PDX模型的构建、应用及不足
血液肿瘤PDX模型的构建及应用进展
血液肿瘤PDX模型的构建及应用进展张华青【期刊名称】《《重庆医学》》【年(卷),期】2019(048)022【总页数】5页(P3883-3887)【关键词】人源肿瘤异种移植模型; 临床前模型; 血液肿瘤; 精准医疗【作者】张华青【作者单位】南昌大学第一附属医院血液科南昌330006【正文语种】中文【中图分类】R551.3人源肿瘤异种移植(patient-derived tumor xenograft，PDX)模型是将患者来源的原发性肿瘤直接移植到免疫缺陷小鼠的体内而形成的移植瘤模型，依靠动物提供的环境保留人原代肿瘤的关键特征，如组织病理学、生物学、遗传学等；这些特征可以通过小鼠之间的连续传代保留[1]，因此PDX模型为癌症患者提供了开发抗癌疗法和研究个性化药物的工具[2]。
研究表明PDX模型在移植和传代扩增过程中不会改变肿瘤特性，传代到第三、四代的肿瘤组织和原代肿瘤能够保持高度一致性并具有一定的稳定性，且大多提倡使用低传代数(<10)的PDX模型来保持亲代肿瘤的遗传完整性[2-3]。
PDX模型采用一个模型对应一个患者的模式，更直观地反映个体间肿瘤的差异性；同时与传统模型相比，能更好地反映临床患者的实际病情变化，而且药物筛查结果与临床结果具有较高的匹配度[4]。
PDX模型的这些特征为肿瘤患者患病机制的研究和药物筛选提供了良好的基础条件，利用PDX模型库及其医疗数据库可以更加准确地预测新型药物的临床前疗效和药物毒性，也为药企提供更贴近临床的新药转化研究途径。
近年来PDX模型逐渐运用于血液肿瘤的治疗，为肿瘤个性化用药提供指导[5]，为实现血液肿瘤精准医疗奠定基础。
本文将就PDX模型在血液肿瘤中的构建及应用进展进行综述。
1 血液肿瘤PDX模型的构建1.1 小鼠品系的选择 (1)Nude小鼠又称裸鼠，无毛、胸腺，缺乏成熟T细胞，但是B细胞和自然杀伤细胞(NK)功能正常。
血液肿瘤PDX模型较难在此类小鼠构建成功，但是也有少数恶性程度高的血液肿瘤可在皮下成瘤。
这些肿瘤免疫小鼠模型,别说你不知道
这些肿瘤免疫小鼠模型，别说你不知道订阅号APExBIO要说当今社会哪种癌症治疗手段最火热，癌症免疫疗法（Cancer Immunotherapy）当之无愧。
科学家们热衷于从免疫系统着手消灭肿瘤细胞。
自美国詹姆斯·艾利森（James P. Allison）和日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）因其开创性的癌症治疗方法获得2018年诺贝尔医学奖后，更是为癌症的免疫治疗增添了热度。
虽说免疫检查点抑制剂、癌症疫苗和细胞治疗等方面取得的成就为患者带来了希望，然而建立可以模拟人类疾病的免疫活性小鼠模型仍是一个重大挑战。
免疫疗法的临床前研究需要具有完整功能免疫系统的体内模型。
当前的临床前免疫治疗小鼠模型包括同源肿瘤模型、基因工程小鼠模型和人源化肿瘤模型，本文将浅谈这几种模型。
一、同源肿瘤模型▲同源肿瘤模型（Syngeneic tumor models）。
利用在体外生长和扩增的鼠肿瘤细胞系，将其注射（通常皮下或原位）到免疫活性（Immune-competent）宿主中。
这是最早出现和最常使用的临床前模型。
同源肿瘤模型是将永生化的小鼠肿瘤细胞系接种到近交品系小鼠中形成的同种移植模型。
肿瘤细胞系可以是自发性的、致癌物诱导的或转基因的。
受体小鼠拥有完整的鼠源免疫系统，具有完全的免疫活性（immuno-competent），且该免疫系统与同种移植肿瘤组织相容。
▲常见的同源肿瘤小鼠模型整理（包括鼠肿瘤细胞系、癌症类型、鼠宿主和使用的药物）同源模型易于建立，且有良好的免疫应答。
可以用免疫检查点抑制剂（例如抗PDL-1，抗PD-1，抗-CTLA-4）等药物来评估荷瘤小鼠中肿瘤免疫疗法的效果。
同源细胞系可以在实验室中轻松培养和大量扩增，这种模型价格低廉，操作起来相当简单且重复性强。
同系模型的另一个优点是宿主的免疫系统是正常的，这可能最大化模拟肿瘤微环境的真实生活情况。
缺点是移植的小鼠组织可能无法完全代表临床情况下人类肿瘤的复杂性。
pdx模型构建方法
pdx模型构建方法
在数据分析中，PDX模型是一种常用的构建模型的方法。
这种方法主要基于数据集中的样本来构建模型，然后通过模型来预测未知的数据。
PDX模型的构建方法主要包括以下几个步骤：
1. 数据预处理：这个步骤主要包括数据清洗、数据标准化和特
征选择。
数据清洗可以去除异常值和缺失值，数据标准化可以将数据转化为标准分布，特征选择可以去除不重要的特征，以提高模型的准确性。
2. 模型建立：在这个步骤中，我们需要选择合适的算法来构建
模型。
这个算法可以是分类算法、回归算法或聚类算法。
通常，我们需要对不同的算法进行比较，以选择最合适的算法。
3. 参数优化：在构建模型之前，我们需要对模型的参数进行优化。
这个步骤可以通过交叉验证来实现，以得到最佳的参数组合。
4. 模型评估：在构建好模型之后，我们需要对模型进行评估。
这个步骤可以通过使用测试集来实现，以评估模型的准确性和可靠性。
5. 预测未知数据：最后，我们可以使用模型来预测未知数据。
这个步骤可以通过将未知数据输入模型中来实现，以得到预测结果。
总之，PDX模型构建方法是一种实用的数据分析方法，可以帮助我们构建准确和可靠的模型，以预测未知数据。
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pdx模型构建方法
pdx模型构建方法
PDX模型是一种在癌症研究中广泛应用的模型，它通过将患者的原始肿瘤移植到小鼠体内，再将小鼠用于药物研究，从而模拟人体内的癌症反应和治疗效果。
构建PDX模型需要以下步骤：
1. 收集肿瘤样本：从患者手术或活检中收集癌症组织样本，保持其完整性和活性。
2. 移植肿瘤：将肿瘤样本移植到小鼠体内，通常是裸鼠或免疫缺陷小鼠。
3. 观察肿瘤生长：观察移植的肿瘤是否生长，并记录肿瘤的大小和形态。
通常要等到肿瘤达到一定大小后，才能用于药物研究。
4. 维持PDX模型：定期观察小鼠的健康状况，并通过再次移植肿瘤样本来维持PDX模型。
PDX模型具有多个优点，如更真实地反映患者的癌症特征和治疗反应，可以提供个性化治疗方案等。
但同时也存在一些挑战，如肿瘤维持率较低、构建周期长、费用较高等。
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pdx模型
PDX模型
PDX模型是一种常用于癌症研究的实验模型，其全称是Patient-Derived Xenograft Model。
这种模型通常通过将患有癌症的患者的癌细胞移植到实验动物
中来研究癌症的发病机制，药物治疗效果等问题。
PDX模型的建立通常包括以下
几个步骤：
1.样本采集：首先，需要从癌症患者身上获取癌细胞或肿瘤组织样本。
这通常需要经过严格的伦理审批，并确保样本的获取方式对患者没有额外的伤害。
2.移植：将采集到的样本移植到实验动物中，常用的实验动物包括小
鼠、裸鼠等，这些动物具有较高的移植成功率。
3.培养维持：移植成功后，需要对动物进行适当的养护与观察，确保
移植的细胞或组织得以生长与扩增。
4.实验研究：建立好PDX模型后，科研人员可以进行各种实验研究，
包括癌症的发病机制研究、药物筛选以及药物疗效评估等。
PDX模型在癌症研究中具有重要的应用价值，因为它能更好地模拟人类体内的
癌症情况，能够更准确地预测药物的疗效以及个体化治疗方案。
此外，PDX模型
还可以为临床医生提供更多信息，帮助他们做出更好的治疗决策，促进精准医疗的发展。
总的来说，PDX模型是当前癌症研究中一种重要的实验模型，其建立需要严谨
