含聚乙二醇脂质体阿霉素的R-CDOP方案一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效及安全性

含聚乙二醇脂质体阿霉素的R-CDOP 方案一线治疗弥漫大B 细胞
淋巴瘤的疗效及安全性
吴晓爽陈清江2* *，张旭东3
收稿日期：2020 -01 -04
作者单位：1.新乡医学院第三附属医院肿瘤内科，河南 新乡 453000；2.新乡医学院，河南新乡453000；3.郑州大学第一附属医 院肿瘤内科，河南郑州450000
基金项目：国家自然科学基金青年项目(81700187)*通信作者
DOI ：10. 14053/ki. ppcr. 202011006
［摘 要］ 目的 探讨聚乙二醇脂质体阿霉素(Pegylated liposomal doxorubicin , PLD )的R-CDOP 方案与表
阿霉素(Epirubicin ,EPI )的 R-CHOP 方案一线治疗 弥漫大 B 细胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma , DLBCL ) 的疗效及安全性。

方法 回顾性收集2017年11月 至2019年7月郑州大学第一附属 医院肿瘤内科接收的DL ­
BCL 患者46例，分别接受了 R-CDOP 方案(23例)或R-CHOP 方案(23例)治疗。

所有患者均完成2周期化疗，
对患者进行疗效评价和安全性分析。

结果 R-CDOP 方案(87. 0% )与R-CHOP 方案(65. 2% )的总有效率
(ORR )比较差异无统计学意义(P >0. 05)；年龄分层后，R-CDOP 方案在年龄M60岁或者分期为皿/IV 级患者的
部分缓解率(PR )分别为84. 6%、75. 0%，高于R-CHOP 方案(P <0. 05 )；两组患者不良反应如骨髓抑制、肝脏损 伤、肺炎比较差异无统计学意义(P >0. 05),而R-CDOP 方案胃肠道反应、脱发例数明显减少(P <0. 05)；心脏毒
性R-CDOP 方案(17. 4% )略低于R-CHOP 方案(34. 8% )，但差异无统计学意义(P >0. 05 ),考虑为右丙亚胺 (Dexrazoxane ,DZR )的心脏保护作用所致。

结论 与治疗弥漫大B 细胞淋巴瘤的R-CHOP 方案相比，R-CDOP 方
案对年龄M60岁或者皿/V 期的患者疗效好,对于有心脏疾病风险的患者，这可能是一种更加安全的治疗策略。

［关键词］ 聚乙二醇脂质体阿霉素；表柔比星；弥漫大B 细胞淋巴瘤；心脏毒性
Clinical efficacy and safety of R-CDOP regimen with pegylated liposomal doxorubi ­cin in first-line treatment of diffuse large B-cell lymphoma wu Xiao-shuang 1 ,chen Qing-
jiang 2* , ZHANG Xu-dong 3 (1. Department of Oncology , the Third Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College , Xinxiang 453000,China ；2. Xinxiang Medical College , Xinxiang 453000, China ；3. Department of Oncology , the First
Affiliated Hospital of Zhengzhou University , Zhengzhou 450000, China )
[Abstract ] Objective To explore the clinical effect and safety of R-CDOP regimen of pegylated liposomal
doxorubicin ( PLD) and R-CHOP regimen of epirubicin ( EPI) in first-line treatment of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Methods The data of 46 DLBCL patients who received R-CDOP ( n =23) or R-CHOP ( n =23) in On ­
cology Department of the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from November 2017 to July 2019 were re ­trospectively collected. All the patients received 2 cycles of chemotherapy , and efficacy evaluation and safety analysis
were conducted. Results There was no statistical difference in ORR between R-CDOP ( 87. 0% ) and R-CHOP (65. 2% ) (P >0.05)；after age stratification ,the partial remission rate ( PR ) of R-CDOP in patients aged 60 or above or at stage 皿/ V was respectively 84. 6% and 75. 0% , which was higher than that of R-CHOP ( P <0. 05)； no signifi ­cant statistical difference was found in adverse reactions such as myelosuppression , liver impairment and pneumonia be ­
tween the two groups ( P >0.05), while the gastrointestinal reactions and alopecia of R-CDOP were significantly re ­
duced (P <0. 05) ；the cardiotoxicity of R-CDOP (17. 4% ) was slightly lower than that of R-CHOP (34. 8% ) ,but no
significant difference was found ( P > 0. 05), which might be caused by the cardioprotective effect of dexrazoxane (DZR ). Conclusion Compared with R-CHOP regimen for DLBCL , R-CDOP has better curative effect in patients
aged 60 or above or at stage 皿 / V ,and thus it may be a safer treatment strategy for patients at risk of myocardial di ­
sease.
Key words : Pegylated liposomal doxorubicin ； Epirubicin ； Diffuse large B-cell lymphoma ； Cardiotoxicty
0引言
弥漫大B 细胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell
lymphoma ,DLBCL )是世界范围内最常见的非霍
奇金淋巴瘤亚型［1］,在我国占所有B 细胞淋巴瘤 的50% ［2］。

