间充质干细胞的免疫学研究进展_李玉希
间充质干细胞免疫调节的研究进展
维普资讯
・
１３ ３ ・
间充质 干细胞 免疫 调 节的研 究进展
张 颢
【 关键 词】 间充质干细胞 ； 免疫调节 【 中图分 类号】 ３４２ Ｒ ９． 【 文献标识码 】 Ａ 【 文章编号】 ｏ ４５ １ （０ ８ ０ —１３０ １０ —５ １２ ０ ） ３ ３ —４ ０
将关 于 ＭＳ ｓ 免疫调 节 的研究 成果作 一综述 ， Ｃ对 以期 为 ＭＳ ｓ Ｃ 临床 治疗 Ｇ ＨＤ和免疫 性疾 病作 一参考 。 Ｖ １ ＭＳ ｓ Ｔ淋 巴细胞 的免疫 调节作 用 Ｃ对 ｌ１ ＭＳ ｓ － Ｃ 的免 疫表型特 点及免疫 抑制功能 ＭＳ ｓ Ｃ
具有诱 导免 疫耐 受和 免疫 抑 制 的作 用 。ＭＳ ｓ表达 Ｃ 中度水 平 的 ＭＨＣ Ｉ 分 子 ，不 表达 或低 水 平表 达 ．类 ＭＨ Ｉ Ｆ ｓ 体 ， ＣＩ及 ａ 配 不表 达 Ｔ细 胞共 刺激 分 子 Ｂ ．、 ７１ Ｂ ．、Ｃ ４ 、Ｃ ０ 故 ＭＳ ｓ 疫 原性较 弱 ， ７２ Ｄ ０ Ｄ４ Ｌ， Ｃ免 不激
克 隆 扩 增 或 无 能 是 由共 刺 激 信 号 是 否 存 在 决 定 。 ＭＳ ｓ Ｃ 缺乏 共刺 激分 子 ， 可 以推测其 通过 诱导 Ｔ细 这 胞 无能 发挥 抑制 作 用 ，目前 该观 点存 在 争议 。在小
间充质干细胞免疫调控功能研究新进展
摘要】间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSC)是具有自我更新和多向分化能力的成体干细胞的一种。
近年来的相关研究表明,MSC具有低免疫原性,它可以通过抑制淋巴细胞的增殖、抑制抗原呈递细胞分化成熟及功能发挥、抑制CTL形成、增加调节性T细胞比例等多种途径发挥免疫调节作用。
体内实验证明,MSC输注能够延长狒狒异体皮肤移植的存活时间,可减轻小鼠实验性自体免疫性脑脊髓膜炎。
在临床上,MSC应用于异基因造血干细胞移植后移植物抗宿主病的预防和治疗效果显著。
本文对MSC的免疫学特性及其在体内外试验中发挥的免疫调控功能的研究进展进行了综述。
【关键词】移植物抗宿主病Recent Advance in Research on Immunomodulatory Function of Mesenchymal Stem Cells ——ReviewLI Hong, GUO Zi Kuan1, MAO NingDepartment of Cell Biology, Institute of Basic Medical Sciences Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100850, China; 1Department of Experimental Hematology, Institute of Radiation Medicine, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100850, ChinaAbstract Mesenchymal stem cells (MSCs) are a kind of adult stem cells which have the capability to differentiate into multiple cell types as well as self renew continuously. Recent studies demonstratethat MSCs are low immunogenic and able to exert immunomodulatoryfunction by various approaches, such as suppression of the lymphocyte proliferation, reduction of the dentritic cell generation, maturation and function, down regulation of the CTL formation and enhacement of regulatory T cell proportion. In vivo experiments show that MSC infusion can prolong the survival time of allo skin graft in baboon and ameliorate experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. Successful reports have been documented about clinical application of MSC in the management of graft versus host disease. In this review, the immunological characteristics and the immunomodulation functions invitro and in vivo of MSC were summarized.Key words mesenchymal stem cells; immunomodulation; graft versus host diseaseJ Exp Hematol 2007; 15(5):1117-1120间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)是具有自我更新和多向分化为骨、脂肪、软骨等中胚层细胞的一种成体干细胞。
骨髓间充质干细胞研究进展(一)
骨髓间充质干细胞研究进展(一)【摘要】骨髓间充质干细胞是干细胞领域的研究热点之一。
虽然近几年来有关间充质干细胞的研究已取得了很大进展，但仍有很多问题有待进一步解决。
本文主要对间充质干细胞的生物学特性、以及免疫耐受性、分化和促修复、间充质干细胞的标记等问题进行综述。
【关键词】骨髓间充质干细胞分化标记骨髓间充质干细胞(bonemarrow derivedMesenchymalstemcells，BMSCs)是骨髓内除造血干细胞(hematopoieticstemcells，HSC)之外的另一类干细胞，是骨髓造血微环境的重要组成部分，在体内外均具有支持和调控造血的作用。
因其比较容易贴壁和形成成纤维样的克隆，因此也称成纤维细胞集落形成单位(Colonyformingunitfibroblast，CFU F)。
又由于它们来自骨髓的支持结构，并作为滋养层支持造血干细胞的生长，因此也有人称其为骨髓基质细胞(Bonemarrowstromalcells，BMSCs)。
1骨髓MSCs的生物学特性不同物种的BMSCs体外培养的形态学特征大致相同，主要表现为梭形、纺锤形，少数为多角形。
目前，BMSCs的分离方法主要有以下几种：(1)全骨髓培养，是将无菌抽取的骨髓加入培养液制成细胞悬液并培养，原代培养培养物以造血细胞成分居多，为利于BMSCs的贴壁生长，可采用DMEM和胎牛血清培养。
BMSCs对营养要求高，胎牛血清终浓度为10％～20％，有人认为红细胞会随着换液而逐渐被自然去除，对BMSCs影响不大。
细胞融合后以1:2比例传代，3～4天换液一次〔1〕；(2)离心培养法，是根据骨髓中细胞成分比重的不同，采用离心分离法提取单核细胞进行培养。
在新鲜无菌的骨髓抽取物中加入抗凝培养液稀释1500～2000r／min离心20～30min，采集交界处的单核细胞层，PBS洗涤2～3次后，加入培养液接种培养；(3)细胞表面分子标记分选法，主要是根据BMSCs的细胞表面分子特征来分离。
间充质干细胞研究进展
间充质干细胞来自于中胚层，具有干细胞的一般特性，如自我更新的能力以及多项分化的潜能，在适宜的条件下，间充质干细胞可以分化为成骨细胞、软骨细胞、心肌细胞、神经细胞、脂肪细胞等的潜能。
同时间充质干细胞能表达各种细胞因子、生长因子受体，并能产生各种细胞因子、生长因子和细胞外基质蛋白（如纤维连接蛋白、波形蛋白、层粘连蛋白）以及免疫抑制分子以及细胞凋亡抗体。