的操作与细致的观察，但可以为科研人员提供更多有益的信息，为癌症的治疗与研究带来希望。
pdx模型构建方法
pdx模型构建方法
在实际工程项目中，PDX模型通常用于表示物品的结构、属性及关系等信息。
构建PDX模型的方法主要包括以下几个步骤：
1. 定义物品的结构：首先需要定义物品的基本结构，如零部件、装配体、子系统等，以及它们之间的层次关系。
2. 定义物品的属性：在物品结构的基础上，需要进一步定义物品的属性，如重量、尺寸、颜色、材料等信息。
3. 定义物品关系：除了物品本身的属性外，还需要定义物品之间的关系，如连接、依赖、关联等。
4. 建立数据结构：根据以上步骤，可以建立PDX模型的数据结构，包括物品结构、属性和关系等。
5. 数据填充：将实际物品的数据填充至PDX模型中，包括物品名称、属性值、关系等。
6. 验证和优化：建立好PDX模型后，需要对其进行验证和优化，以确保数据的准确性和完整性。
通过以上步骤，可以构建出一个完整的PDX模型，用于支持工程项目的设计、制造和维护等工作。
同时，PDX模型也可用于与其他系统的数据交互和协作，提高项目的效率和质量。
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PDX模型在儿童肿瘤的临床应用
PDX模型在儿童肿瘤的临床应用摘要：人源肿瘤异种移植（patient-derived tumor xenograft, PDX）模型是通过手术方式获取患者来源的新鲜肿瘤组织，然后移植到动物体内从而构建一个移植瘤模型。
该模型保留原始肿瘤的生物学特性和肿瘤微环境，避免重复传代对肿瘤异质性的影响，并且能反映患者的遗传多样性。
PDX模型可用于追踪治疗前后肿瘤基因组、信号通路以及代谢变化，为儿童肿瘤包括颅外实体肿瘤、血液肿瘤、中枢神经系统肿瘤的治疗研究带来希望。
该文就PDX模型在儿童肿瘤中的临床应用进展予以综述。
关键词：人源肿瘤异种移植模型；儿童；肿瘤；临床前模型一、新型PDX模型的分类新型PDX模型分为三类：人源化异种移植（Humanized patient-Derived Xenograft Hu-PDX）模型、原位异种移植（Patient-Derived Orthotropic Xenograft PDOX）模型、微型异种移植（Mini Patient Derived Xenograft Mini-PDX）模型。
1.1 Hu-PDX模型：先将NOG或NSG小鼠重建成与健康者或患者一致的免疫状态，然后原位移植人肿瘤组织块到免疫系统人源化的小鼠体内中。
优点：该模型更接近人体生长环境，并在肿瘤治疗和肿瘤发生、发展和转移，特别是在肿瘤免疫治疗方面具有重要的应用价值。
缺点：建模成功率低、人源化免疫系统维持时间短、免疫功能不全等。
根据免疫细胞来源Hu-PDX模型可以分为三类：1.使用外周血单个核细胞（peripheral blood lymphocytes,Hu-PBL）构建的Hu-PDX模型；2、使用人CD34+细胞构建的Hu-PDX模型；3、使用骨髓-肝-胸腺（bone marrow-liver-thymus BLT）构建的Hu-PDX模型[18：Hu-PBL-PDX模型是将Hu-PBL通过静脉注射（intravenous iv）或腹腔内注射（intraperitoneal ip）到成年小鼠体内。
肺癌PDX动物模型建立
恶性肺结节/肺癌PDX动物模型及分子评价体系建立一．研究背景1．临床治疗的问题化疗/靶向治疗中90%达不到预期治疗效果，表明目前的评价肿瘤药物疗效的动物模型局限性较大。
肿瘤动物模型对药物反应的预测价值在于该模型能在多大程度上真实模拟人体内的真实肿瘤环境，如肿瘤发生、微血管形成、免疫反应、肿瘤相关性成纤维细胞浸润和肿瘤基质成分，同时还应该能模拟人体药物反应如耐药性的产生。
然而目前尚无系统的报道介绍实验预测和最终临床效果的相关性，尤其是针对靶向治疗。
2．PDX模型的选择原则（1）标本选择时必须到相关的临床分期，多数抗癌药物表现出阶段性特异的效果，如胰腺癌的药物BB-94就是早期时抗肿瘤效果明显，但对进展期无效；（2）需检测药物与肿瘤各成分细胞的相互作用（如：肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、肿瘤-浸润的免疫细胞等）；（3）应该确定药效学与药代动力学的关系，以确定人和小鼠之间药效和毒性的关系。
药代/药效的关系可通过驱动基因突变来确定（如EGFR，Hedgehog信号通路），但对针对基质及肿瘤微环境的药物的价值尚待确定；（4）成功的药效/药代模型用于预测人对药物的剂量反应需要寻找人和小鼠中的生物标志物；（5）如何解决靶向药物的脱靶作用以及非肿瘤组织表面的靶点的作用；（6）如何控制转移及研究药物在抑制转移中的作用。
3．临床研究动物模型现状及问题目前主要的临床前小鼠模型分为两类：（1）移植瘤模型：包括人肿瘤细胞系接种、自体移植模型和患者来源移植模型；是将人源或同源小鼠肿瘤组织接种于皮下或相关原位部位；此模型针对细胞增殖及存活的药物可用于预测临床效果，但对靶向药物的价值有限，尤其是针对肿瘤微环境的药物；（2）遗传调控小鼠模型：包括遗传调控肿瘤模型和非遗传调控肿瘤模型。
通过遗传工程人为导致小鼠基因突变并诱导肿瘤发生，这种模型是基于通过二代测序发现的驱动基因突变建立的突变小鼠模型。
问题：（1）肿瘤异质性使得药物针对肿瘤不同细胞成分的方式及耐药性产生的机制仍不清楚，肿瘤中不同细胞的相互作用，更增加了这个问题的复杂程度；（2）动物模型和临床结果之间结果的一致性仍有差距，如肿瘤的抑制效率、无进展期生存、总生存、转移及复发情况；（3）移植模型与人的基因型及表型缺乏足够准确的生物标志物来验证其匹配性。
肺癌PDX动物模型建立
恶性肺结节/肺癌PDX 动物模型及分子评价体系建立．研究背景1．临床治疗的问题化疗 /靶向治疗中 90%达不到预期治疗效果，表明目前的评价肿瘤药物疗效的动物模型局限性较大。
肿瘤动物模型对药物反应的预测价值在于该模型能在多大程度上真实模拟人体内的真实肿瘤环境，如肿瘤发生、微血管形成、免疫反应、肿瘤相关性成纤维细胞浸润和肿瘤基质成分，同时还应该能模拟人体药物反应如耐药性的产生。
然而目前尚无系统的报道介绍实验预测和最终临床效果的相关性，尤其是针对靶向治疗。
2．PDX 模型的选择原则（1）标本选择时必须到相关的临床分期，多数抗癌药物表现出阶段性特异的效果，如胰腺癌的药物 BB-94 就是早期时抗肿瘤效果明显，但对进展期无效；（2）需检测药物与肿瘤各成分细胞的相互作用（如：肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、肿瘤 -浸润的免疫细胞等）；（3）应该确定药效学与药代动力学的关系，以确定人和小鼠之间药效和毒性的关系。
药代/药效的关系可通过驱动基因突变来确定（如 EGFR，Hedgehog 信号通路），但对针对基质及肿瘤微环境的药物的价值尚待确定；（4）成功的药效 /药代模型用于预测人对药物的剂量反应需要寻找人和小鼠中的生物标志物；（5）如何解决靶向药物的脱靶作用以及非肿瘤组织表面的靶点的作用；（6）如何控制转移及研究药物在抑制转移中的作用。
3．临床研究动物模型现状及问题目前主要的临床前小鼠模型分为两类：（1）移植瘤模型：包括人肿瘤细胞系接种、自体移植模型和患者来源移植模型；是将人源或同源小鼠肿瘤组织接种于皮下或相关原位部位；此模型针对细胞增殖及存活的药物可用于预测临床效果，但对靶向药物的价值有限，尤其是针对肿瘤微环境的药物；（ 2）遗传调控小鼠模型：包括遗传调控肿瘤模型和非遗传调控肿瘤模型。
通过遗传工程人为导致小鼠基因突变并诱导肿瘤发生，这种模型是基于通过二代测序发现的驱动基因突变建立的突变小鼠模型。