DLBCL 具有显著的临床特征及生物
异质性，其恶性程度高，侵袭性强［3］。

目前临床确
定CHOP 方案(阿霉素+环磷酰胺+长春地辛+
泼尼松)是治疗DLBCL 的标准方案，也有研究表
明,联合利妥昔单抗(Rituximab ,R )患者的生存率
可达68%［4］。

但蔥环类药物的毒副作用使很多患者不耐受，尤其是老年患者。

其心脏毒性较大，常伴有恶心、呕吐和脱发，且与累积剂量呈正相关［5］。

聚乙二醇脂质体阿霉素（PLD）是经过聚乙二醇修饰的，磷脂膜包裹的新型蔥环类制剂,已经有小鼠研究表明，PLD可以降低心脏毒性的发生［6］。

因此，本研究通过回顾性分析，评估PLD代替普通表阿霉素（EPI）的临床疗效及安全性。

1资料与方法
1.1一般资料收集2017年11月至2019年7月郑州大学第一附属医院肿瘤内科收治的DL-BCL患者46例，其中23例接受R-CDOP方案治疗，男11例，女12例，中位年龄（56.48±1
2.33）岁；另23例接受R-CHOP方案治疗，男9例，女14例，中位年龄（52.39±1
3.10）岁。

R-CDOP方案临床分期I期26.1%、n期21.7%、皿期17.4%、W期3
4.8%；R-CHOP方案I期30.4%、H期39.1%、皿期4.3%、W期26.1%。

所有患者均经病理、免疫组化及影像诊断为DLBCL,并一线接受R-CDOP方案或R-CHOP方案治疗，均能完成至少2周期化疗。

两组患者的性别、年龄、年龄分组以及分期差异均无统计学意义（P>0.05）,具有可比性。

见表1。

项目R-CDOP方案R-CHOP方案t/x2值P值表1两组患者基本资料比较［例（％）］性别男11(47.8)9(39.1)0.350.55
女12(52.2)14(60.9)
年龄（岁）56.48±12.3352.39±13.101.090.28年龄分组三60岁10(43.5)15(65.2) 2.190.14 <60岁13(56.5)8(34.8)
分期I期6(26.1)7(30.4) 3.310.35 n期5(21.7)9(39.1)
皿期4(17.4)1(4.3)
w期8(34.8)6(26.1)
1.2方法R-CHOP方案:静脉注射利妥昔单抗（Rituximab）375mg/m2（第0天），表阿霉素（Epi-rubicin）60mg/m2,环磷酰胺（CTX）750mg/m2（第1天），长春新碱（VCR）1.4 mg/m2（第1天），强的松（Pred）100mg（第1~5天）。

R-CDOP方案: R-CHOP方案中表阿霉素（Epirubicin）60mg/m2（第1天）换为聚乙二醇脂质体阿霉素（PLD）30mg/m2（第1天），其余药物不变。

