注射用安剖制作工艺

注射用安瓿剂的制作工艺

南宁兽药科技网文库 2010-7-3

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注射用液体安瓿剂是将药物的溶液或无菌溶液灌封于单剂量装的玻璃安瓿中的一种注射剂。工艺流程包括：容器处理、配液、过滤、灌注、封口、灭菌、印字包装、质量检查等工序。根据生产要求与设备条件，可采用手工操作、半机械化或自动化等方法制备。

一、安瓿剂的质量要求

1、安瓿剂车间的技术要求

按注射剂的生产质量要求和生产工艺流程进行的安瓿剂生产车间建筑和装备的设计，是一套综合的系统工程。它包括车间建筑、房室布局、内部结构、设备安置、空气洁净系统、水处理系统、管道系统和通风照明系统，均需按照GMP《水针生产质量管理技术要求》进行设计、建筑与安装。

2、安瓿剂的容器及其质量要求

安瓿剂的容器安瓿(图29-4）主要应为硬质中性玻璃制成。部分注射剂亦有采用塑料安瓿或管状橡皮塞小瓶作容器。

（1）玻璃安瓿的种类与品质要求

玻璃安瓿因与药液直接接触，又要经受热压灭菌和不同气温条件等的处理，因此按药典要求，应为硬质中性玻璃或其它适宜材料制成的化学稳定性好、不影响注射剂质量和疗效的容器。安瓿玻璃的化学组成中主要是氧化硅，以及钾、钠、硼、铝、钡、锆等物质的氧化物。一般可分为中性玻璃、含钡玻璃和含锆玻璃等三种。

中性玻璃是低硼硅玻璃，化学稳定性较高，适用于盛装pH值为弱酸性或中性的注射液，例如注射用水、葡萄糖注射液、维生素B12等。含钡玻璃的耐碱性能较好，适用于盛装碱性较强的注射液，例如磺胺嘧啶钠注射液。但因其质脆、熔点较高，熔封时废品常常较多。含少量锆的中性玻璃具有更高的化学稳定性，其耐酸、耐碱性能均高，不受药液侵蚀，故应用范围较广。

（2）玻璃安瓿的品质检查

①外观清洁度检查：玻璃安瓿无论有色或无色均需透明，内外光洁，瓶身、瓶颈粗细均匀，无麻点、砂粒、气泡、疙瘩、螺纹、细隙、线条、油污及雾状物（水溶性雾状物除外）等。被检查的安瓿中有麻点的不得超过3％。瓶颈最好为密封，以免进入灰尘。

②耐酸性能检查：取容器110只（容量大的酌减），用水洗净烘干，分别注入N/100盐酸液至正常装量，密封，剔除有玻璃屑、纤维素及质点异物的容器，置热压灭菌器内，121℃加热30分钟，放冷，取出检查，全部容器均不得有易见到的脱片。

③耐碱性能检查：根据不同注射液性质的要求，可选择下列一项进行检查：取200只容器（容量大的酌减），洗净，烘干，①分别注入0.004％氢氧化钠溶液至正常装量，密封，剔除有玻璃屑、纤维及质点等异物的容器，置热压灭菌器内，121℃加热30分钟，放冷，取出检查，全部容器不得有易见到的脱片；②用0.03％氢氧化钠溶液，照上法检查，不合格容器不得超过2％。

④耐热压性能检查：在耐酸、碱性能检查的同时，其破碎和裂纹现象，5~20毫升安瓿不得超过2％，50毫升的不得超过3％，一般不应超过5％。

⑤中性检查：取出容器10只，用新煮沸过的冷蒸馏水洗净，干燥，注入甲基红酸性溶液至正常装量，密封，置热压灭菌器内，121℃加热30分钟，放冷，取出，容器内甲基红酸性溶液的pH值均应为4.2～6.2。

甲基红酸性溶液的制备：①取甲基红40克，加乙醇75毫升与N/50氢氧化钠液适量（约3.75毫升）至其pH值为5.2，再加新煮沸的冷蒸馏水适量，使成100毫升，得浓甲基红试液；

②取浓甲基红试液20毫升，加新煮沸过的冷蒸馏水950毫升，加N/50盐酸液适量（约8.3毫升）至pH值为4.2，添加适量新煮沸过的冷蒸馏水使全量为1000毫升，即得。

⑥关于用西林瓶（带胶塞的管子玻璃瓶）作注射液容器的问题

因为用西林瓶作最终灭菌的注射液容器，其密封性、稳定性、澄明度和胶塞的相容性易引发产品质量，农业部办公厅2003年5月通知，今后不再受理和批准西林瓶装注射液生产线及其品种。

二、空安瓿的处理

玻璃安瓿按容量有1、2、5、10、20、50、100毫升等种，兽药多用5、10或20毫升容量安瓿。玻璃安瓿都有其规定的身长、身粗、丝长、全丝长、丝粗及厚度等规格，并有直颈与曲颈（颈部膨大）、无色或有色等种（图29-3）。