间充质干细胞可以介导损伤修复。
间充质干细胞还具有其他的一些特性，包括促进血管内皮细胞的迁移以及增殖，促进造血，免疫调节性，以及受损组织部位以及肿瘤微环境的趋向性，这一特性也为肿瘤的靶向治疗提供了新的可能。
间充质干细胞与肿瘤的关系较为复杂，既有促进肿瘤生长的作用，同时也有研究表明，间充质干细胞对肿瘤组织具有抑制作用。
间充质干细胞正常情况下，在体内可向多种组织移动，主要移动至骨髓。
当创伤存在时，则被“损伤信号”招募至炎症部位，以促进损伤的修复。
在肿瘤的生长中，同样可以产生各种可溶性细胞因子，促使MSC向肿瘤组织移动。
在恶性肿瘤的生长过程中，不但肿瘤组织周围血管内皮细胞通过出芽的的形式参与肿瘤的血管生成，间充质干细胞还可以通过诱导产生连接蛋白，增加微血管的完整性，来自于骨髓的间充质干细胞也可以形成内皮细胞、平滑肌细胞等参与肿瘤的血管生成。
间充质干细胞还具有“免疫豁免”作用，能够抑制免疫细胞的增值和活化，有利于肿瘤的免疫逃逸和生长。
这些因素都有利于肿瘤组织的生长。
同时间充质干细胞还具有抑瘤作用。
间充质干细胞可以直接抑制肿瘤的生长，并可以诱导肿瘤细胞产生细胞周期负调节蛋白，将肿瘤细胞暂时抑制在G0/G1期，同时可以下调凋亡因子促进肿瘤细胞的凋亡，而且能够通过分泌抑制因子，抑制肿瘤恶性表型，抑制肿瘤的增殖。
间充质干细胞还具有抗原提呈的作用，诱导机体免疫细胞对肿瘤的杀伤。
间充质干细胞还具有恶变的可能性，间充质干细胞具有强大的自我更新能力以及无限增殖潜能，在体外长期培养过程中出现基因的不稳定性，可自发转化为致瘤干细胞，猜想间充质干细胞可能是肿瘤干细胞的来源之一。
骨髓间充质干细胞免疫调节作用的研究进展
Ｂ Ｓ ｓ在与 ＩＮ ＭＣ Ｆ－Ｙ共 培养 的细胞上清 液并不 能抑 制 Ｂ细胞
的 增 殖 ， 一 点 证 明 了 Ｂ Ｓ ｓ需 要 Ｂ细 胞 的 旁 分 泌 信 号 来 释 这 ＭＣ 放 抑 制 因 子 。Ｂ Ｓ ｓ对 Ｂ 细 胞 增 殖 的抑 制 呈剂 量 依赖 型 ， ＭＣ 达 到 最 大 抑 制 时 Ｂ Ｓ ｓ Ｂ 细 胞 的 比例 １：１Ｂ 细 胞 被 Ｂ Ｇ ｓ ＭＣ 和 ， Ｍ Ｃ
表 明 Ｂ Ｓ ｓ可 能具 有治疗 免疫性疾病 和移植 排斥反应 的前 ＮＣ 景 。本文将对骨髓间充质干细胞免疫调节作用综述如下 。 １Ｂ Ｓ ｓ对 Ｔ细胞的调节作用 ＭＣ
Ｂ Ｓ ｓ 比较 原 始 的 骨 髓 基 质 细 胞 ， 在表 型和 功 能上 与 ＭＣ 是 胸 腺 基 质 细 胞有 着 一 定 的 相 似 之 处 ，对 早 期 Ｔ 细 胞 的选 择 性粘 附、 生存 及增 殖具 有 重 要 意 义 ０。 ］近年 来 的 一些 研 究 显 示 Ｂ Ｓ ｓ 泌 的 多 种 细 胞 因 子 （ 化 生 长 因 子 、 肝细 胞 生长 因 ＭＣ 分 转
Ｓ ｔ ｒｐ ｕ ｏ ｏ ｉｏ ｏ ｌ ｕ等 证 实 了 与 Ｂ Ｓ ｓ短 时 问 共 培 养 仅 会 影 响 ＭＣ Ｎ Ｋ细 胞 对 抗 Ｈ Ａ — Ｌ Ｉ阳 性 的 肿 瘤 细 胞 的 杀 伤 而 不 会 影 响 抗
节 作用 中 发 挥 了重 要 的 作 用 ， 作 用 机 制 可 能 是 通 过 抑 制 其
外， Ｂ细胞的分化、 抗体 的产生及趋化作用都受到 Ｂ Ｓ ｓ的影 ＭＣ
响 ｍ ，Ｍ Ｃ 能 够 下 调 ］ Ｓｓ Ｂ 胞的趋化功能晗。 。 ］ ３ Ｂ Ｓ ｓ对 Ｎ 细 胞 的调 节 作 用 ＭＣ Ｋ Ｂ 细 胞 的 ＣＣ４ＣＣ５ＣＲ、 Ｘ Ｒ 、Ｘ Ｒ 、Ｃ ７ ＣＣ １ 、Ｘ Ｒ Ｌ ２ Ｃ Ｃ ４配 体 、Ｘ Ｃ １ 、Ｘ Ｒ Ｃ — Ｌ ３ ＣＣ ５配 体表 达 ，而 影 响 Ｂ细
间充质干细胞的研究进展及其应用
表 现 出 旺 盛 的 有 丝 分 裂 活 动 ，具 有 活 跃 的 增 殖 能 力 Ｊ 。
ＭＳ ｓ Ｃ 还具有很强 的 多 向分化 潜能 ，即使经 过 大量传 代后 ，
有 些 细 胞 仍 能 保 持 其 多 潜 能 性 。 大 量 体 外 实 验 表 明 ，不 同
改进 ，从而得 到更纯 的 Ｍ Ｃ。因多 数 ＭＳ ｓ Ｓｓ Ｃ 缺少 特殊 的细 胞表面标记 ，所 以都 是 通过 阴性选择 进行分 离 ，筛选 出不 表达 内皮 和造血 细胞标 记 的 Ｍ Ｃ 。 目前 已从骨 髓 、骨 膜 、 Ｓｓ 骨小粱 、脂肪组 织 、滑膜 、骨 胳肌 、脐血 、外 周血 和 乳牙
近 年 来 ，对 ．ｓｓ Ｍ Ｃ 的分 离 方 法 进 行 了 大 量 的 研 究 并 加 以
外培养时存在两种不 同的亚群 ，其 中一种是成纤 维样细胞 ， 称为成熟 Ｍ Ｃ ，这种细胞 的分化潜 能大。在生 理稳态情 况 Ｓｓ 下 ，成人体 内大多数 Ｍ Ｃ 增 殖并 不明显。但 在体外 补充适 Ｓｓ 量血清的培养液 中，它们能贴 附在 塑料培养 器皿 壁上生长 ，
文 章 编号 ： １０—９ １ （０８ ３Ｏ６ ． ０ ７０３ ２０ ）０．ＯＯ０ ３
中图 分 类 号 ：１ ３ １ ３
文献 标 识 码 ：Ａ
脐带血间充质千细胞的研究进展
脐带血间充质千细胞的研究进展李云涛石琳熙近年研究结果表明，除了造血千细胞外，脐带血中还存在与骨髓间充质干细胞（mesen 由严nal stem cell，MSC）相似的细胞群，这类细胞在特定诱导条件下可向多种组织细胞分化。
由于脐带血具有资源丰富、采集简单且无损伤等优势，如果对脐带血MSC进行开发和应用，将能为组织工程提供新的种子细胞，对于细胞组织工程及其应用具有深远意义。
现就目前相关研究做一综述。
一、脐带血中存在MSC对于脐带血中是否存在类似骨髓的MSC曾经有过争论，有研究者认为，脐带血中根本没有类似于骨髓MSC的细胞‘”。
其他研究者则认为，从早产儿脐带血能培养出MSC，但足月胎儿脐带血不能得到MSC12)。
但是越来越多的研究者证实，脐带血中存在MSC，其含量在足月胎儿脐带血每10‘个单个核细胞中有0.05 -2．，80 4I”，低于骨髓MSC（每106个单个核细胞中有2-5个）。
并且脐带血中MSC的频率随妊娠时间的延长而逐渐下降‘2），这种现象可能与发育过程中造血部位向骨髓的迁移有关。
二、脐带血MSC的形态和表面标志脐带血MSC在形态上与骨髓MSC类似，为典型成纤维细胞样，呈漩涡状生饫。
体外扩增15- 20代，形态无明显改变。
指数生长期倍增时间与培养条件有关，在含IO%胎牛血清时为48 - 60 h，低血清条件（2%胎牛血清）下为60-72 hC4)。
目前仍然缺乏特异性识别脐带血MSC的标志，尽管SH2(CD真o)、SH3( CD，3)、SH4（CDn）、STRO -1等曾被认为是MSC的表面标志，但后来发现这些标志并非MSC所特有。
大多数学者认为，脐带血MSC具有与骨髓MSC相似的免疫表型，不表达造血细胞标志( CD34、CD朽、CD14＼CD2、CD3、CDis、CD真6 .CD19 .CD甜、CD33、CDas、CD13，、血型糖蛋白A)，选择素家族CD毗＼CD位p和内皮标志CD31阴性，其他分子如CD：”、CD135＼CDso、CD髓阴性，表达CD”.CDZg. CD“. CDob、CD惻、CD劃、CDss等，人MSC标志CD塒、CDn 阳性，HLA -ABC阳性而HLA - DR阴性‘，，，1。
间充质干细胞治疗自身免疫性疾病机制的研究进展
解产物 的聚集 （ 能抑 制淋 巴细胞 的增殖 ） 目前 的结果 仍有 相互 ， 矛盾 。为 了阐 明这 种 抑制 机 制 ， 进一 步 的研究 仍 然 十分 必要 。
此外 ， 另一种细胞因子 Ｉ－ Ｌ６已被推测参与 了 Ｍ Ｃ诱导 的免疫 抑 Ｓ
营养因子（ ｅｒｔ ｐ ｉ ｆ ｔ ） 招募局 部前体 细胞 和诱导 它们 ｎｕｏ ｏｈｃ ａ ｏ 和 ｒ ｃｒ
分 化 成 各 种 神 经 细胞 实现 的 。
ＭＳ Ｃ具有减轻疾病的作用 ， 已在类 风湿性关 节炎 实验性 这
动物模 型中观察 到。给予 Ｍ Ｃ可 以降低 临床评 分、 Ｓ 减低 淋 巴结
制 Ｇ ＨＤ 是非活化 的 ５ 还多） Ｊ Ｖ （ 倍 ”。 各种可溶性 因子 （ 分泌 自 ＭＳ Ｃ或 白细胞 ） 已被 发现对 ＭＳ Ｃ 的抑制功 能具有重要作用 。Ｉ—Ｏ是一 种抗炎症 细胞 因子 ， 与 Ｌｌ 参 了许多免疫抑制过程 ， 因此被 认为在 预 防炎症性 和 自身免疫性