每3周为1个周期，持续治疗2~6个周期。

为了减少蔥环类药物的心脏毒性作用，同时使用右丙亚胺（DOX）0.5g （第1天）作为保护剂。

其中有侵犯乳腺、腰椎、睾丸等高危因素的患者给予阿糖胞苷（Arac）+环磷酰胺（CTX）鞘内注射预防中枢转移；针对患者出现的恶心、呕吐等消化道不良反应，化疗前常规给予PPI受体拮抗剂进行抑酸、保护胃黏膜等对症处理;若患者在治疗中出现骨髓抑制或肝功能损伤症状,给予粒细胞集落刺激因子或者保肝治疗。

1-3疗效及毒副反应评价
1.3.1在完成2周期治疗后使用修订的IWG标准，根据断层扫描或骨髓活检，对反应进行编码,将其编码为完全缓解（CR），部分缓解（PR）,疾病稳定（SD）,疾病进展（PD）,总有效率（ORR）= CR+PR。

1.3.2毒性反应评估根据《不良事件通用术语标准》第5.0版进行分级，治疗结束后进行评估。

每周期治疗前后常规检测心电图、血常规、肝肾功,心脏彩超观察是否出现骨髓抑制、肝肾损伤、脱发、心脏毒性及其他不良反应。

1.3.3心脏毒性的临床表现包括心律不齐、QT 延长、充血性心功能不全、左心室射血分数下降（LVEF）、高血压及心肌缺血［7］。

根据美国食品药品监督管理局（FDA）将阿霉素介导的心脏毒性定义为：①LVEF绝对降低20%:②LVEF降低M 10%，低于正常值或绝对值下限（低于45%）［8］。

1.4统计学分析采用统计学软件SPSS20.0评估两种方案,符合正态分布的计量资料用x±s表示，两组间比较采用独立样本t检验，计数资料以率（%）表示,数据比较采用X2检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2结果
2.1两种方案疗效比较完成2周期治疗后, R-CDOP方案：CR5例（21.7%）,PR15例（65.2%）,ORR20例（87%）；R-CHOP方案CR4例（17.4%）,PR11例（47.8%）,ORR15例（65.2%）。

两种方案ORR比较差异无统计学意义（P>0.05）。

见表2。

2.1.1按年龄分组两种方案的疗效比较对接受不同方案治疗的亚组按年龄分层进行疗效评估（年龄M60岁和年龄<60岁），结果在年龄<60岁
表2两种方案临床疗效比较[例(％)]组别例数CR PR SD PD ORR
R-CDOP方案235(21.7)15(65.2)2(8.7)1(4.3)20(87.0) R-CHOP方案234(17.4)11(47.8)6(26.1)2(8.7)15(65.2) X2值一0.14 1.42 2.420.36 2.99
P值一 1.000.230.24 1.000.08
的患者中，不同方案的CR、PR、ORR比较差异无统计学意义(P>0.05)；而在年龄M60岁患者中，R-CDOP方案中的PR多于R-CHOP方案,差异有统计学意义(P<0.05)。

见表3。

2.1.2按分期分组两种方案的疗效比较对接受不同方案治疗的亚组按分期分层进行疗效评估(分期I/n和皿/V期)，结果在I/n期患者中,不同方案的CR、PR、ORR比较差异无统计学意义(P>0.05)；而在皿/V期患者中,R-CDOP方案中的PR多于R-CHOP方案，差异有统计学意义(P<0.05)。