问题：（1）肿瘤异质性使得药物针对肿瘤不同细胞成分的方式及耐药性产生的机制仍不清楚，肿瘤中不同细胞的相互作用，更增加了这个问题的复杂程度；（ 2）动物模型和临床结果之间结果的一致性仍有差距，如肿瘤的抑制效率、无进展期生存、总生存、转移及复发情况；（3）移植模型与人的基因型及表型缺乏足够准确的生物标志物来验证其匹配性。
患者源性异种移植模型(PDX)在妇科肿瘤领域的研究及应用
新疆医学第49卷基金项目：省部共建中亚高发病成因与防治国家重点实验室开放课题（项目编号：SKL-HIDCA-2017-7）。
作者简介：陈复刚，男，在职研究生。
研究方向：妇科肿瘤。
通信作者：马彩玲，女，教授/博士生导师，主任医师。
研究方向：妇科肿瘤及妇科内分泌，Email ：hymcl@ 。
·专题研究·患者源性异种移植模型（P DX）在妇科肿瘤领域的研究及应用陈复刚，马彩玲（1新疆医科大学第一附属医院/省部共建中亚高发病成因与防治国家重点实验室，乌鲁木齐830054；2新疆医科大学第一临床医学院，乌鲁木齐830011）中图分类号：R 446.8文献标识码：A 文章编号：1001—5183（2019）05—446—05患者源性异种移植模型（Patient-derived xenograft ，PDX ）是通过将患者原发肿瘤或新鲜组织移植到免疫缺陷小鼠体内而建立的模型。
患者源性异种移植模型（PDX ）成瘤率因肿瘤类型、植入部位和肿瘤侵袭性而异。
与传统肿瘤移植模型（小鼠源性异种移植模型和人类肿瘤细胞系小鼠模型）相比，PDX 与患者肿瘤特征非常相似，并保留了分子和组织学特征（如异质性、遗传特性）。
因此PDX 在新药的研发、个体化治疗、肿瘤发病机制的研究等方面成为了理想的临床前模型。
并且随着高度免疫缺陷小鼠的迅猛发展，PDX 的技术也有了新的突破。
本文综述了近年来PDX 在妇科肿瘤领域的研究及其实用性，为妇科肿瘤的研究提供新的视角，提高临床试验结果转化为临床实践的成功率。
1.PDX 的发展肿瘤研究的关键之一是建立合适的动物模型。
其中最重要和最具挑战性的是小鼠肿瘤模型的建立，作为肿瘤标志物的识别工具以及治疗药物筛选的临床前模型，小鼠肿瘤模型必须能模拟疾病的不同阶段[1，2]。
在过去的60年里，小鼠肿瘤模型已经经历了从基因工程小鼠（Genetically engineered mice ，GEM ）到人类肿瘤细胞系再到同种或异种移植模型[3，4]。
血液肿瘤PDX模型的构建及应用进展
㊃综述㊃d o i:10.3969/j.i s s n.1671-8348.2019.22.025网络首发h t t p://k n s.c n k i.n e t/k c m s/d e t a i l/50.1097.R.20190726.1738.006.h t m l(2019-07-29)血液肿瘤P D X模型的构建及应用进展*张华青1综述,何远桥2,李菲1ә审校(1.南昌大学第一附属医院血液科,南昌330006;2.南昌大学实验动物科学中心,南昌330006)[摘要]人源肿瘤异种移植(P D X)模型通过动物提供的环境生长,这不仅能够保留原始肿瘤异质性及遗传信息分子多样性,而且能保留人原代肿瘤生长的肿瘤微环境㊂P D X模型能更准确地预测新型药物的临床疗效,为血液肿瘤患者包括白血病㊁多发性骨髓瘤和淋巴瘤等,特别是为临床治疗后耐药复发及难治性肿瘤患者带来了新的希望㊂这在临床肿瘤治疗转化医学的研究中具有不可替代的作用,对实现血液肿瘤精准医疗奠定了基础㊂该文就P D X模型在血液肿瘤中的构建及应用进展予以综述㊂[关键词]人源肿瘤异种移植模型;临床前模型;血液肿瘤;精准医疗[中图法分类号] R551.3[文献标识码] A[文章编号]1671-8348(2019)22-3883-05 P r o g r e s s i n c o n s t r u c t i o n a n d a p p l i c a t i o n o f P D X m o d e l i n h e m a t o l o g i c a l t u m o r*Z HA N G H u a q i n g1,H E Y u a n q i a o2,L I F e i1ә(1.D e p a r t m e n t o f H e m a t o l o g y,F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f N a n c h a n g U n i v e r s i t y,N a n c h a n g,J i a n g x i330006,C h i n a;2.E x p e r i m e n t a l A n i m a l S c i e n t i f i c C e n t e r,N a n c h a n g U n i v e r s i t y,N a n c h a n g,J i a n g x i330006,C h i n a)[A b s t r a c t] T h e p a t i e n t-d e r i v e d t u m o r x e n o g r a f t(P D X)m o d e l g r o w s t h r o u g h t h e e n v i r o n m e n t p r o v i d e d b y a n i m a l s,w h i c h n o t o n l y p r e s e r v e s t h e h e t e r o g e n e i t y o f t h e o r i g i n a l t u m o r a n d m o l e c u l a r d i v e r s i t y o f g e n e t i c i n f o r m a t i o n.M o r e o v e r,i t c a n p r e s e r v e t h e g r o w t h m i c r o e n v i r o n m e n t o f h u m a n p r i m a r y t u m o r.T h e P D X m o d-e l c a n m o r e a c c u r a t e l y p r e d i c t t h e c l i n i c a l e f f i c a c y o f n e w d r u g s f o r h e m a t o l o g i c a l t u m o r p a t i e n t s i n c l u d i n g l e u-k e m i a,m u l t i p l e m y e l o m a a n d l y m p h o m a,e t c.E s p e c i a l l y,i t b r i n g s n e w h o p e t o t h e p a t i e n t s w i t h d r u g-r e s i s t a n t r e l a p s e a n d r e f r a c t o r y t u m o r a f t e r c l i n i c a l t r e a t m e n t.I t p l a y s a n i r r e p l a c e a b l e r o l e i n t h e r e s e a r c h o f c l i n i c a l o n c o l o g y t r a n s f o r m a t i o n m e d i c i n e,a n d l a y s a f o u n d a t i o n f o r p r e c i s i o n m e d i c a l t r e a t m e n t o f h e m a t o l o g i c a l t u m o r s.T h i s a r t i c l e r e v i e w s t h e p r o g r e s s i n t h e c o n s t r u c t i o n a n d a p p l i c a t i o n o f P D X m o d e l i n h e m a t o l o g i c a l t u m o r s.