胞 周 期 的 Ｇ ／ １相 所 介 导 的 。此 外 ， Ｃ也 已被 报 道 可 以 影 响 ０Ｇ ＭＳ
产生 ， 以此来调节 炎症过 程 。关 于这 种 预初活 化 的重 要性 可 以 在移植 物抗 宿主疾病（ ｒ ｔ ｅＳＳｈｓ ｄｓａｅ Ｇ Ｈ 小 鼠模型 ｇａ ｒ ｏｔ ｉ ｓ ， Ｖ Ｄ） ｆＶ Ｕ ｅ 的研究 中观察 到 ； 中用 Ｉ Ｆ 预处 理 的 Ｍ Ｃ可 以更 有效地 抑 其 Ｎ— Ｓ
中华 临 床 医师 杂 志 （ 子版 ）０２年 ６月第 ６卷第 １ 期 电 ２１ １
Ｃ ｉ ＪＣｉｉａｓ Ｅｅｔ ｎｃＥ ｉｏ ）Ｊｎ ． １ 。 ｏ． Ｎ ．１ ｈｎ ｌ ｃ ｎ（ ｌｃ ｏｉ ｄｔｎ ， ｅ１２ ２ Ｖ １ ｏ １ ｎｉ ｒ ｉ ｕ ０ ６．
骨髓间充质干细胞免疫调节作用的研究进展
骨 髓 间 充 质 干 细 胞 （ Ｃ 是 骨 髓 中 除 造 血 干 细 胞 以 外 ＭＳ ）
未 分 化 的 ＭＳ Ｃ不 能 诱 导 异 基 因 淋 巴细 胞 的增 殖 反 应 ，提 示
ＭＳ Ｃ为 天 然 无 免 疫 原 性 。 ３ 免 疫 耐 受 ： Ｃ 可 抑 制 Ｔ细 胞 增 殖 ， 而导 致 免 疫 耐 ． ＭＳ 从
植 皮 片 的 存 活 时 间 。其 效 果 相 当于 临 床 应 用 免 疫 抑 制 剂 环
孢 菌 素 Ａ。 目 前 关 于 ＭＳ 介 导 的 抗 移 植 物 抗 宿 主 病 Ｃ
（ Ｖ Ｄ） 的 免 疫 抑 制 作 用 机 制 尚不 十 分 清 楚 。 当 Ｍ Ｃ与 Ｇ Ｈ 等 Ｓ
其 他 免 疫 效 应 细 胞 共 培 养 时 ， Ｃ生 成 前 列 腺 素 （ Ｇ） ： ＭＳ Ｐ Ｅ 增
前 者 均 是 与 细 胞 黏 附 分 子 或 整 合 素 相 关 的 抗 原 ： Ｄ ４是 造 Ｃ ３ 血 干 细 胞标 志 ， 代 Ｍ Ｃ并 不 表 达 。 疫 表 型 的 多样 性 也 反 原 Ｓ 免
映 了 ＭＳ Ｃ是 一 组 异 质 性 很 大 的群 体 。 体 ＭＳ 成 Ｃ表达 中等 量
同 时 体 内 一 次 性 静 脉 注 射 供 者 或 第 三 者 的 ＭＳ Ｃ， 可 延 长 移
高 纯 度 Ｓａ１小 鼠 Ｍ Ｃ 而 Ｃ １ 子 主要 表 达 于 小 鼠 的 ｃ．＋ Ｓ。 Ｄ１７分
造 血 干 细胞 。
人 ＭＳ 的 表 面 抗 原 有 很 多 ， 包 括 Ｓ ２ Ｓ 、 Ｄ ９ Ｃ Ｈ 、Ｈ３ Ｃ ２ 、 Ｃ ４ 、 Ｄ １Ｃ ９ 、 Ｄ１ ６ Ｃ ２ ａ Ｃ ２ 、 Ｄ１ ６等 多 种 表 Ｄ ４ Ｃ ７ 、 Ｄ ０ Ｃ ０ 、 Ｄ１ ０ 、 Ｄ１４ Ｃ ６ 面 标 志 。 多 数 文 献 报 道 ＭＳ 表 达 Ｃ ４ 、 Ｄ １ Ｃ ７ 和 Ｃ Ｄ ４ Ｃ ７ 、Ｄ ３ Ｃ ９ Ｄ ０，与 造 血 干 细 胞 相 比 ＭＳ 的 Ｃ ３ Ｃ Ｄ ４和 Ｈ ｋ表 达 阴 性 。 ２
北京口腔医学2008年第16卷分类目次索引
恒磨 牙窝沟菌 斑结构 的研究 （ 马宏 ， 李玉 晶） ３ １ １ （ ）３ 口腔癌淋巴管密度检测及其 临床意义（ 袁晓红 ， 晓勇 ， 刘 王 凤光 ， ） ３ １４ 等 （ ）３
人牙周膜 成纤 维细胞对罗红霉 素 的跨 膜转运 （ 刘宇 ， 刘洪 臣， 吴霞 ， （ ）３ 等） ３ １８ 唾液污染对 自酸蚀粘结 剂树脂 充填后边 缘微渗 漏 的影 响 （ 向英 ， 缪 徐爱凤 ， 晒， （ ）４ 朱 等） ３ １２
的组织学研究 （ 肖红喜 ， 胡敏 ， 王东胜 ， （ ）２ 等） ３ １ １ 氧化锆桩 及核 树 脂材 料 对热 铸 压 全 瓷材 料 颜 色 的影 响 （ 高卫民 ， 袁冬 ， 高承志 ， ） ３ １５ 等 （ ）２ ｓｈ Ｐｃ ｌ及 Ｐｃ２基 因在 小 鼠磨 牙发 育 过程 中的表 达 ｈ、 【 ｈ ｔｌ ｝
型建立 （ 王昊 ， 张熙恩 ， 王松灵 ） １ １ （ ）９
磨牙缺失对大 鼠海马 氨基 酸类 神经递 质含 量 的影 响 （ 江 青松 ， 吕亚林 ， 吴敏节 ， ） ４ １５ 等 （ ）８ 国产直丝陶瓷托槽摩擦力性能 的研究（ 杨力 ， 仇玲玲 ， 白玉 兴 ， ） ４ １８ 等 （ ） ８ 富血小板血浆复合 自体松质骨微 粒修复兔 下颌 骨缺损 的 实验研究 （ 王思 明 ， 南欣荣 ） ４ １ １ （ ）９ 微钛种植体 即刻加力 口内抑制 上颌骨 生长 的动 物模 型建 立（ 苍松 ， 白玉兴 ， 高晓辉 ， ） ４ １ ５ 等 （ ）９ 两种 ｆ ｉ ｍＡ基 因型牙龈 卟啉 单胞 菌刺 激下 口腔 上皮 细胞 ＩＡ １的表达 （ ｃ Ｍ一 郭永华 ， 吴亚菲 ， 天佳 ， ） ５ ２ ｌ 刘 等 （ ）４ 注射成 型氧化锆 陶瓷 预成桩 的抗 折性 能研究 （ 苏兴 宇 ， 林 致， 张振庭 ， （ ） ４ 等） ５ ２ ４ 异麦芽酮糖醇对变形链 球 菌乳 酸产 物及 ｐ Ｈ值影 响 的研 究（ 黄晨辉 ， 杨圣 辉 ， 王伟健 ， ） ５ ２７ 等 （ ） ４ 复合血管 内皮细胞组织 工程骨修 复兔下颌 骨缺 损 的研 究 （ 张健 ， 胡敏 ， 张文怡 ， （ ） ５ 等） ５ ２ ０ 碱性成纤维细胞生长因子对大 鼠下颌 骨缺损 Ｂｏ０ｓ 骨 ｉ．ｓ植 的影响 （ 红艳 ， 班 刘翔 ， 韩丽娟 ， （ ）５ 等） ５ ２３ 镍铬钛烤瓷金瓷剪切结合强度 的测试 （ 芳 ， 卫 战德松 ， 王彦
间充质干细胞免疫调节作用的研究进展
间充质干细胞免疫调节作用的研究进展【关键词】间充质干细胞；免疫调节；综述干细胞是近年来研究的热点，骨髓中除血干细胞以外，还含有另一类干细胞――间充质干细胞（mesenchymal stem cells， MSC）。
相差显微镜观察发现体外培养的 MSC 团与成纤维细胞类似，具有很强的自我增殖能力和多向分化潜能。
传代培养时， MSC 表现出高度的扩增能力，且仍保持着细胞的染色体核型和端粒活性[1]。
在不同的诱导条件下，具有向中胚层和神经外胚层组织细胞分化的能力，如向成骨细胞、成软骨细胞、脂肪细胞、成纤维细胞、内皮细胞、神经细胞及支持造血的基质细胞等分化[2，3]。
近年来的研究发现，MSC 免疫原性很弱，在体内不但不能诱发免疫应答，还具有抑制免疫应答的作用。
本文作者就近年来对 MSC 的免疫调节作用及其机制进行综述。
1 MSC 的来源MSC 在形态上呈纺锤形的成纤维样细胞，能附着在塑料或玻璃培养皿上生长，形成均匀的集落或贴壁的融合层，是来源于中胚层的具有多向分化潜能的干细胞，主要存在于全身结缔组织和器官间质中。
目前报道最多的是成人骨髓的 MSC，具有易贴附于塑料培养板表面的特性，骨髓中的 MSC 含量极少，大约每 104~105 个单个核细胞中含有 1 个，但其扩增能力却很强，在指数生长期其倍增时间大约需要 30~33 h，人骨髓 MSC 可在体外传 40 代仍保持干细胞特性。
正常人外周血中亦可能存在 MSC ，有学者从肝素化狗的外周血中分离出单个核细胞，这些细胞不表达或仅表达低水平的 CD34，而表达 MSC 的表面标志，有人从正常人外周血中分离出间充质祖细胞，这些细胞呈成纤维样细胞或基质细胞的形态，表达间充质干细胞的标志，并可分化为成骨细胞、成纤维细胞等。
Erices 等[4]利用淋巴细胞分离液分离脐血单个核细胞，31 例脐血中有 29 例出现贴壁的融合层，其中 24% 的标本得到成纤维样细胞，表达MSC 相关的抗原标志，并有成骨、成脂分化的潜能，其免疫表型和功能特点与骨髓来源的 MSC 极为类似，经研究表明脐血中 MSC 较稀少甚至缺乏，脐血标本并不是MSC 的丰富来源。
间充质干细胞在免疫调节过程中的作用与应用进展
、
ＯＲ ＣＩ Ｄ： ０ ０ ０ ０ — ０ ０ ０ ３ － ３ ２ ９ ３ — ９ ８ ２ ４ （ 刘 欧胜）
易桥，女 ，１ ９ ８ ９年生，
湖 南省 怀化 市人 ，瑶 族 ，
中文检索词为 “ 间充质 干细胞 ， 免疫调节
２ ０ １ ６年中南大学毕 业，