见表4。

表3两组患者年龄分层的临床疗效比较[例(％)]
项目
年龄三60岁年龄<60岁
R-CDOP(n=13)R-CHOP(n=8)才值P值R-CDOP(n=10)R-CHOP(n=15)才值P值CR1(7.7)1(12.5)0.13 1.004(40.0)3(20.0) 1.190.38 PR11(84.6)3(37.5) 4.950.034(40.0)8(53.3)0.430.67 SD1(7.7)3(37.5) 2.850.251(10.0)3(20.0)0.450.63 PD01(12.5)1.710.381(10.0)1(6.7)0.09 1.00 ORR12(92.3)8(34.7) 4.890.046(75.0)11(73.3)0.01 1.00
表4两组患者分期分层的临床疗效比较[例(％)]
项目
I/n期皿/V期
R-CDOP(n=11)R-CHOP(n=16)才值P值R-CDOP(n=112)R-CHOP(n=7)才值P值CR4(36.4)3(18.8)1.050.391(8.3)1(14.3)0.17 1.00 PR6(54.5)9(56.3)0.010.939(75.0)2(28.6) 3.910.04 SD1(9.1)4(25.0)1.090.621(8.3)2(28.6)1.360.52 PD00——1(8.3)2(28.6)1.360.52 ORR10(90.9)12(75.0)1.090.6210(83.3)3(4.9) 3.350.07
2.2两组患者一般毒副反应发生情况比较
2.2.1R-CDOP方案接受治疗前出现3例(13%)心脏损伤,2周期治疗后增加1例(4%), R-CHOP方案治疗前出现2例(9%)心脏损伤,治疗后增加6例(26%)，两组心脏毒性反应比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2周期治疗后心脏毒性反应多表现为心律失常，仅R-CHOP方案出现2例(8.7%)LVEF降低。

见表5。

表5两组患者治疗前后心脏毒性比较[例(％)]
毒副反应
治疗前2周期后
R-CDOP方案(n3)R-CHOP方案(n=2)R-CDOP方案(n=4)R-CHOP方案(n=8)心律失常2(8.7)2(8.7)3(13.0)6(21.7) LVEF下降1(4.3)01(4.3)2(8.7)父值0.221.80
P值1.000.18
2.2.2接受R-CDOP方案患者的骨髓抑制、肝脏损伤、肺炎的发生率分别为34.8%,34.8%、&7%,R-CHOP方案分别为56.5%、34.8%、17.4%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)；R-CDOP方案的胃肠道反应、脱发分别有7例(30.4%)、2例(8.7%),R-CHOP方案分别有14例(60.9%)、9例(39.1%)，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

见表6。

表6两组患者不良反应发生情况比较［例(％)］
组别例数骨髓抑制肝脏损伤肺炎胃肠道反应脱发
R-CDOP方案238(34.8)8(34.8)2(8.7)7(30.4)2(8.7) R-CHOP方案2313(56.5)8(34.8)4(17.4)14(60.9)9(39.1)父值— 2.190.000.77 4.29 5.86 P值—0.14 1.000.670.040.02
3讨论
本研究显示，接受R-CDOP方案与接受R-CHOP方案治疗的患者的近期总有效率差异无统计学意义。

Zhou等［9］的研究中新诊断的DLBCL 患者接受R-CDOD和R-CHOP方案的总缓解率分别为82.9%和77.5%,差异无统计学意义(P> 0.05)。

一项Meta分析纳入14项临床研究(8项蔥环霉素)，共纳入2589例患者，脂质体阿霉素与常规阿霉素的总缓解率比较，差异无统计学意义(OR=1.03,95%CZ：0.82~1.30)［10］。

与本研究结果相似，说明PLD与普通阿霉素的抗肿瘤效应相似。

通过对不同方案亚组分析发现,R-CDOP方案年龄M60岁或者皿/W期患者的PR明显高于R-CHOP方案,差异有统计学意义。

一项对25例年龄75~82岁的老年患者(分期为皿/W期)的研究中发现，以PLD代替普通阿霉素治疗的患者总缓解率接近100%［11］,说明R-CDOP方案治疗高龄晚期患者的疗效较好。

接受2周期治疗后,R-CDOP方案心脏毒性反应较治疗前增加1例(4%)，而R-CHOP方案较治疗前增加6例(26%),说明R-CDOP方案的心脏毒性较R-CHOP方案小。