[K e y w o r d s]p a t i e n t-d e r i v e d t u m o r x e n o g r a f t m o d e l;p r e c l i n i c a l m o d e l;h e m a t o l o g i c a l t u m o r;p r e c i s i o n m e d i c a l人源肿瘤异种移植(p a t i e n t-d e r i v e d t u m o r x e n o-g r a f t,P D X)模型是将患者来源的原发性肿瘤直接移植到免疫缺陷小鼠的体内而形成的移植瘤模型,依靠动物提供的环境保留人原代肿瘤的关键特征,如组织病理学㊁生物学㊁遗传学等;这些特征可以通过小鼠之间的连续传代保留[1],因此P D X模型为癌症患者提供了开发抗癌疗法和研究个性化药物的工具[2]㊂研究表明P D X模型在移植和传代扩增过程中不会改变肿瘤特性,传代到第三㊁四代的肿瘤组织和原代肿瘤能够保持高度一致性并具有一定的稳定性,且大多提倡使用低传代数(<10)的P D X模型来保持亲代肿瘤的遗传完整性[2-3]㊂P D X模型采用一个模型对应一个患者的模式,更直观地反映个体间肿瘤的差异性;同时与传统模型相比,能更好地反映临床患者的实际病情变化,而且药物筛查结果与临床结果具有较高的匹配度[4]㊂P D X模型的这些特征为肿瘤患者患病机制的研究和药物筛选提供了良好的基础条件,利用P D X 模型库及其医疗数据库可以更加准确地预测新型药3883重庆医学2019年11月第48卷第22期*基金项目:国家自然科学基金项目(81560036;81560034;81360353);江西省卫生和计划生育委员会科技计划项目(20171044);江西省科技厅对外科技合作计划(20141B D H80010)㊂作者简介:张华青(1994-),在读研究生,主要从事恶性血液疾病发病机制研究㊂ә通信作者, E-m a i l:y x021021@s i n a.c o m㊂Copyright©博看网 . All Rights Reserved.物的临床前疗效和药物毒性,也为药企提供更贴近临床的新药转化研究途径㊂近年来P D X模型逐渐运用于血液肿瘤的治疗,为肿瘤个性化用药提供指导[5],为实现血液肿瘤精准医疗奠定基础㊂本文将就P D X模型在血液肿瘤中的构建及应用进展进行综述㊂1血液肿瘤P D X模型的构建1.1小鼠品系的选择(1)N u d e小鼠又称裸鼠,无毛㊁胸腺,缺乏成熟T细胞,但是B细胞和自然杀伤细胞(N K)功能正常㊂血液肿瘤P D X模型较难在此类小鼠构建成功,但是也有少数恶性程度高的血液肿瘤可在皮下成瘤㊂(2)重度联合免疫缺陷(s e v e r e c o m-b i n e d i mm u n o d e f i c i e n c y,S C I D)小鼠[6]T㊁B细胞缺失,但巨噬细胞和N K细胞功能处于正常水平㊂(3)非糖尿病性肥胖/严重联合免疫缺陷(N O D/S C I D)小鼠不仅具有T㊁B细胞功能缺陷,而且N K细胞和结合补体的能力弱,具有更高的免疫缺陷程度[7-8]㊂(4)缺乏白细胞介素2受体γ链(I L-2Rγ)基因的N O D/ S C I D小鼠称为N S G小鼠[9],缺乏成熟T㊁B细胞,N K 细胞的活性几乎丧失,机体免疫功能严重降低,是目前国际公认的免疫缺陷程度最高的小鼠,对人源组织㊁细胞几乎没有排斥㊂小鼠免疫功能缺陷使移植入体内的肿瘤组织㊁细胞不产生免疫排斥作用,建模更易成功㊂一般来说,小鼠的免疫缺陷程度越高,移植瘤成活率越高㊂N S G小鼠虽然是免疫缺陷程度最高的小鼠,但价格昂贵,饲养条件要求更严格,一般不作为首选实验对象㊂研究表明N O D/S C I D小鼠体内虽然保留较弱的N K细胞功能,但是成瘤率相对较高,是目前血液肿瘤移植的较理想模型[8]㊂1.2小鼠年龄及性别的选择构建血液肿瘤模型一般多选用4~12周龄的小鼠,也会用1~3d的新生鼠[10]㊂动物性别的选择取决于实验的研究目的和性激素对于实验药物㊁检测指标等是否存在明显的影响㊂为避免处理因素对单一性别的影响,一般采用雌雄各半的原则㊂另外因为雌激素有一定的免疫保护作用,在免疫学实验时多选雌鼠[7,11]㊂1.3小鼠的预处理在移植前对小鼠进行免疫抑制预处理来提高模型成瘤率,处理的方式包括全身辐照(成年鼠1~1.5G y㊁新生鼠2~4G y)㊁注射用细胞毒药物如环磷酰胺等㊂由于N S G小鼠N K细胞功能几乎丧失,无预处理的情况下N S G小鼠中肿瘤的移植成功率也很高[9]㊂1.4肿瘤移植方式及部位(1)异位移植:皮下接种是最常见的异位移植部位,将肿瘤切成1~4mm3的小碎片植入小鼠背侧皮下㊂具有操作简单㊁局部成瘤快㊁成瘤率高㊁易观察肿瘤生长位置的优点,也能更简单直观地观察和测量肿瘤大小,但此类模型与临床患者实际情况存在较大差异[2,12-14]㊂肝内注射及肾包膜下移植也是血液肿瘤常用的异位移植部位,此处血管丰富,不仅能显著提高模型的成瘤率,还可以缩短成瘤周期[10,15-16]㊂但是手术技术要求高,对小鼠的损伤大,增加了小鼠感染的概率㊂(2)原位移植:通过f i c o l l 密度梯度离心法将患者骨髓或外周血分离的单个核细胞㊁肿瘤细胞经尾静脉或骨内注射至小鼠体内,接种细胞数量106~108个[9-10,17],肿瘤可通过小鼠提供的生长微环境经血液循环扩散至全身并局部浸润靶器官,更准确地模拟临床患者体内肿瘤生长特点[18-19]㊂因此原位移植被认为比异位移植更具有移植优势[2],但是原位移植模型观察肿瘤生长情况不易,需要更高要求的监测手段,给小鼠做成像技术来验证肿瘤是否成功移植入体内,如外周血涂片㊁骨髓涂片㊁流式细胞分析等[12]㊂另外,原位模型的移植成功率相对较低且耗时长㊁成本高㊂1.5其他影响因素一般来说移植的肿瘤细胞恶性程度越高,建模成功率也越高㊂在将肿瘤移植到小鼠体内之前,可与基质胶混合,为肿瘤生长提供更高的生长效率,提高移植成功率[18]㊂2 P D X在血液肿瘤中的应用进展常见的血液肿瘤包括白血病㊁多发性骨髓瘤(MM)和淋巴瘤等,可以为耐药复发及难治性临床患者建立对应的小鼠模型,为患者筛选出最适合的治疗方案,为临床治疗提供参考意见㊂2.1 P D X模型在白血病患者中的应用化疗方案的不断优化极大地提高了白血病患者的治愈率,然而部分具有遗传异常或难治复发的患者在进行常规药物化疗后仍预后不良[18,20]㊂WA N G等[21]将来自急性白血病(a c u t e l e u k e m i a,A L)患者的160个标本经尾静脉途径移植到N S G小鼠中,成功建立119个A L P D X模型,对374个基因和265个易重排的R N A进行靶向测序,强调了P D X模型和患者基因组图谱的重要性㊂M I N等[22]通过建立皮下荷瘤鼠模型,验证了组蛋白去乙酰化酶1和2(H D A C1/2)选择性抑制剂与阿扎胞苷(a z a c i t i d i n e)在急性髓系白血病(a c u t e m y e l o g e n o u s l e u k e m i a,AM