结果 与结论 ：间充质干细胞可通过细胞接触和可溶性细胞 因子对 Ｔ淋 巴细胞、Ｂ淋 巴细胞、Ｎ Ｋ细胞 、 树突状细胞产 生免疫调节作用。但 是不 同组织来源问充质干细胞的免疫 调节不尽相 同。在间充质干细胞
的临床应用 中，还需要考虑细胞分离方法、细胞来源 、定植部位等重要 因素 。在 间充质干细胞应用于 临 床之前 ，仍有许多 问题有待进一步研究，以确保其安全性和有效性 。
关键 词 ：
干细跑：移植 ：间充暖于细瞻：免疫调 ：综述 ：临味应甬 ：国家 自然科学基金
主题词：
间质于细瞻：免疫 调 ：综述 ：组织Ｉ程
基金资助 ：
中南大学 中央高校 基本群研业务 费专项资金资助（ ２ ｏ １ ４ ｚ ｚ ｔ ｓ ３ ｏ ６ １ ：国家 自然科学基金《 ８ １ ３ Ｑ ｏ ８ ４ １ ）
口腔 医院， 湖南省 长沙市
排除与纳 入标准无关 ，会议文献或
重复性文献
中图分类号： Ｒ ３ １ ８
４１ ００ ７８
织来源 问充质干细胞的免疫调节作用， ６ 篇
、 一
探讨 了问充质干细胞的临床应用
文献标识码 ： Ａ
文题释 义：
文章编 号： ２ ０ ９ ５ － ， ４ ３ ４ ４
。 母
综述 ・
间充质干细胞在免疫调节过程中的作用与应用进展
间充质干细胞治疗实验性自身免疫性脑脊髓膜炎的研究进展
间充质干细胞治疗实验性自身免疫性脑脊髓膜炎的研究进展间充质干细胞（MSCs）是一类具有分化为脂肪细胞、骨及软骨细胞等间充质细胞系的成体干细胞。
在一定条件下MSCs可以跨谱系障碍分化为神经及神经胶质细胞。
MSCs具有免疫调节、抗增殖、抗炎、抗凋亡及抗氧化的特性，此外，MSCs有神经保护和分泌神经营养因子的功能。
大量研究证明MSCs移植治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）是有效的，具有可观的前景。
本文对有关MSCs 治疗EAE的具体机制的研究进展进行综述。
[关键词间充质干细胞；多发性硬化；免疫调节；神经保护；神经营养多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种中枢神经系统的炎性脱髓鞘病，病因不明，实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomy？鄄elitis，EAE）是研究MS的经典动物模型。
目前普遍认为MS/EAE是一种由致病性T淋巴细胞（尤其是Th1细胞）所介导的自身免疫性疾病，其遗传易感性、环境因素，以及机体自身的免疫状态与MS/EAE的发生有一定相关性[1]。
间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs）具有调节免疫、抗炎、抗凋亡及神经保护和神经营养作用，在某些实验中还发现其具有分化为神经元和胶质细胞的潜能[2].本文对有关MSCs治疗MS/EAE的免疫调节，神经保护，神经营养等机制的最新研究进展进行综述。
1 MSCs的免疫调节机制及抗炎机制目前已知MS发病机制的重要因素是自身免疫及炎症浸润。
MSCs是一类中胚层细胞谱系，具有多向分化能力和低免疫原性，且其有调节固有和适应性免疫的作用，表达主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ类分子，不表达MHCⅡ类分子，低表达B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、CD40、CD40L等共刺激分子。
1.1 T淋巴细胞1.1.1 抑制活动性T细胞MS是CD4+Th1细胞和Th17细胞调节为主的自身免疫病，MSCs在多水平对T细胞起免疫调节作用。
间充质干细胞对T细胞免疫调节机制的研究进展
间充质干细胞对T细胞免疫调节机制的研究进展①王方迪侯瑞霞李俊琴李新华（山西医科大学附属太原中心医院皮肤科，免疫性皮肤病干细胞山西省重点实验室，太原030009）中图分类号R392文献标志码A文章编号1000-484X（2021）22-2715-07［摘要］间充质干细胞（MSCs）是一种具有自我更新及多向分化潜能的成体干细胞，具有免疫调节、调控细胞生长和修复损伤等功能。
T淋巴细胞是免疫细胞中功能最复杂的一类细胞，其主要功能是介导细胞免疫。
MSCs的免疫抑制作用主要体现在对T淋巴细胞的抑制作用上。
目前在MSCs对T淋巴细胞的免疫调节的机制方面虽然有一定的认识，但仍不明确。
本文就MSCs对T淋巴细胞的免疫调节机制的研究进展进行综述。
［关键词］间充质干细胞；T细胞；免疫机制Research progress of mesenchymal stem cells on immunomodulatory me-chanism of T lymphocytesWANG Fang-Di，HOU Rui-Xia，LI Jun-Qin，LI Xin-Hua.Department of Dermatology，Shanxi Key Laboratory of Stem Cell for Immunological Dermatosis，Taiyuan Central Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan030009，China［Abstract］Mesenchymal stem cells（MSCs）are adult stem cells with potential for self-renewal and multi-directional differenti‐ation.They have functions of immune regulation，cell growth regulation and repair of damage.T lymphocytes are the most complex type of cells among immune cells，and their main function is to mediate cellular immunity.The immunosuppressive effect of MSCs is mainly reflected in the suppression of T lymphocytes.At present，although there is a certain understanding of the mechanism of the immune regulation of MSCs on T lymphocytes，it is still not very clear.This article reviews the research progress of MSCs on the immunomodu‐latory mechanism of T lymphocytes.［Key words］MSCs；T cells；Immune mechanism间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是来源于中胚层的多能干细胞，具有低免疫原性和免疫调节等生物学特性，在不同诱导条件下，MSCs可分别向骨、软骨、心肌细胞、肝细胞、脂肪细胞及神经细胞等分化［1］。
间充质干细胞治疗新型冠状病毒肺炎的机制及研究进展
间充质干细胞治疗新型冠状病毒肺炎的机制及研究进展凌小穗1何海萍1，2李凡1张丽华1（1.昆明理工大学医学院，昆明 650500； 2.华东师范大学附属芜湖医院，芜湖 241060）中图分类号R319 文献标志码 A 文章编号1000-484X（2024）01-0220-05［摘要］新型冠状病毒肺炎（COVID-19）感染性强，且重型及危重型患者病死率高，缺乏特异性治疗方法，急需寻找安全有效的治疗方法。
间充质干细胞（MSCs）具有免疫调节、组织修复、再生、迁移和归巢、抗病毒和抗炎等生物学特性。
目前应用MSCs治疗COVID-19的研究已逐步开展。
本文就2019新型冠状病毒（2019-nCoV）的致病机制、MSCs治疗COVID-19的潜在机制及面临的挑战进行综述。