在一项转移性乳腺癌的前瞻性研究中，共招募509例没有心脏病史的患者，分别给予聚乙二醇脂质体阿霉素50mg/m2、常规阿霉素60mg/m2,发现聚乙二醇脂质体阿霉素在累积剂量>500~550mg/m2时发生心脏毒性风险为11%,远低于传统阿霉素的40%(P< 0.001)［12］。

一项纳入21例左心室射血分数受损或已有心脏疾病的NHL患者的研究中，用PLD代替传统阿霉素药物的CHOP方案治疗后，发现只有1例心脏功能发生恶化，其余20例患者治疗后未发现心肌损伤加重［13］。

一项研究用R-CDOP 方案对30例DLBCL患者进行一线治疗，其中29例患者治疗后心脏射血分数及肌钙蛋白均未发生明显变化，只有1例有心房颤动病史的患者出现1次心律失常［⑷。

上述研究均表明，脂质体阿霉素较传统阿霉素可显著降低患者心脏毒性的发生，尤其对于有心脏毒性风险的患者,安全性较高。

本研究中两组患者治疗后心脏毒性发生情况比较，差异无统计学意义,分析其原因：蔥环类的心脏毒性分为急性、亚急性和慢性,急性心脏毒性出现在给药几小时至1周内，常表现为心律失常和室上速，发生率约为1%，停药后可逆;亚急性心脏毒性常发生在化疗后1年内，发生率为1.6%~ 2.1%；慢性心脏毒性出现在化疗1年后，发生率为1.6%~5.0%［15］。

心脏毒性导致左心室病理重塑，收缩功能下降，临床常表现为心功能不全,严重可致充血性心衰、死亡［16］，并具有剂量累积效应。

研究表明，阿霉素在累积剂量为300mg/m2时，引起的充血性心力衰竭(HF)发生率为1.7%, 400mg/m2时为4.7%,500mg/m2时为15.7%, 600mg/m2时为15.7%［17］。

而本研究中患者用药周期短，药物累积剂量较小，心脏毒性反应少,且多表现为急性期的心电图异常，因此，只有2例(8.7%)R-CHOP方案患者发生了心功能不全。

其次,本研究中患者均使用了心脏保护剂右丙亚胺(Dexrazoxane,DZR)，其是美国食品药品监督管理局唯一批准的用于预防蔥环类相关心脏毒性的药物，美国临床肿瘤学会(ASCO)建议当阿霉素累积量为300mg/m2时，考虑应用右丙亚胺［18］。

右丙亚胺通过防止蔥环类药物-铁络合物的形成减少活性氧簇(ROS)的形成，并且通过形成Top2-DNA裂解酶复合物减少蔥环类药物引起的DNA 损伤［19］。

在一项荟萃分析中，通过对蔥环类药物心脏毒性的模型分析发现，药物累积剂量在300mg/m2,未使用右丙亚胺情况下，暴露5年后心脏毒性发生率为2.47%(95%C/：2.35~2.59),估计20年心脏毒性为4.94(95%CZ：4.25~ 5.73)，而使用右丙亚胺保护下，分别是0.164% (95%CZ：0.143~0.188)和0.337(95%CZ：
0.261~0.434)；药物累积剂量在400mg/m2,未使用右丙亚胺情况下，暴露5年后心脏毒性发生率为11.6%(95%CI：11.0~12.0),估计20年心脏毒性为21.2(95%CI：19.0~23.7)，而使用右丙亚胺保护下，分别是0.847%(95%CI：0.758~ 0.943)和1.72(95%CI：1.37~2.16)[20]。

在一项接受蔥环类药物治疗的研究中，收集使用右丙亚胺者1035例,未使用418例，发现蔥环类药物累积>400mg/m2时，使用右丙亚胺患者无心脏事件的发生率为91.2%,高于未使用右丙亚胺患者(80.1%)，差异有统计学意义(P<0.05)。