L)治疗中具有协同作用㊂P A S S A R O等[23]通过将AM L患者的肿瘤细胞经尾静脉成功移植到免疫缺陷小鼠体内,发现一氧化氮(N O)抑制剂不仅可以降低AM L P D X模型中的血管通透性提高化疗效率,还可以维持正常造血干细胞功能(H S C),保护正常的残余H S C㊂MU N C H等[24]通过建立儿童急性淋巴细胞白血病(a c u t e l y m p h o c y t i c4883重庆医学2019年11月第48卷第22期Copyright©博看网 . All Rights Reserved.l e u k e m i a,A L L)动物模型发现中枢神经系统(C N S)白血病血管内皮生长因子(v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r,V E G F)高表达并介导A L L肿瘤细胞进入C N S,同时发现贝伐珠单抗可捕获V E G F㊂这不仅强调V E G F在介导C N S疾病中的作用,而且为控制C N S白血病提供了新的治疗策略㊂2.2 P D X模型在多发性骨髓瘤患者中的应用 MM 是一种恶性浆细胞病,特点在于恶性浆细胞的克隆性增殖并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白),使造血功能受损,并导致以骨质疏松㊁局灶溶解性病变㊁病理性骨折和高钙血症为特征的溶骨破坏[25]㊂近年来临床治疗方案不断优化,但MM仍然无法治愈[26],仍需要探索新的治疗手段㊂骨髓微环境对MM细胞的生存㊁生长起着至关重要的作用,P D X模型为其保留了生长的微环境㊂但是MM细胞属于终末阶段的细胞,肿瘤细胞生长缓慢,成为MM建模的主要影响因素㊂P I L A R S K I等[27]通过将患者的外周血或胸腔积液分离肿瘤细胞后经心内(I C)或骨内(I O)途径注射到N O D/S C I D小鼠中,小鼠最终出现骨质破坏和红骨髓的损失,在脾内及骨髓中检测到肿瘤细胞的生长,成功建立了MM P D X模型㊂P D X模型准确地反映了MM的大部分临床特征,且被证实可以用于检测抗肿瘤和抗骨质破坏药物的疗效[25]㊂2.3 P D X模型在淋巴瘤中的应用 P D X模型在淋巴瘤中也有很大的应用前景,通过模型进行药物筛选为患者带来希望㊂最近的研究表明,P D X是评估新药反应最稳定的模型,可用于预测治疗方案的临床疗效㊂淋巴瘤是最常见的血液恶性肿瘤,由于淋巴系统的分布特点使得淋巴瘤属于全身性疾病,几乎可以侵犯全身任何组织和器官[28-29]㊂Z H A N G等[28]通过建立16例B细胞淋巴瘤P D X模型对B T K抑制剂依鲁替尼的原发性和获得性耐药进行了研究,同时还建立了对依鲁替尼耐药的模型,阐明依鲁替尼耐药的机制并确定克服耐药性的药物治疗方法,为个性化治疗B 细胞淋巴瘤患者提供基础条件㊂C O R S O等[30]通过建立淋巴瘤P D X模型,提出利妥昔单抗可以减缓疾病的进展㊂这些数据均表明P D X模型为患者提供了更准确地治疗方案和更坚实的临床前基础[31]㊂另外,在建立淋巴瘤P D X模型过程中发现尾静脉注射的移植成功率较低㊂因此T OWN S E N D等[32]在肾包膜下移植淋巴瘤组织,成功率达30.2%,在一些恶性程度较低的淋巴瘤建模中起到了积极作用㊂3 P D X模型与免疫治疗免疫疗法的兴起如:嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(C A R-T)给患者带来治愈疾病的新希望,抗B细胞抗原的单克隆抗体包括C D22和C D19在临床试验中表现出了很好的实验疗效,同时针对C D19的C A R-T细胞在经过大量预处理的A L L或C L L患者中也显示出明显的临床疗效[33]㊂然而肿瘤通过靶抗原的下调产生逃逸作用,靶细胞发生脱靶效应,使患者治疗效果差㊁预后不良㊂Z A H等[11]为了解决C D19 C A R-T细胞抗原逃逸的问题,通过体外和体内验证了当C D19表达丧失时,C D19-O R-C D20C A R可以通过C D20靶向恶性B细胞来防止抗原逃逸的问题㊂另外,C A R-T疗法在肿瘤细胞清除的过程中伴随着大量的细胞因子释放,细胞因子水平显著提高造成细胞因子风暴(C R S),症状可以从轻微的流感样症状到休克甚至多系统器官衰竭,这无论对患者还是对医生来说都是一个巨大的挑战㊂利用P D X模型贴近临床患者情况的优势与C A R-T疗法相结合,检验C A R-T 的疗效并找到解决不良反应的方法㊂另外为缺乏这些抗原的白血病如:急性T淋巴细胞白血病(T-A L L)[27]探索新的治疗方案㊂4 P D X模型的局限和挑战P D X模型保留了人原代肿瘤的异质性并为肿瘤提供生长微环境,在肿瘤研究领域是较理想的模型,但仍存在局限性和挑战性㊂首先,P D X建模耗时较长,用于临床前研究的P D X模型通常需要2~8个月,模型不能完全与患者病情进展同步,难以针对患者个性化治疗的实时情况进行观察比较㊂第二,血液肿瘤的P D X模型相对于其他大部分实体肿瘤而言,建模成功率相对较低,应努力提高建模成功率㊂第三,P D X模型缺乏人体的正常免疫环境及相应的免疫靶点,所以对免疫抑制药物实验有一定限制,这也是该模型的一大缺陷㊂第四,建模是一项成本较高的实验技术,特别是在血液肿瘤方面,要求建模的鼠种免疫缺陷程度高,一般选用N O D/S C I D小鼠;若是经费充足的情况下建议使用免疫缺陷程度更高的N S G小鼠,以保证更高的建模成功率㊂第五,人体基质和免疫细胞在模型传代过程中会不断损耗,植入的肿瘤中包含的人体基质很快会被鼠基质取代㊂因此在经过3~5次传代后,肿瘤基质本质上是鼠基质㊂这种新的鼠基质可能导致肿瘤旁分泌调节及间质等物理性质的改变,可能会限制针对该肿瘤区室的药物研究,也将会限制肿瘤微环境和转移等相关性研究[1]㊂5结语综上所述,P D X模型已经成为血液肿瘤研究的有利工具,理想的P D X模型不仅可以保留原始肿瘤的生长微环境,而且其疾病进展和对药物的反应与患者的结果具有高度一致性㊂目前血液肿瘤P D X模型成5883重庆医学2019年11月第48卷第22期Copyright©博看网 . All Rights Reserved.瘤率较低,且原位移植检测成瘤手段较复杂㊂P D X模型所需的免疫缺陷小鼠价格昂贵,也限制了P D X模型的大规模应用㊂其次,随着免疫治疗的推广流行,可以将C A R-T治疗与P D X模型结合,检测免疫治疗的临床前疗效及不良反应㊂这对血液肿瘤新药研发和作用机制研究具有重要意义,促进其研究结果向临床转化,推进血液肿瘤向个性化治疗转变㊂参考文献[1]H I D A L G O M,AMA N T F,B I A N K I N A V,e t a l.P a t i e n t-d e r i v e d x e n o g r a f t m o d e l s:a n e m e r g i n g p l a t f o r m f o r t r a n s-l a t i o n a l c a n c e r r e s e a r c h[J].C a n c e r D i s c o v,2014,4(9): 998-1013.[2]S I O L A S D,HA N N O N G J.P a t i e n t-d e r i v e d t u m o r x e n o-g r a f t s:t r a n s f o r m i n g c l i n i c a l s a m p l e s i n t o m o u s e m o d e l s[J].C a n c e r R e s,2013,73(17):5315-5319.[3]R U B I O-V I Q U E I R A B,J I M E N O A,C U S A T I S G,e t a l.A n i n v i v o p l a t f o r m f o r t r a n s l a t i o n a l d r u g d e v e l o p m e n t i n p a n c r e a t i c c a n c e r[J].C l i n C a n c e r R e s,2006,12(15): 4652-4661.[4]I Z UM C H E N K O E,P A Z K,C I Z N A D I J A D,e t a l.P a t i e n t-d e r i v e 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PDX模型的建立、分析和应用知识讲解