［关键词］间充质干细胞；新型冠状病毒肺炎；临床试验Mechanism and research progress of mesenchymal stem cells in treatment of COVID-19LING Xiaosui1， HE Haiping1，2， LI Fan1， ZHANG Lihua1. 1. Medical College of Kunming University of Science and Technology，Kunming 650500，China；2. Wuhu Hospital Affiliated to East China Normal University，Wuhu 241060， China［Abstract］Coronavirus disease 2019 （COVID-19） is highly infectious， severe and critically ill patients have high mortality and lack specific treatment， so it is urgent to find safe and effective treatment methods. Mesenchymal stem cells （MSCs） have biologi‐cal properties such as immune regulation，tissue repair，regeneration，migration and homing，antiviral and anti-inflammatory. At present， studies on use of MSCs in treatment of COVID-19 have been gradually carried out. This paper reviews pathogenesis of 2019 novel coronavirus （2019-nCoV）， potential regulatory mechanisms and challenges of MSCs in treatment of COVID-19.［Key words］Mesenchymal stem cells；COVID-19；Clinical trials世界卫生组织（World Health Organization，WHO）将2019新型冠状病毒（2019 novel coronavirus，2019-nCoV）感染的肺炎命名为2019新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）［1-2］。
间充质干细胞的免疫学研究进展
间充质干细胞的免疫学研究进展
李玉希;胡伟
【期刊名称】《中山大学研究生学刊：自然科学与医学版》
【年(卷),期】2012(033)001
【摘要】间充质干细胞（Mesenchymal stemcells，MSCs）是一种存在于机体多种组织中具有多种分化潜能的细胞，MSCs具有较强的免疫调节功能。
近年来对MSCs的免疫学活性及其临床应用的研究取得了较大进展，本文对其进行了简要概述。
【总页数】5页(P1-5)
【作者】李玉希;胡伟
【作者单位】
【正文语种】中文
【中图分类】Q254
【相关文献】
1.骨髓间充质干细胞的免疫学特性及其同种异体的应用研究进展 [J], 武京国
2.间充质干细胞免疫学特性的研究进展 [J], 高广周
3.炎症微环境下间充质干细胞的免疫学研究及调节作用 [J], 周典;燕飞;周泽堃;李晨;刘欧胜
4.间充质干细胞免疫学特性及其在自身免疫病中的应用基础研究进展 [J], 薛利敏
5.骨髓间充质干细胞免疫学特征的研究进展 [J], 赵智刚;邹萍
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
间充质干细胞的研究进展。
间充质干细胞的研究进展。
饶圣宏【摘要】间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）具有低免疫原性、免疫调节作用及多向分化潜能，并且来源充足、可避免伦理学争议的优点，使其有望成为种子细胞，应用于临床干细胞移植治疗．目前通过体内外诱导等方法已能实现MSCs的扩增和定向分化，本文对MSCs的研究进展作一综述，希望对今后MSCs的相关研究与临床应用提供参考．【期刊名称】《赤峰学院学报（自然科学版）》【年(卷),期】2012(000)009【总页数】2页(P111-112)【关键词】间充质干细胞;免疫原性;分化【作者】饶圣宏【作者单位】安徽三联学院护理系,安徽合肥230601【正文语种】中文【中图分类】R329间充质干细胞(mesenchymal stemcells，MSCs)是一种来源于中胚层具有自我复制更新和多向分化的成体多能干细胞，研究最早并且最深入的是骨髓间充质干细胞(BMSCs)[1].它具有容易获得、能稳定传代、低免疫原性、可移植性等特征，具有免疫调节作用可有效降低GVHD的发生率及严重程度，实验证明MSCs在特定的条件下能够诱导分化为骨、软骨、神经等不同组织类型的细胞，给许多疾病的治疗展示了美好前景.间充质干细胞广泛存在于人体骨髓、脂肪、脐带、胎盘、羊水等组织中[2]，可分化成骨、软骨、心肌样细胞及神经元细胞等多种组织，具粘附性，纺锤形、成纤维细胞样形态.对于间充质干细胞的鉴定，现在还没有统一标准，国际细胞治疗协会提议，间充质干细胞的鉴定标准之一就是细胞表面标志CD105、CD73和 CD90阳性率超过 95%，CD34、CD45、CD14或 CD1lb、CD79a或 CD19 和 HLA-DR阴性率超过95%[3].Saito[4]等人首次证明MSCs具有归巢的能力，MSCs归巢是指在移植或自体动员后，干细胞可以定向趋向性迁移越过血管内皮细胞至靶向组织并定植存活的过程.自体或外源性MSCs在多种因素作用下，向缺血或损伤组织归巢是其重要的特征[5].造血干细胞是最早应用于临床移植的干细胞，主要的并发症之一是移植物抗宿主病(GVHD).MSCs由于不表达HLAⅡ类分子及 Fask、B7-1、CD40等部分共刺激分子，低水平表达或不表达HLAⅠ类分子等，因此能够逃避免疫系统的攻击[6].又有实验证明，在胎羊免疫功能发育后，将人MSCs植入胎羊体内，MSCs能长期存活而无排斥反应.因此人们预言了MSCs的低免疫原性在临床移植、组织工程等方面都有巨大潜能[7].实验表明，MSCs对机体具有免疫调节作用.它可抑制免疫系统对自己发起的攻击，其免疫调节效应是没有抗原特异性和选择性的，对各种免疫细胞，如T细胞、B细胞、树突状细胞(DC)、自然杀伤细胞(NK)等，均具有免疫调节作用[8].在体外实验中发现MSCs可抑制T、B淋巴细胞增殖，使其停滞在G0/G1期而发挥免疫调节作用[9]；还能通过诱导调节性T细胞的扩增来增强其免疫抑制功能、直接抑制B淋巴细胞分泌抗体等[10]，这些均能促进移植物植活及降低GVHD发生率的作用[11].I期临床试验结果已经证实，在接受异基因造血干细胞移植的患者中，同时接受异基因MSCs者的GVHD发生率明显降低[12].间充质干细胞能够向成骨细胞、软骨细胞分化，Centeno等将BMSCs治疗退行性关节病变，此方法可促进骨的再生，对于骨关节炎和半月板损伤具有重要的治疗意义.Miao等将少量软骨细胞与BMSCs体外共培养，均成功形成成熟软骨样组织，且发现含20%软骨细胞的共培养体系最适合BMSCs成软骨分化[13].间充质干细胞在体内外可被诱导分化为多种上皮细胞，如肺和气管上皮细胞、肾小管上皮和角膜上皮细胞等，表达上皮细胞特异性标志.MSCs回输体内后，可有效修复损伤的肺上皮细胞组织，缓解炎症损伤，减轻肾小管细胞损伤、促进肾小管上皮细胞再生；也可在载体上利用MSCs构建生物角膜，进行眼表修复[14].另外，MSCs还可以向胰腺导管上皮细胞、子宫内膜上皮细胞、生精上皮细胞等分化[15]，MSCs在临床治疗上皮细胞损伤类疾病中展现出巨大的潜能.间充质干细胞经诱导可以向心肌样细胞分化.研究表明，人脐带源间充质干细胞（HUMSCs）利用5-氮杂胞苷或二甲基亚砜诱导分化后，免疫组化检测到心肌样细胞所特有的cT-NI、cTNT和心肌结蛋白.RT-PCR可以检测到心肌特异性转录因子等说明HUMSCs能向心肌样细胞分化.Scorsin等证实干细胞移植后心脏在体功能改善[16].