说明在较高蔥环类药物累积的患者中，右丙亚胺能够降低心脏毒性的发生率，这可能是导致本研究结果未出现统计学意义的主要原因。

再者,本研究中应用传统二维超声心动图用于心脏毒性的筛查，研究表明，在通过二维超声心动图测量LVEF 时,重测变异高达10%[21]，而3D超声心动图在心肌功能障碍对LVEF测量中计算更精确[22]。

本研究中纳入的病例数较少，随访时间短，可能使本研究产生偏倚,需进一步扩大样本量，延长随访时间。

R-CDOP方案与R-CHOP方案的一般毒性反应，如骨髓抑制、肝脏损伤、肺炎相比差异均无统计学意义。

R-CDOP方案组的胃肠道反应、脱发发生率明显低于R-CHOP方案组，可能是脂质体粒径大小合适，改善了药物在体内重新分布,通过增强高通透性和滞留效应(EPR)增强了药物的肿瘤靶向性和浓度[23],也降低了对正常组织的毒性。

聚乙二醇(PEG)高度亲水，可阻止血浆蛋白的吸附，减少了网状内皮系统(REC)的清除吸收，使半衰期延长，血浆清除率降低,使患者体内脂质体阿霉素药物浓度比表阿霉素高5~11倍，提高了药物的有效性。

综上,与传统阿霉素相比,R-CDOP方案对高龄晚期DLBCL患者的疗效好，尤其对于有心脏疾病风险的患者，可能是一种更加安全的治疗策略。

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生酮饮食治疗儿童超难治性癫痫持续状态1例并文献复习
宁俊杰，陈华友,官晓艳，李雪梅*
收稿日期：2020 -01 -06
作者单位：四川省自贡市第一人民医院，四川自贡643000*通信作者
DOI ：10. 14053/j. cnki. ppcr. 202011007
[摘要]目的总结1例超难治性癫痫持续状态儿童的临床特点及诊治过程并进行文献复习。

方法
回顾性分析1例超难治性癫痫持续状态患儿的临床诊疗过程，并复习国内外相关文献报道。

结果 患儿入院后
予以咪达唑仑、丙戊酸钠、卡马西平止惊，甲强龙冲击治疗，但仍反复抽搐，第6天启动生酮饮食疗法后病情明显 好转。

结论 生酮饮食可能是治疗儿童超难治性癫痫持续状态的有效措施，但目前存在许多技术难度，例如如何
为患儿提供及选择食物、何时加用生酮饮食、缺乏具有生酮饮食管理经验的营养师以及如何监测生酮不良反应
等；生酮饮食的最佳方案未确定，需要更多的循证证据明确超难治性癫痫持续状态生酮治疗的有效性、安全性及 耐受性。

[关键词] 生酮饮食;超难治性癫痫持续状态；儿童；文献复习
Ketogenic diet in the treatment of super refractory status epilepticus in children : a case report and literature review NING Jun-jie,CHEN Hua-you,GUAN Xiao-yan,LI Xue-mei * (First
People's Hospital of Zigong City,Zigong 643000,China)
[Abstract ] Objective To summarize the clinical characteristics , diagnosis and treatment process of a child
with super refractory status epilepticus and to review the literature. Methods A retrospective analysis of the clinical di ­
agnosis and treatment of a child with super refractory status epilepticus was made , and relevant domestic and foreign lit ­
erature was reviewed. Results The child was given midazolam , sodium valproate , carbamazepine and intravenous methylprednisolone pulse to stop the convulsions after admission ,but he still had repeated convulsion. The child's con ­dition was improved significantly after the ketogenic diet was started on the 6th day. Conclusion Ketogenic diet may be an effective measure to treat super refractory status epilepticus in children,but there are many technical difficulties ,
such as how to provide and choose food for children , when to add ketogenic diet , lack of experienced dietitian in keto ­
genic diet management and how to monitor adverse effects of ketogenic , etc. Optimal plan for ketogenic diet has not
been determined , more evidence-based evidence is needed to clarify the efficacy , safety and tolerability of ketogenic therapy for super refractory status epilepticus.
Key words : Ketogenic diet ； Super refractory status epilepticus ； Children ； Literature review
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