安瓿处理的全部操作一般分为割颈、圆口、灌水蒸煮、洗涤、干燥或灭菌等步骤。

（1）安瓿割颈与圆口

将颈丝切割成适当长度，可用手工安瓿切割器（图29-4）或铡刀切割器。按切留的规定长度用砂石在颈丝上划痕后折断，要求瓶口整齐，无缺口、裂口、双线并长短一致。切后要遮盖好以防尘埃落入。然后利用强烈火焰喷烘颈丝的截面使融熔光滑，以免玻璃碎屑落入瓶中。大量生产可采用安瓿自动切圆机，上机的安瓿要求规格整齐，以利在机上进行自动切割和圆口。采用已割颈圆口的安瓶（圆口安瓶）则可省去切圆工序。

（2）安瓿洗涤

一般品质优良的洁净安瓿，可无需经过灌水、蒸煮处理即可直接冲洗。品质较差或有特殊需要时，在洗涤前要经过灌水蒸煮的热压处理（30分钟），或灌0.1％～0.5％盐酸或0.5％醋酸水溶液，100℃蒸煮30分钟，可使污物溶于水中，并使玻璃表面的硅酸盐水解，除去微量游离碱和金属离子，以提高安瓿的化学稳定性。

Na2Si2O5+xH2O2NaOH+（x-1）H2O·2SiO2

经灌水蒸煮处理后，甩去安瓿中的水，进行洗涤。洗涤方法有三种：

①手工洗涤：可将滤清的蒸馏水或去离子化纯水贮于吊筒（吊瓶）中，借高位静压

图29-3安瓿的品种及各部位名称1挡板2金钢砂石

图29-4 安瓿切割器

灌注于安瓿内，振荡冲洗，再将水甩出，反复数次，至干净为止。

②加压喷射洗涤法：有脚踏式喷射洗涤机和半自动喷射洗涤机（图29-5），是利用洗涤水（蒸馏水或去离子纯化水）与压缩空气，事先各经清洁处理，加压（276千帕）贮存后，经管路由针头喷入倒插的安瓿内，靠洗涤水与空气交替冲洗干净，洗涤质量好，适用于容量较大的安瓿。

1压缩空气进2贮水3、4双层涤纶滤5喷水阀6喷气阀7偏心轮

8脚踏板9针头10安瓿11洗气罐12木炭层13瓷圈层

图29-5半自动加压喷射气水洗安瓿机示意图

③安瓿灌水机—甩水机洗涤法，即用安瓿灌水机向装于铝盘中的安瓿灌水，然后再置于甩水机（离心机）中将水甩出，如此反复多次，以洗净之。其效率高，但洗涤质量不及加压喷射洗涤法。一般适合5毫升以下无颈小安瓿洗涤用。

（3）安瓿干燥或灭菌

将洗净的安瓿口向下或平放于铝盒内，加盖，按不同需要置烘箱100℃以上干燥，或200℃以上干热灭菌45分钟，除去水分或破坏安瓿中可能污染的细菌或热原。此法烘的时间长，效率较低。大生产今多采用遂道式红外线烘箱。红外线是一种辐射热，热能大，烘箱内可配备较强排风机，把含水蒸气的热空气迅速排除，温度在200℃左右，烘干时间短，一般小安瓿十几分钟便可干燥，烘干效率高，烘干的安瓿较洁净。用上述各种方法烘干后的安瓿都应密闭保存，避免落入异物，并及时使用。

三、配液

1．配液工作室的要求

从配液到过滤、灌注与熔封的工作间，需符合GMP的要求，应设在环境较幽静、光线充足、通风干燥、有利于操作流程的房室，洁净级别应在10万级的环境条件，室外应有走廊或缓冲室相隔，面积按生产规模而定；室内天花板与墙壁最好镶嵌瓷砖或涂白色油漆，以便清洗；墙壁要平，墙壁与天花板与地板连接处应砌成弧形，以便于洗刷；地面宜用水泥或磨石镶铺，不得留有缝隙；窗户应固定整块的密缝玻璃，并需安装纱窗，室内应有紫外线灯作消毒用；安装净化空调设备；工作台应选用便于冲洗、消毒的材料；工作时要保持地面潮湿，防止尘土飞扬，工作后保持干燥，避免霉菌滋生。

2．配液用具与清洁

配制注射液的用具、容器不应与药液发生化学反应，可选用中性硬质玻璃、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷缸、不锈钢制品，亦可用聚乙烯塑料桶等。配液容器使用前可用肥皂或洗涤剂洗净，必要时可拆洗。玻璃器具亦可用铬酸洗液处理后，再用自来水及注射用水冲洗。耐热的容器和管道可用蒸气灭菌3分钟。橡胶管在每次使用前要用蒸馏水或纯化水充分搓洗，再用注射用水冲洗干净。新的橡胶管的处理方法参见本章第七节。

3．工作人员的清洁