间充质干细胞经诱导可以向肝样细胞分化.Kakinuma等证明，HUMSCs在体外和体内均可诱导成肝样细胞[17].任红英等采用改良的二步法肝细胞分化培养体系体外诱导HUMSCs向肝细胞分化，结果显示HUMSCs低表达AFP、ALB和细胞角蛋白-19(CK-19)的mRNA和蛋白，在诱导分化后14和28天，高表达肝细胞标志AFP、AIB、CK-19以及色氨酸2，3-双加氧酶基因.提示HUMSCs在体外能够分化为有功能的肝样细胞.在特定的条件下，间充质干细胞经过诱导在体内和体外均可分化为神经元样细胞，并表达一些神经标志性蛋白.在体外利用化学诱导、神经营养因子等多种方法诱导HUMSCs后，可表达神经干细胞的标记巢蛋白，神经元的标记神经元特异性烯醇化酶、神经元核抗原、神经微丝-M以及星形胶质细胞标记胶质纤维酸性蛋白[18].而且HUMSCs能表达神经营养因子，可以为受损神经再生提供营养因子[19]. MSCs研究近年在很多国家都取得了较大的进展，但仍有一些问题亟待解决，如MSCs在体外定向分化的细胞是否为有功能的细胞；如何体外操作MSCs使其成功定向分化；MSCs在体内如何干扰损伤的细胞或疾病的病理生理过程以及是否具有远期的致瘤性等.这些问题的成功解决将在未来促进间充质干细胞的研究不断深入以及组织工程学的不断发展.【相关文献】〔1〕Jiang Y,Jahagirdar BN,Reinhardt RL,et a1.Pluripoteney of mesenchymal stem cells derived from adult marrow.Nature.2002,418(6893):4149.〔2〕Caplan A I.Why are MSCs therapeutic?New data:newinsight[J].JPathol,2009,217(2):318-324.〔3〕DOM INICI M,LE BLANCK,MUELLERi,et a1.The International Society for Cellular Therapy position statement[J].Cytotherapy,2006,8(4):315-317.〔4〕Saito T,Kuang JQ,Bittira B,et a1.Xenotransplant cardiac chimera:immune tolerance of adult stem cells[J].Ann Thorac Surg,2002,74(1):19-24.〔5〕Gimble J M,Katz A J,Bunnell B A.Adipose-derivde stem cells for regenerative medicine[J].Circ Res.2007,100(9):1249-1260.〔6〕刘晶,宋琳,邹伟等.体外扩增间充质干细胞功能有效性与移植安全性评价研究进展[J].生物工程学报,2010,26(12):1629-1635.〔7〕Maitra B,Szekely E,Gjini K el a1.Human mesenchymal stem cells support unrelated donor hematopoietic stem cells and suppress T-cell activation[J].Bone Marrow Transplant,2004,33(6):597-604.〔8〕PUISSANT B,BARREAUC et a1.hnmunonmdulatory effect of human adipose tissue-derived adult stem cells:comparison with bone marrow mesenchymal stem cells [J].Br J Haematol.2005,129(1):118-129.〔9〕CORCIONE A,BENVENUTO F,FERRETYI E,et a1.Human mesenchymal stemcells modulate B cell functions[J].Blood,2006,107(1):367-372.〔10〕LE BLANC K,RASMUSSON I,SUNDBERG B,et a1.Treatment of severe acute graft-versus-host disease with third party haploidentical mesenchymal stemcells[J].Lancet,2004,363(9419):1439-1441.〔11〕Aggarwal S,Pittenger MF,Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses[J].Blood,2005,105:1815-1822.〔12〕Tian Y,Deng YB et al.Bone narrow derived mesenchymal stemcells decrease acute graft-versus-host disease after allergenic hematopoietic stem cells transplantation [J].Immunol Invest,2008,37(1):29-42.〔13〕Miao CL.Zhou GD,Liu TY,et a1.Preliminary study of in vitro chondrogenesis by coculture of bone marrow stroma cells and chondrocytes.Acad J SSMU.2004,24:246-249. 〔14〕Braun M,Lelieur K,Kietzmann M.Purinergic substances promote murine keratinocyte proliferation and enhance impaired wound healing in m ice[J].Wound RepairRegen,2006,14(2):152-161.〔15〕Du H,Taylor HS.Contribution of bone marrow-derived stem cells to endometrium and endometriosis.Stem Cells,2007,25(8):2082-2086.。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
中山大学研究生学刊（自然科学、医学版）第33卷第1期JOURNAL OF THE GRADUATES VOL.33ɴ12012SUN YAT-SEN UNIVERSITY（NATURAL SCIENCES、MEDICINE）2012间充质干细胞的免疫学研究进展*李玉希1，胡伟2（1．中山大学附属第二医院，广州510120；2．中山大学附属第一医院，广州510080）【内容提要】间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）是一种存在于机体多种组织中具有多种分化潜能的细胞，MSCs具有较强的免疫调节功能。
近年来对MSCs的免疫学活性及其临床应用的研究取得了较大进展，本文对其进行了简要概述。
【关键词】间充质干细胞；免疫学间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）是一种存在于机体多种组织中具有多种分化潜能的细胞。
MSCs在成体主要位于骨髓，在脐带血中也能发现少量的MSCs。
骨髓间充质干细胞是骨髓中的多能祖细胞，具有向成骨细胞、成软骨细胞、成脂肪细胞、成肌细胞等多种结缔组织分化的性质，并可支持造血［1－4］。
体外试验和异基因移植研究中均显示，MSCs具有较强的免疫调节功能，近年来对MSCs的免疫学活性及其临床应用的研究取得了较大进展。
MSCs具有较低的免疫原性，可广泛应用于临床输注而不引起宿主免疫反应。
