磷酸泰地唑胺_周青桐

参考文献：
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檨檨檨檨殎 新药信息
磷酸泰地唑胺（ Tedizolid phosphate）
磷酸泰地唑胺（ tedizolid phosphate） 是美国 Cubist 制 药公司开发的一种口恶唑烷酮类抗生素，商品名为 Sivextro， 用于治疗金黄色葡萄球菌（ 包括耐甲氧西林菌株和甲氧西 林敏感菌株） 、各种链球菌及肠球菌等革兰阳性细菌引起 的成人急性细菌性皮肤和皮肤组织感染。Sivextro 的药用 成分为磷酸泰地唑胺的钠盐，现有针剂和片剂两种剂型， 于 2014 年 6 月 20 日获美国 FDA 批准上市。
磷酸泰地唑胺的中文化学名称： （ R） -3-｛ 4-［2-（ 2-甲 基四唑-5-基） 吡啶-5-基］-3-氟苯基｝ -5-羟甲基口恶唑烷-2-酮 磷酸酯二钠盐； 英文化学名称： phosphoric acid 3-［3-fluoro4-［6-（ 2-methyl-2H-tetrazol-5-yl ） pyridin-3-yl］ phenyl］-2oxooxazolidin-5（ R） -ylmethyl ester disodium salt； 分子式： C17
［4］ URBINA O，FERRANDEZ O，ESPONA M ，et al． Potential role of tedizolid phosphate in the treatment of acute bacterial skin infections［J］． Drug Des Devel Ther，2013，7： 243 － 265．
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Tavaborole 的中文化学名称： 5-氟-1，3-二氢-2，1-苯并 氧 杂பைடு நூலகம்硼-1-醇； 英 文 化 学 名 称： 5-fluoro-1，3-dihydro-2，1-
benzoxaborol-1-ol； 分 子 式： C7 H6 BFO2 ； 分 子 量： 151. 931； CAS 登记号： 174671-46-6。
世界专利 WO 2005058886 对磷酸泰地唑胺的制备方 法进行了保护，其他与磷酸泰地唑胺相关的专利包括： US 20100227839、US 20100093669、US 20090192497、US 20080021071 等。
抗生素的不规范使用造成致病菌对现有抗生素产生 严重的耐药性，而 磷 酸 泰 地 唑 胺 作 为 一 种 强 效 的 新 型 抗 生素，为治疗皮肤感染提供了新的选择［4］。
H14 FN6 O6·2Na； 分 子 量： 494. 2814； CAS 登 记 号： 85686739-5。
文献［1］对磷酸泰地唑胺的合成路线进行了报道： 以 2，5-二溴吡啶（ 1） 为原料，经亲核取代反应得到 2-氰基-5溴吡啶（ 2） ，再与叠氮化钠发生环化反应得到 2-四唑-5溴吡啶（ 3） ，其甲基化产物 4 与三正丁基锡烷类化合物 5 在氯化锂和双三苯基膦二氯化钯的作用下发生偶联反应 得到关键中间体 6，再经过酯化、水解反应得到目标产物。 其中三正丁基锡烷类化合物 5 的制备方法为： 3-氟苯胺与 氯甲酸苄酯反应，保护氨基得到化合物 10，再经烷基化、 分子内成酯环合得到化合物 12，最后选择性碘代产物与 六正丁基二锡反应得到化合物 5。
参考文献：
［1］ IM W B，CHOI S H，PARK J Y，et al． Discovery of torezolid as a novel 5-hydroxymethyl-oxazolidinone antibacterial agent ［J］． Eur J Med Chem，2011，46（ 4） ： 1027 － 1039．
文献［2］报道的 tavaborole 的合成路线是以 2-溴-5氟苯甲醛（ Ⅰ） 为原料，经过硼氢化钠还原和甲氧甲基醚 （ M OM ） 保护得到中间体 Ⅱ，Ⅱ 经过溴-锂交换后与硼酸 三甲酯反应，再经水解得到中间体 Ⅲ，Ⅲ 在酸性条件下 脱保护后自动闭环得到 tavaborole。
与大多数抗真菌药物作用于麦角甾醇的合成、削弱微 生物代谢等作用机制不同，tavaborole 有其独特的作用机 制。亮氨酰-tRNA 合成酶（ leucyl-transfer RNA synthetase） 是真菌蛋白质合成的关键酶，tavaborole 通过抑制其活性， 阻断真菌蛋白质的合成，从而抑制真菌的活性［3］。tavaborole 的常见不良反应（ ≥1% ） 包括应用部位表皮脱落、趾 甲内生、应用部位红斑和应用部位皮炎［4］。
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磷酸泰地 唑 胺 是 一 种 前 药，在 体 内 可 被 磷 酸 酶 迅 速 转化为具有生物活性的泰地唑胺 （ tedizolid） 。后者能够 和细菌的核糖体 50S 亚基结合，从而抑制蛋白质的合成， 起到治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染的作用［2 － 3］。 推荐剂量为每日 200 mg （ 一次口服或者静脉输注 1 h） 。 该药最常见的不良反应为恶心、头痛、腹泻、呕吐和眩晕。
第 24 卷 第 6 期 2014 年 12 月 总 122 期
中国药物化学杂志 Chinese Journal of M edicinal Chemistry
Vol. 24 No. 6 p． 499 Dec. 2014 Sum 122
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文章编号： 1005 － 0108（ 2014） 06 － 0499 － 01
（ 下转至第 500 页） 沈阳药科大学 周青桐 编译 /赵临襄 审校
第 24 卷 第 6 期 2014 年 12 月 总 122 期
中国药物化学杂志 Chinese Journal of M edicinal Chemistry
文章编号： 1005 － 0108（ 2014） 06 － 0500 － 01
［1］ US FDA． New drugs at FDA： CDER's new molecular entities and new therapeutic biological products of 2014［EB / OL］．
沈阳药科大学 焦恩强 编译 /郭春 审校
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与 tavaborole 相 关 的 专 利 有： WO 2008025543，WO 2006089067， WO 2004009578， WO 1995033754， US 2010004205，US 2011319361，US 2005261277，US 5880188， US 2014142064 等。
Tavaborole
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Vol. 24 No. 6 p． 500 Dec. 2014 Sum 122
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Tavaborole 是由 Anacor Pharmaceuticals 公司研发的一 种治疗指（ 趾） 甲真菌病的局部抗真菌新药，FDA 于 2014 年 7 月 7 日批准其上市［1］，商品名为 Kerydin（ 43. 5 mg·mL － 1 的 tavaborole 溶液） 。该药为首个获 FDA 批准的氧硼杂 戊环类抗真菌药，用于红色毛癣菌、须癣毛癣菌等引起的 指（ 趾） 甲真菌病（ 即灰指甲） 。