• 相对的建成之后的使用价值也非常高 5
• PDX模型的建立 • PDX模型的分析 • PDX模型的应用
6
PDX模型的建立
• 关键点
– 肿瘤宿主 – 肿瘤接种 – 肿瘤的冻存和复苏
7
宿主品系
小鼠品系
免疫缺陷
Nude
T淋巴细胞严重缺失
SCID
Severe Combined Immunodeficiency
T淋巴细胞和B淋巴细胞缺失
NOD-SCID
Non-obese Diabetic SCID
与普通SCID相比NK细胞活性低， 更低的免疫恢复几率
NSG
NOD-SCID-IL2Rγ-/-
缺失T淋巴细胞，B淋巴细胞和NK 细胞
8
宿主品系
• 目前并没有针对不同品系宿主的完整比较
– 移植瘤生长时间 – 接种成功率 – 移植瘤遗传学特性 – 移植瘤组织学特性 – 移植瘤传代的稳定性
15
PDX模型的分析
• 目的
• 说明移植瘤与原瘤的相似性 • 确认移植瘤在传代过程中的生物学稳定 • 为PDX模型的应用提供数据支撑
16
需要保存的材料
• 基因组DNA
– 使用代表性的肿瘤组织区域进行DNA提取
– 如：排除坏死区域等
– 冷冻保存
• 总RNA
– 避免RNA酶污染，一般用试剂盒小心提取，冷冻保存
PDX模型和肿型
• 劣势
– 仍然不能模拟肿瘤与免疫系统的交互
• 可以在NSG小鼠模型中部分重建人源免疫系统
– 在传代过程中模型的非肿瘤基质会被鼠源的基 质逐渐取代
• 使用较低代数的PDX模型进行研究
– 需要相对便捷的临床肿瘤样本来源 – 技术水平上有挑战性
PDX模型的建立分析和应用
PDX模型的建立分析和应用PDX模型（Patient Derived Xenograft model）是一种借助小鼠建立的实验模型，其特点是将患者的原发瘤或转移瘤移植到小鼠体内。
这种模型能够更真实地反映患者的疾病情况，用于药物筛选、疾病机制研究以及个体化治疗等方面。
PDX模型的建立过程主要包括以下几个步骤。
首先，需要采集患者的肿瘤样本，这可以通过手术、穿刺或者活检等方式进行。
然后，将采集到的肿瘤样本进行切片，保留一部分用于移植，其余的部分用于形态学分析和免疫组化检测等。
接下来，将切片的肿瘤样本移植到裸鼠的体内，通常是移植到小鼠的皮下或者其他相应的组织部位。
最后，观察和检测移植的肿瘤组织的生长情况，并将其扩增培养，建立起PDX模型。
PDX模型的分析主要包括以下几个方面。
首先，需要对移植的肿瘤组织进行形态学分析，并与患者原发瘤或转移瘤进行比较。
此外，还可以对PDX模型进行免疫组化标记，检测肿瘤相关标志物的表达情况。
另外，可以通过基因组学和转录组学等方法，对PDX模型和患者瘤体的遗传变异进行比较和分析。
最后，还可以利用PDX模型进行药物敏感性和耐药性的测试，以及疾病治疗效果的评估等。
PDX模型的应用非常广泛。
首先，PDX模型可以用于药物筛选和开发。
由于PDX模型能够更真实地反映人类肿瘤的生长特点和药物反应性，因此可以用于评估新药的抗肿瘤活性和毒副作用。
其次，PDX模型还可以用于疾病机制的研究。
通过比较移植肿瘤和患者原发瘤或转移瘤的基因表达谱和遗传变异等，可以深入了解肿瘤发生和发展的机制。
此外，PDX模型还可以用于个体化治疗。
通过对PDX模型的药物敏感性和耐药性的测试，可以制定个体化的治疗方案，提高治疗效果和预后。
总而言之，PDX模型是一种用于研究肿瘤发生和发展、药物筛选和个体化治疗等方面的有力工具。
它的建立、分析和应用需要综合运用形态学、免疫组化、基因组学和转录组学等多种研究方法。
随着技术的不断发展和进步，PDX模型在肿瘤研究和个体化治疗中的应用前景将更加广阔。
PDX模型在肿瘤研究中的应用现状与展望
・1278・Modern Practical Medicine,September2019,Vol.31,No.9・讲座与综述・PDX模型在肿瘤研究中的应用现状与展望金娇悦,张繁荣，黄旻然，苏丹doi:10.3969^.issn,1671-0800.2019.09.071【中图分类号】R73【文献标志码】C【文章编号】1671-0800(20⑼09-1278-03在我国，癌症的发病率呈现继续上升的趋势叫尽管过去几十年中,抗肿瘤药物的开发取得了爆炸式的发展，但大多数新疗法都不能顺利通过III期临床试验叫究其根源,缺乏合适的体内模型是主要障碍。
患者来源的异种移植瘤(PDX)模型是指患者肿瘤组织或者细胞植入的免疫缺陷小鼠，被认为和原始肿瘤有很高的相似度，目前广泛应用于各类肿瘤的研究中。
本文总结了PDX模型建立的方法，归纳了PDX模型近几年在肿瘤生物学特征、肿瘤微环境和筛选抗癌靶点、药物等临床前研究中的应用现状，最后给出对PDX模型的展望。
1建立PDX模型的方法1.1原始肿瘤样本原始肿瘤样本可以是手术样本及穿刺样本，甚至可以是血液或体液中分离得到的循环肿瘤细胞(CTCs)叫样本可以来源于实体肿瘤组织，也可以来源于造血系统。
第一次植入时，可将患者来源的肿瘤切成1〜2cm 大小的肿瘤团块或将肿瘤消化成单细胞悬液，来自患者血液的细胞也是以悬浮液的形式植入免疫缺陷小鼠。
成功将肿瘤植入免疫缺陷小鼠的主要决定因素是肿瘤本身的生存能力以及样本的无菌性叫为了肿瘤在异种体内更好的生长，在不损失原发性肿瘤表型的前提下，癌细胞基金项目：浙江省医疗卫生重大科技项目(WKJ-ZJ-1902)作者单位：310022杭州，中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)(金娇悦、张繁荣、苏丹);浙江中医药大学第二临床医学院(黄旻然)；中国科学院肿瘤与基础医学研究所(苏丹)通信作者：苏丹，Email：sudan@zjcc. 或组织可以在植入受体动物之前与基底膜基质蛋白(Matrigel)等物质混合。
pdx构建 伦理研究方案
pdx构建伦理研究方案一、研究背景。
咱都知道，PDX（人源肿瘤异种移植模型）在医学研究里可是个超级明星呢。
它就像一个小小的医学试验场，可以帮助我们了解肿瘤，寻找新的治疗方法。
但是呢，在构建这个PDX的过程中，涉及到好多伦理方面的事儿，就像走在一个布满小陷阱的路上，一不小心就可能违背伦理原则啦。
所以呢，我们得好好搞个研究方案，确保一切都在伦理的轨道上运行。
二、研究目的。
1. 明确在PDX构建过程中可能出现的伦理问题。
2. 制定一套可行的伦理准则和规范，来指导PDX构建工作。
3. 让参与PDX构建的研究人员、医生啥的都清楚知道伦理边界在哪，可不能瞎搞哦。
三、研究对象。
1. 那些参与PDX构建的科研团队。
这些聪明的脑袋瓜们虽然很厉害，但是也得时刻提醒他们伦理的重要性。
2. 提供肿瘤样本的患者或者家属。
他们可是整个PDX构建的源头，得保护好他们的权益。
四、研究方法。
1. 文献回顾。
咱们就像考古学家一样，把以前关于PDX构建伦理的文献都翻出来。