MSC 不表达MHCⅡ类分子和FasL，不表达共刺激分子B721和B722，也不表达或低水平表达MHC I类分子、CD40和CD40L，说明它们缺少T细胞活化所需要的第一信号和第二信号系统，从而不会引起T淋巴细胞的增殖。
在体外，未分化的MSC不能诱导同种异基因淋巴细胞的增殖，提示MSC本质上不具备激发免疫应答的活性，体外实验进而证实MSC不能诱导同种异基因淋巴细胞的增殖，说明MSC不具备激发免疫应答的活，该特性随着MSC在体外分化为各种细胞，也不发生改变［5－6］。
Tse等将MSC与异基因外周血单个核细胞或同种异体T细胞共培养后不能引起同种异体T细胞的增殖，说明MSC 的低免疫原性和较低的抗原提呈能力［5］。
此外，既往研究中用CD80、CD86基因转染MSC，使其表达共刺激分子CD80、CD86，从而为T细胞增殖提供CD28介导的共刺激信号；或者用IFN2γ预处理MSC以上调MHC II类分子的表达，些处理后的MSC也不能有效地提呈抗原和刺激异基因T细胞的增殖，进一步证实了MSC的低免疫原性和较*收稿日期：2012－02－21作者简介：李玉希，男，1987，四川人，中山大学附属第二医院2010级骨科硕博连读，研究方向间充质干细胞的免疫学研究邮箱：113231994@中山大学研究生学刊（自然科学、医学版）二○一二年第一期低的抗原提呈能力。
即使是被诱导表达了HLA2Ⅱ的MSC和已分化成骨、软骨或脂肪细胞的MSC也一样不具备激发免疫应答的能力［6］。
MSCs具有较强的免疫调节能力，调节机体的免疫反应。
既往研究显示MSC能够抑制混合淋巴细胞反应（MLR）中或丝裂原PHA刺激引起的T淋巴细胞的增殖。
在混合淋巴细胞反应体系中加入MSC可以抑制正在进行的ML R，使T细胞增殖能力显著下降。
MSC所抑制的靶向T细胞包括了幼稚T细胞和记忆T细胞，而且抑制效应呈剂量依赖性，高剂量MSC具有抑制活性，而低剂量MSC却会促进MLC中的淋巴细胞增殖。
被抑制的T细胞并不会凋亡或丧失免疫活性，因为当MSC被去除后，这些T细胞能再次被激活［7］。
此外MSC还能够抑制抗CD3抗体和抗CD28抗体刺激引起的T细胞增殖反应。
进一步的研究表明MSC对T淋巴细胞增殖反应的抑制作用与MSC的来源无关，MSC的抑制作用是不受主要组织相容性复合物限制的，因为MSC不论来自于刺激细胞，效应细胞相同的供体或是来自第三者，都具有抑制作用［8］。
MSCs对B细胞的作用是潜在的机制。
从骨髓中分离的MSCs与从外周血中分离的B细胞共培养试验中发现，MSCs对B细胞增殖的抑制作用不是通过诱发其凋亡途径，而是通过将B细胞阻滞在细胞周期的G0/G1期达到抑制作用。
研究还发现，M S C s抑制I g M、I g G、I g A等抗体的产生来抑制B细胞的体液免疫作用。
而MSCs对B细胞趋化因子受体CXCR4、CXCR5和CCR7表达的下调，也影响了其趋化源性［9］。
这一研究预示M S C s有望在B细胞发挥主要作用的一些免疫系统紊乱疾病中起到一定的治疗作用。
MSCs可影响NK细胞的增殖、细胞毒作用和细胞因子的分泌。
N K细胞有很强的溶细胞作用，但有研究表明，间充质干细胞不能被新鲜分离的NK细胞裂解杀伤，但容易被IL－15激活的NK细胞杀伤。
MSCs强烈抑制IL－2激活的NK细胞的增殖，进一步研究发现MSCs不仅抑制新鲜分离的NK细胞的增殖，而且影响其细胞因子的分泌以及细胞毒作用。
此抑制效应和活化性NK受体NKp30、NKp44和NKG2D表达急剧下调有关［10］。
越来越多的研究证明，NK细胞在移植物抗宿主反应（graft versus host disease，G V H D）及其他移植排斥反应中起重要作用，因此MSCs将为组织器官移植提供新的治疗方法。
MSCs影响抗原递呈细胞的成熟、活化和抗原递呈树突状细胞（DCs）是专职抗原递呈细胞，同时也是最强的刺激T淋巴细胞增生的细胞。
一方面DCs可为T细胞递呈抗原及第二共刺激信号，进一步活化淋巴细胞参与机体免疫反应；另一方面，DCs可分泌细胞因子诱导产生调节性T细胞（Treg）从而介导免疫耐受，同时它通过直接分泌可溶性细胞因子或间接地经由T辅助细胞，能在激活B细胞中起一定作用。
因此，树突状细胞对细胞介导的免疫以及体液免疫都尤为重要。
但是，Jiang等［11］研究表明，间充质干细胞和树突状细胞共培养后能够抑制树突状细胞的分化、成熟以及活化。
Zhang 等［12］用体外培养的方法观察发现MSCs抑制DCs分化过程中CD1a、CD40、CD80、CD86的表达；抑制DCs成熟过程中CD40、CD86、CD83表达的上调。
Aggarwal和Pittenger［13］发现MSCs下调成熟DC1分泌TNF-a的能力，上调成熟DC2分泌IL－10的能力。
而TNF-a与DCs的成熟、迁移以及表达抗原捕捉和递呈中所需的表面受体的能2间充质干细胞的免疫学研究进展力密切相关，表明MSCs可通过抑制DCs分泌TNF-a而抑制DCs的成熟、迁移并导致其诱导异基因T细胞增生作用下降。
MSCs促进Treg的产生。
调节性T细胞是一个特殊的T细胞亚群，它能抑制免疫系统的激活，帮助维持稳态和对自身抗原的耐受。
研究发现MSCs抑制T细胞增殖的同时还会降低IFN-g的产生，增加IL－4的产生［13］。
这表明MSCs可以调节T细胞亚群的平衡，使其由促炎症状态（IFN-g-producing）转变为抗炎症状态（IL-4-producing）。
同时，MSCs可以诱导pDC分泌IL－10，通过IL－10促进Treg的产生。
此外，与抗原特异性T细胞共培养，MSCs可以通过释放HLA-G5诱导Treg的增殖［14］。
近来研究已明确表明MSC具有免疫调节功能，因此MSC在移植免疫、治疗自身免疫性疾病等方面有广阔的应用前景。
随着大量实验的开展，MSCs的免疫调节作用也逐渐在动物模型中得到了印证，并开始将其应用于免疫相关疾病的治疗。
Bartholomew等人［15］在为同种异体，MHC不匹配的狒狒做皮肤移植之前静脉输入供体的MSCs，结果显著的延长了皮肤移殖后的存活时间。
在大鼠的心脏移植模型中联合应用供体来源的MSCs与低剂量的麦考酚酯也能够诱导移植物的耐受。
在2004年，Le Blanc首次应用第三方的MSCs成功的治疗了一位严重的移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）患者［16］。
随后出现了越来越多的应用MSCs治疗GVHD的临床试验，并且都展示出了良好的治疗效果。
目前，对于MSCs有效治疗GVHD的确切机制并不十分清楚，但是推测与MSCs的免疫学特性密切相关。
随着研究进展，人们发现MSCs的治疗作用并不限于GVHD，在类风湿性关节炎、多发性硬化、移植物排斥以及自身免疫性心肌炎等的临床前实验动物模型中，MSCs都展示出了良好的治疗效果［17］。
这提示着，MSCs 在慢性炎症或者自身免疫性疾病中都有着广泛的应用前景。
最近美国Osiris公司利用MSCs治疗GVHD和克罗恩氏病（Crohn＇s disease）的两个项目已经进入第III期的临床试验。
随着间充质干细胞及其相关技术的日益成熟，临床研究已经在许多国家开展，这将为我们提供丰富的临床信息，进一步加深我们对MSCs和免疫系统相互作用机制的理解。
虽然间充质干细胞的免疫抑制机制及相关代谢通路尚未阐明，而且MSCs应用于临床的可行性和安全性还有待进一步研究，但间充质干细胞的免疫调节机制的研究已取得一定进展，相信这些问题的解决将会极大地促进MSCs在临床上的应用。
