿瘤病人进行口服或皮下注射治疗,有效率达90%,治愈率
61%。Romano等[22]用Catrix-S治疗肾细胞癌肺转移病人,发
现在治疗9个月后肺转移症状消失,治疗前T细胞明显减
少,而在治疗39周后恢复正常。
1992年,Lane等[23]报道,在古巴对27名经其它疗法治

疗
无效的ó、?期晚期癌症病人,单独应用鲨鱼软骨制剂灌肠
给药,剂量15g/次,治疗20个月后,其中20名病人活存,病人
癌性疼痛明显减轻,食欲好转,体重开始恢复,大多数病人肿
瘤缩小或消失。
1993年,Lane等[14]报道,在墨西哥单独使用鲨鱼软骨粉
治疗10例晚期癌症患者(预后存活时间3~6个月),每日给
鲨鱼软骨粉30g(其中15g口服,15g灌肠或阴道给药),其中
坚持治疗8~11个月的8名病人中,7例肿瘤缩小,分别缩小
了40%~100%。
1993年,美国哥伦比亚广播电台60min节目,播发了有关
鲨鱼不生癌,鲨鱼软骨制剂在古巴治疗癌症病人的专题节
目,从而使鲨鱼软骨作为治疗癌症的一种手段形成一股热
潮。与此同时,在学术界也引发了一场口服鲨鱼软骨粉能否
治疗癌症的辩论[24、25]。
尽管有争论,自此以后,美国、古巴、巴拿马、墨西哥、日
本、以色列,我国及港台地区相继都开展了鲨鱼软骨制剂治
疗癌症的临床应用。我们实验室研制的鲨鱼软骨制剂
SCAE,对110名肿瘤患者(其中肺癌20例,消化道肿瘤45例,
乳腺癌11例,妇科肿瘤8例,其它肿瘤26例),在手术后3周
或放化疗期口服SCAE,剂量2.4g#d-1,连服8周,结果显效
13.6%,有效73.6%,无效12.7%[26]。
高国俊等[27],从1994年起应用鲨鱼软骨胶囊对81例晚
期实体瘤患者进行临床治疗,并对乳腺癌和肺癌设治疗对照
组,结果表明,52例(64.2%)患者肿瘤缩小或消失。其中,对
乳腺癌和肺癌的疗效最好,分别为83.3%和71.4%,并且加
用鲨鱼软骨胶囊后,常规联合化疗优于单一化疗的结果,全
部病人没有发生任何毒性反应。
当然,最近几年对鲨鱼软骨制剂临床治疗癌症的疗效如
何仍有争论,这与使用未加工的软骨粗制品治疗癌症取得阴
性结果有关[28]。Miller等[29]用鲨鱼软骨制剂SC治疗60例晚
期癌症病人(其中乳腺癌16例、直肠癌16例、肺癌14例、前
列腺癌8例、非何杰金氏淋巴瘤3例、脑瘤1例及未知原发肿
瘤2例),SC剂量1g#kg-1#d-1,分3次口服。结果表明:60例
病人除了10例失去随访和拒绝进一步治疗外,无1例病人的
病情出现部分或全部缓解。因此,miller认为鲨鱼软骨,至少
是软骨粉,在本次研究的特有条件下对晚期癌症病人单独用
药是无效的。
尽管鲨鱼软骨制剂临床治疗癌症的疗效观察结果不一,
但是,世界各国经过多年的基础研究与临床应用表明:鲨鱼
软骨中确实存在能够抑制肿瘤生长和转移的血管生成抑制
因子,对血管依赖性强的实体瘤更具有较好的抑制作用,而
且长期用药不会产生抗药性,几乎无毒性作用。因此,1997
年,加拿大已批准鲨鱼软骨口服液AE-941/Neovastat进入ó
期临床试验,它是至今进入ó期临床试验为数不多的抗血管
生成药物之一。目前,在北美和欧

洲对治疗难治的肾细胞癌
和在北美对转移性非小细胞肺癌进行临床评价[28]。1999年,
美国Lane Lab公司宣布,美国国立癌症研究所(NCI)将对该
公司鲨鱼软骨制剂BeneFin进行晚期癌症的ó期临床试验研
究,并认为BeneFin是现今治疗癌症最有希望的血管生成抑
制剂。此前,BeneFin在1994年批准进入ò期临床试验,目
前,正处于晚期脑瘤、乳腺癌和前列腺癌的ò期临床试验[30]。
3 展望
以往的研究结果表明,肿瘤细胞基因组极不稳定,染色
体缺失、重排、基因扩增与点突变,使肿瘤细胞成为快速移动
变化的靶细胞。目前,大多数抗肿瘤药物的作用靶是肿瘤细
胞。因此,临床上突出问题是极易产生抗药性。而内皮细胞
有一套正常完整的染色体,具有稳定的遗传性,因此,通过血
管生成抑制因子,以血管内皮细胞作为治疗癌症的重要靶
区,就不容易产生抗药性。
由于鲨鱼软骨中含有丰富的酸性粘多糖,加上软骨中除
#36# 解放军药学学报 2002年2月 第18卷 第1期 PharmJ Chin PLA Vol18 No1 Feb 2002 含有SCAIF外,还有其它生物化学活性物质,其中,包括溶菌
酶,细胞生长促进因子,?型胶原酶抑制剂和蛋白酶抑制剂
等[5]。这给分离纯化高纯度的SCAIF带来一定的困难,因此
以往的实验研究与临床应用大多数都基于使用鲨鱼软骨的
粗提物,甚至是未经任何提取工艺的软骨粉。这些制剂中往
往包含其他多种活性成分,尤其是对治疗癌症拮抗的活性物
质如细胞生长促进因子等。这就造成国内外一些报道无法
通过相互间比较得出客观而正确的评价,在临床应用中,再
加之病种病例选择等因素差异,得出无效结论也就在预料之
中。因此,今后应该从寻找更简易、更有效的分离纯化方法,
获得不同分子量的SCAIF,分析其化学结构,测定其构效关
系,进一步弄清它们之间存在的差异及相互关系,阐明其在
生物体内的相互作用机制,为今后提取、分离大量高纯度的
SCAIF,以及进一步进行化学结构修饰和基因工程表达提供
科学依据。另一方面,应排除目前某些鲨鱼软骨粗制品造成
的市场混乱及临床应用结果无效的干扰,尽快将纯化了的
SCAIF投入临床应用研究,取得客观而正确的临床评价结果。
近年来,抗血管生成疗法已经引起人们的广泛重视,抗
血管生成药物已成为当今国际上研究的热门领域,一些人工
的或天然的血管生成抑制剂陆续被发现。尤其是从鲨鱼软
骨中分离纯化的SCAIF,因其生物活性高,不易产生耐药性,
天然而无毒副作用等优点而倍受广大患者的青睐。因此,
SCAIF在治疗肿瘤及其它血管增生性疾病中,将有着广阔的
应用前景。
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(本文编辑 刘贺之)
#37# 解放军药学学报 2002年2月 第18卷 第1期 PharmJ Chin PLA Vol18 No1 Feb 2002