看看别的专家都说了啥，有哪些问题是已经被发现的，又有哪些好的解决办法是可以借鉴的。
这就好比站在巨人的肩膀上，能看得更远嘛。
2. 问卷调查。
给那些参与PDX构建的研究人员和接触过提供样本患者的医护人员发问卷。
问题可以设计得很简单直白，比如“您在获取肿瘤样本时，是否详细告知患者用途啦？”或者“您觉得在PDX构建过程中，对动物的使用存在伦理争议吗？”通过收集他们的回答，就能知道实际工作中大家对伦理的认知情况。
3. 案例分析。
找一些国内外已经发生过的PDX构建相关的伦理争议案例。
就像侦探破案一样，仔细分析这些案例里到底哪里出了问题。
是没有充分告知患者？还是在动物实验环节违反了什么原则？这样就能从实际发生的事情中吸取教训。
4. 专家访谈。
找那些伦理学专家、肿瘤研究领域的大拿，还有在PDX构建方面有丰富经验的老家伙们（哈哈，这是亲切的说法）来聊天。
听听他们对PDX构建伦理问题的独到见解。
pdx模型构建方法
pdx模型构建方法
PDX模型构建方法是一种用于研究肿瘤发生和发展的技术。
它可以将人类肿瘤细胞移植到实验动物体内，以模拟肿瘤的发展
过程。
PDX模型构建方法的主要步骤包括：细胞收集、细胞培养、细胞移植、细胞增殖和细胞分析。
首先，细胞收集是PDX模型构建方法的第一步，它需要从患
者体内收集肿瘤细胞。
这些细胞可以从活检标本中收集，也可以
从肿瘤组织中收集。
其次，细胞培养是PDX模型构建方法的第二步，它需要将收
集的肿瘤细胞培养在体外培养基中，以增加细胞的数量。
第三，细胞移植是PDX模型构建方法的第三步，它需要将培
养的肿瘤细胞移植到实验动物体内，以模拟肿瘤的发展过程。
第四，细胞增殖是PDX模型构建方法的第四步，它需要在实
验动物体内观察肿瘤细胞的增殖情况，以了解肿瘤的发展过程。
最后，细胞分析是PDX模型构建方法的最后一步，它需要对
肿瘤细胞进行分子分析，以了解肿瘤的发展机制。
总之，PDX模型构建方法是一种用于研究肿瘤发生和发展的
技术，它包括细胞收集、细胞培养、细胞移植、细胞增殖和细胞
分析五个步骤。
它可以帮助研究人员更好地理解肿瘤的发展机制，为肿瘤治疗提供有效的指导。
肝癌人源肿瘤异种移植模型构建及初步应用
肝癌人源肿瘤异种移植模型构建及初步应用黄昊;高苒;李宝亮;杨星九;李梦媛;朱瑞敏;胡娟娟;韦荣飞;李克娟;蒋力【摘要】目的建立肝癌人源肿瘤异种移植(patient-derived xenografts,PDX)模型,探讨其在肝癌精准医疗中的作用.方法取临床肝癌新鲜手术切除标本,NCG小鼠皮下接种肿瘤组织建立PDX模型,HE染色比较移植肿瘤组织与患者肿瘤组织形态结构的一致性.将成功传至第三代的PDX模型制备肿瘤细胞悬液,BALB/c裸鼠皮下接种制作肝癌移植瘤模型15只,成瘤后随机分为5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)组、索拉非尼(sorafenib)组和阴性对照组,每组5只.定期监测各组荷瘤小鼠肿瘤体积和重量,根据瘤重计算抑瘤率,评估疗效.结果本研究共建成肝癌PDX模型6例,成功率为33.3%(6/18),模型较好的保持了原发肿瘤的特征.1例PDX模型中,5-FU与索拉非尼组肿瘤抑瘤率分别为63.7%和29.6%,5-FU组抑瘤率比较差异有显著性(P< 0.05),索拉非尼组抑瘤率比较差异无统计学意义,与临床结果相符.结论肝癌PDX模型保持了患者肿瘤组织的组织形态,可以适用于肝癌患者的精准医疗.%Objective To establish a patient-derived xenografts (PDX) mouse model of liver cancer (LC) and to explore its role in precision medicine.Methods PDX model was established by subcutaneous implantation of tumor tissues in NCG mice.The morphological structure of tumor tissue was exaimed using HE staining.Fifteen BALB/c nude mice were subcutaneously inoculated with tumor cell suspension from the PDX models.The xenograft mice were randomly divided into 5-fluorouracil (5-FU) group, sorafenib group and negative control group.The tumor volume and body weight of the tumor-bearing mice were measured regularly, the tumor inhibition rate was calculated and the curative effect wasevaluated.Results The success rate was 33.3% (6/18) in the establishment of liver cancer PDX mouse model, and the model well retained the characteristics of the primary tumor.In one case of PDX mouse model, the tumor inhibition rates of 5-FU and sorafenib group were 63.7% and 29.6%, with a statistically significant differece between them (P< 0.05), and there was no significant difference between the sorafenib group and negative control group, consistent with clinical observation.Conclusions The PDX mouse model of liver cancer can maintain the histological structure of primary tumor, and can be applied to precision medicine for patients with liver cancer.【期刊名称】《中国比较医学杂志》【年(卷),期】2017(027)008【总页数】6页(P60-65)【关键词】人源性肿瘤异种移植模型;肝癌;精准医疗【作者】黄昊;高苒;李宝亮;杨星九;李梦媛;朱瑞敏;胡娟娟;韦荣飞;李克娟;蒋力【作者单位】中国医学科学院医学实验动物研究所,北京协和医学院比较医学中心,北京 100021;中国医学科学院医学实验动物研究所,北京协和医学院比较医学中心,北京 100021;首都医科大学附属北京地坛医院,北京 100015;中国医学科学院医学实验动物研究所,北京协和医学院比较医学中心,北京 100021;中国医学科学院医学实验动物研究所,北京协和医学院比较医学中心,北京 100021;中国医学科学院医学实验动物研究所,北京协和医学院比较医学中心,北京 100021;中国医学科学院医学实验动物研究所,北京协和医学院比较医学中心,北京 100021;中国医学科学院医学实验动物研究所,北京协和医学院比较医学中心,北京 100021;中国医学科学院医学实验动物研究所,北京协和医学院比较医学中心,北京 100021;首都医科大学附属北京地坛医院,北京 100015【正文语种】中文【中图分类】R-33人源肿瘤组织异种移植模型(patient-derived xenograft models，PDX)是指将病人的新鲜肿瘤组织或肿瘤细胞通过原位或异位等方式移植到免疫缺陷小鼠体内，依靠小鼠提供的环境生长的一种异种移植模型[1]。