参考文献：［1］Bruder S P J N，Ricalton N S．Mesenchymal stem cells in osteobiology and applied bone regenration［J］．Clin Orthop，1998；355（Sup2p l）：247－256．［2］Yong R GB D，WeberW．Use ofmesenchymal stem cells in a collagen matrix for Achilles tendon repair ［J］．J Orthop Res，1998；16：406－413．［3］Spees J L O S，Ylostalo J．Differentiation，cell fusion and nuclear fusion during ex vivo repair of epithelium by human adult stem cells from bone marrow stromal［J］．Proc Natl Acad Sci USA，2003；100：2397－2402．［4］Kocong S，CooperBW．Rap id hematopoietic recovery after coinfusion of autologous-blood stem cells and culture-expand marrow mesenchymal stem cells in advanced breast cancer patients receiving highdose3中山大学研究生学刊（自然科学、医学版）二○一二年第一期chemotherapy［J］．J Clin Oncol，2000；18：307－316．［5］Tsewt，Pendleton J D，BEYER W M，et al．Suppression of allogeneic T cell proliferation by human marrow stromal cells：implications in transplantation［J］．Transplantation，2003，75：389－397．［6］Gothetmm C，Rin Gden O，Tammik C，et al．Immunologic properties of human fetal mesenchymal stem cells［J］．Am J Obstet Gynecol，2004，190：239－245．［7］Maitra B，Szekel Y E，Cjini K，et al．Human mesenehymal stem cells support unrelated donor hematopoietie stem cells and suppress T2cell activation［J］．Bone Marrow Transplant，2004，33：597－604．［8］Leblanc K，Tammik L，Sundberg B，et al．Mesenchymal stem cells inhibit and stimulate mixedlymphocyte cultures and mitogenic responses independently of the major histocompatibility complex ［J］．Scand J Immunol，2003，57：11－20．［9］Corcione A，Benvenuto F，Ferretti E，et al．Human mesenchymal stem cells modulate B-cell functions．Blood，2006，107（1）：367－372．［10］Spaggiari GM，Capobianco A，Becchetti S，et al．Mesenchymal stem cell-natural killer cell interactions：evidence that activated NK cells are capable of killing MSCs，whereas MSCs can inhibit IL-2-induced NK-cell proliferation．Blood，2006，107（4）：1484－1490．［11］Jiang XX，Zhang Y，Liu B，et al．Human mesenchymal stem cells inhibit differentiation and function of monocyte-derived dendritic cells．Blood，2005，105（10）：4120－4126．［12］Zhang W，Ge W，Li C，et al．Effects of mesenchymal stem cells on differentiation，maturation，and function of human monocyte-derived dendritic cells．Stem Cells Dev，2004，13（3）：263－271．［13］Aggarwal S，Pittenger MF．Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses．Blood，2005，105（4）：1815－1822．［14］Maccario R，Podesta M，Moretta A，et al．Interaction of human mesenchymal stem cells with cells involved in alloantigen-specific immune response favors the differentiation of CD4+T-cell subsets expressing a regulatory/suppressive phenotype．Haematologica，2005，90（4）：516－525．［15］Bartholomew A，Sturgeon C，Siatskas M，et al．Mesenchymal stem cells suppress lymphocyte proliferation in vitro and prolong skin graft survival in vivo［J］．Exp Hematol，2002，30（1）：p42－48．［16］Le Blanc K，Rasmusson I，Sundberg B，et al．Treatment of severe acute graft-versus-host disease with third party haploidentical mesenchymal stem cells［J］．Lancet，2004，363（9419）：p1439－1441．［17］Leal A，Ichim T，Marleau A，et al．Immune effects of mesenchymal stem cells：implications for Charcot-Marie-Tooth disease［J］．Cell Immunol，2008，253（1－2）：p11－154间充质干细胞的免疫学研究进展Progress in the Immunological Research of Mesenchymal Stem CellsLi Yuxi1，Hu Wei2（1．The Second Hospital Affiliated to Sun Yat-sen University，Guangzhou510120；2．The First Hospital Affiliated to Sun Yat-sen University，Guangzhou510080）【Abstract】Mesenchymal stem cells（MSCs）reside in various tissues in humans and other species and they have the capacity to differentiate into several tissues．MSCs have strong immune regulatory function，and the researches about its immunological activity as well as its clinical application in recent years have made great progress．【Keywords】Mesenchymal stem cells；immune【责任编辑：胡伟】5。