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PDX模型的构建、应用及不足
传统抗肿瘤药物筛选是将肿瘤细胞系接种在免疫缺陷小鼠皮下，但临床药效相关性不到5%。
大约20年前德国人开始尝试直接接种新鲜的肿瘤组织块到小鼠皮下，建成人源肿瘤异种移植模型（Patient Derived Xenograft model，PDX模型），过去10余年药厂做了很多系统的研证，甚至前瞻性临床实验，结论是PDX药效结果与临床相关性高达90%。
目前欧美日各大药厂无一例外，都广泛普遍的用PDX做临床前抗肿瘤药物研发。
2016年2月美国国家癌症研究院（NCI）把PDX和人源肿瘤细胞系（Patient Derived Cell line，PDC）放入指南，建议大家放弃使用传统的NCI-60或ATCC 的肿瘤细胞系，改为PDX和PDC。
PDX 模型是指将病人的新鲜肿瘤组织移植到免疫缺陷小鼠体内，依靠小鼠提供的环境生长的一种异种移植模型。
这种模型保留了原代肿瘤的微环境和组织病理学及遗传学特征，对于筛选抗癌药物以及预测患者疗效、毒副作用、吸收程度等具有重要意义；此外，PDX模型可以保留原代病人肿瘤的特性，可以作为活体肿瘤用于保存和传代，为肿瘤学研究提供非常宝贵的研究标本。
PDX模型平台是精准医疗中不可或缺的重要技术手段，如果说二代测序（NGS）技术能解决25%病人的药物选择问题，PDX模型等功能性药敏检测则解决另外75%病人的精准用药问题。
个体化的PDX模型将成为肿瘤治疗中的一大助力，帮助医师为患者制定独一无二，最为适宜的治疗方案。
PDX模型的构建
PDX模型的建立方法是将新鲜外科手术肿瘤组织或活检组织通过皮下或原位种植到免疫缺
陷的小鼠身上，也有将肿瘤种植到血供更为丰富的肾包膜下。
皮下移植因其操作简单、容易观察、方便定期测量和适合传代等优点被广泛使用，但成功率相对较低，约40-60%，而且皮下异种移植瘤模型一般局限于皮下成团生长，很少出现转移扩散和转移瘤。
肾包膜下移植因其血供比较丰富，成功率能达到95%以上，但肾包膜移植技术要求较高，受体小鼠的手术损伤较大，小鼠肾脏较小且肾包膜脆弱，操作容易失败，且易导致感染，肾包膜下移植不能直接观察肿瘤的大小也局限了其应用范围。
与前两种移植位点相比，原位移植更加贴近肿瘤微环境，尤其是在研究肿瘤转移方面，原位移植模型最为理想，但由于原位移植对操作者的技术要求较高建模比较困难，也局限了其广泛应用。
用于建立PDX模型的小鼠为免疫缺陷小鼠，常用BALB/C-Nude、NOD/SCID、NSG及NCG小鼠，其中NSG、NCG小鼠不但缺乏T细胞、B细胞和NK细胞，而且细胞因子信号传递能力缺失，对人源细胞和组织几乎没有排斥反应，是目前国际公认的免疫缺陷程度最高，最适合人源细胞或组织移植的工具小鼠。
此外，肿瘤类型、肿瘤的恶性程度、组织离体时间及激素补充等也是影响PDX模型构建成功的重要因素。
PDX模型的应用
PDX模型是目前为止最为接近临床研究的相关肿瘤模型，这种模拟人肿瘤特异性的模型对肿瘤临床前评估、治疗和预后具有重要的转化意义，有望为肿瘤患者个体化治疗带来新突破。
随着社会和科技的发展，癌症治疗观念正在发生根本性的改变，即由经验科学向循证医学、靶向性治疗模式转变。
通过全基因组测序得到患者的全部遗传变异数据，通过生物信息学计算得到在患者肿瘤发生发展中起显著作用的基因变异，这些基因变异是肿瘤治疗的敏感位点，选用靶向这些变异基因的小分子药物有助于癌症的精准医疗。
同时，不同患者所携带的不同遗传变异也决定了患者对药物治疗的敏感性。
然而，一个肿瘤患者往往有多个遗传变异
位点，如何在这些潜在治疗靶点中明确真正有效的靶点显得尤为重要。
为了解决这个问题，PDX模型可作为“替身”模型用于药物筛选、耐药标记物的筛选及预测评估临床前个体化疗效。
此外，PDX模型资源库的建立也为肿瘤研究提供了丰富的肿瘤资源库。
PDX在临床前药物研发中应用的个体化治疗策略，如图1所示，如研发一个治疗结直肠癌的药物，可通过构建PDX模型资源库，在系列结直肠癌PDX模型上开展药敏实验，每一例PDX代表一个特定病人，通过模型对药物的反应，将PDX模型中的有效组和无效组做系统的基因组和转录组分析，找出差异反应的基因特征图谱，对疗效预测生物标记物的发现及患者分群很有意义。
另外，新药在PDX模型的第一步验证，这样可以避免直接上人体临床实验的风险。
PDX模型的不足与展望
PDX模型不能完全模拟体内微环境。
虽然PDX模型模拟了原代肿瘤的组织病理学、基因组结构以及药敏反应，但在肿瘤移植过程中，PDX肿瘤的克隆型分布与患者原始肿瘤相比依然不同，PDX 的基因表达图谱与转移复发灶是重叠的，和与原发灶肿瘤有较大区别。
PDX模型的建模周期长。
移植瘤建模周期包括移植、小鼠体内增殖及传代，整个过程大约需要6-12个月，不能满足术后就需制定化疗方案的临床需求。
而PDX模型是在小鼠体内压力下生长，只有有肿瘤干细胞特征的，高复发转移的细胞群体才得以扩增，所以PDX模型药敏检测是用于1线治疗失败后，2-3线药物的药敏检测。
PDX模型建模的成功率低。
PDX建模过程中，肿瘤类型、肿瘤的恶性程度、组织中肿瘤细胞比例、组织离体时间、受体鼠、操作技术、移植部位、饲养环境等多种因素皆会影响建模的成功率。
淋巴瘤的形成。
多种组织来源的PDX模型中皆出现淋巴瘤的报道，包括肺癌、肝癌、前列腺癌、胃癌等，这些淋巴瘤大多数是CD45阳性的人源B细胞淋巴瘤，可能原因是免疫缺陷小鼠体内缺乏免疫监视，来源组织EBV感染使B淋巴细胞转换成增殖状态，从而导致B细胞淋巴瘤的形成。
结语
癌症治疗的精准医学需要来自基因组分析和药物反应的大数据整合，高通量测序技术的最新进展使患者个人的癌症基因组分析变成可能。
PDX模型保留了原代肿瘤的组织病理、基因组特性、及药物敏感性，并且可以作为患者“替身”来研究药物反应。
这些PDX模型为多样化的药物开发、生物标记物的发现、临床前的药物测试、联合临床实验以及个体化药物筛选提供了一个较为理想的平台，此外，结合基因组序列及PDX模型药物筛选，可以指导临床用药及提高疗效，为精准癌症医学提供新的机会。
最后，结合测序数据以及替身实验的定向突变PDX模型将会给优化治疗，提高临床疗效，以及精准癌症医学提供新的机会。
关于我们
诺恩诺德医学研究院（北京）有限公司比较医学中心（以下简称“诺恩诺德比较医学中心”），是我院非常重要的一个临床前研究机构与实验中心。
它为公司CRO业务的承接、为公司肿瘤技术与产品的开发、为PDX的的临床的应用与研究提供了保障和基础。
诺恩诺德比较医学中心负责人黎立博士，原为中国人民解放军总医院第八医学中心比较医学中心（实验动物中心）负责人，曾参与国家“十二五”、“十三五”专项课题10余项，曾参与国家自然科学基金项目20余项，曾参与完成国家自然科学基金课题10余项，参与完成军队科研课题20余项；获得国家发明专利8项，发表学术论文30余篇。
黎立博士师从郑兆荣教授，郑兆荣教授为吉林大学（中国人民解放军农牧大学）教授、病理解剖学教研室主任、第六届全国政协常委，长期从事病理形态学的研究。
同时，黎立博士也与临床医学相关院士保持着良好的合作关系。
未来，诺恩诺德比较医学中心将在CRO服务、PDX的临床应用与研究、肿瘤技术与产品的开发、药品、特医食品、医疗器械的研发中，获得更大的成绩，并将为公司在发明专利、课题申报方面做出贡献。