免疫调节immunoregulation

免疫调节（Immunoregulation）概念：所谓免疫调节就是指机体通过多方面、多系统、多层次的正负反馈机制控制免疫细胞的活化或抑制，免疫细胞和免疫分子之间协同或拮抗，以及免疫系统与其他系统之间的人相互协调作用，使免疫应答维持在适宜的强度和时限，以保证机体生理功能的平衡和稳定。

作用：具有提高机体免疫力，排除外来抗原，减少对自身组织的损伤，终止免疫应答等作用分子水平的调节一、抗原的调节1.抗原性质影响免疫应答类型和强度2.抗原给予途径与免疫应答强度，经皮下或皮内接种可激发较强的免疫应答。

3.抗原剂量也影响免疫应答强度与类型，通常适量的抗原可刺激免疫细胞增值分化，有增强机体免疫功能的作用。

4.抗原的抑制表位是指抑制免疫应答的决定簇，而辅助表位是指增强抗原应答的决定簇。

两种表位可分开呈递。

抗原呈递细胞将辅助表位通过MHC限制性呈递给Th细胞，启动应答反应；同时将抑制表位通过MHC限制性呈递给具有负调节作用的Ts细胞。

二、抗体的调节1.Ab与Ag结合，封闭Ag表位，阻断Ag与B细胞BCR结合, 并加速清除Ag。

2.Ab-Ag复合物同时与B细胞表面的BCR和FcR结合，使二者交联，产生抑制信号3.Ab亲和力的调节BCR具有较高亲和力的B细胞与Ag结合能力更强，则该B细胞被Ag诱导活化，产生高亲和力的抗体4.Ab-Ag复合物（免疫复合物）对APC的正调节作用APC通过其表面的FcR或CR1捕获Ab-Ag或C3b-Ab-Ag中的抗原，进而提呈Ag。

5..独特型–抗独特型网络调节独特型即不同B细胞克隆产生的Ig分子的V区是不同的，都具有免疫原性，由抗体和TCR上V区上一系列独特位组成，位于抗原结合槽的独特位又称为互补位。

抗独特型抗体是指独特型表位在异种间、同种异体间及同一个体内不同免疫细胞克隆间诱导免疫应答，产生的相应抗体。

大致分为两类，一类与抗体的抗原结合槽内的互补位独特型抗体结合这类独特型抗体具有与抗原很相似的结合位结构，是模拟抗原的内象。

另一类独特型抗体可以与抗体的抗原结合槽外的决定簇结合，一个外槽可能有多个这种独特型。

Ab2α：抗Ab1V 区骨架区，可封闭相应BCR或Ig分子的抗原结合位点，抑制相应B、T细胞克隆的活化、增值、分化。

Ab2β：抗Ab1V区CDR，具有类似相应抗原的分子构象，可模拟抗原与相应B细胞BCR结合并使之活化、增值、分化，故称为抗原的内影像，用抗原的内影像代替抗原制成疫苗：独特型疫苗。

独特型抗独特型的免疫网络调节是免疫应答中极其重要的调节机制，它既有正调节作用也有负调节作用，是免疫保持稳定平衡的重要机制。

三、补体的调节补体活化片段的免疫调节作用主要表现在两个方面：一是补体活化片段介导调理作用加强免疫应答。

二是补体活化片段介导炎症反应，进而发挥免疫调节作用，其结果是清除抗原异物，通过降低体内抗原水平而下调免疫应答；促进APC吞噬抗原，促进抗原提呈，从而上调免疫应答。

1、APC通过CR1捕获、吞噬、处理和转运抗原2、B细胞通过CR1、CR2和BCR与C3b-Ab-Ag或Ag结合，促进B细胞活化和增殖细胞水平的免疫调节一、T细胞的调节：T细胞在免疫应答中可发挥正、负两方面的调节作用，是重要的免疫调节细胞。

（一）、Treg细胞的调节1.Th3是口服耐受诱导产生的与黏膜免疫抑制有关的亚群，可分泌TGF- ，产生免疫抑制。

2.Tr1是外周耐受中形成的与调控自身免疫，移植免疫抑制有关的调节T细胞，可分泌IL-10.3.CD4＋CD25＋Foxp3＋Treg（二）、Th细胞的调节Th1/Th2Th1和Th2互为抑制细胞，从而调节机体的细胞免疫和体液免疫应答。

Th1细胞占优势，抑制Th0向Th2细胞分化，Th2细胞占优势，抑制Th0向Th1细胞分化，Th1或Th2细胞的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象称为免疫偏离（三）、Tc细胞的调节——————————————————————Tc细胞的调节Tc1细胞Tc2细胞——————————————————————杀伤活性强弱分泌因子IFN-γIL-4,5,10 TGF-β对Th1作用＋－对Th2作用－＋其它MHC-I限制抑制CD4(TCRγδ)T细胞——————————————————————（四）、活化T细胞表面受体的调节协同刺激分子CD80/CD86（B7）协同刺激分子受体CD28 、CTLA -4 ——————————————————————受体亲合性分布作用——————————————————————CD28 低静止或活化T细胞促进T活化CTLA -4 高活化T细胞抑制T活化——————————————————————二、B细胞调节1、当抗原浓度低时，B细胞高亲合力BCR识别结合抗原，并将抗原内吞、加工处理成抗原肽-MHCⅡ类分子复合物，供Th细胞识别，可补偿其他APC对低浓度抗原提呈无能的不足2、活化B细胞表达的CD80与T细胞CD28结合，可能对放大后期免疫应答起作用3、活化B细胞分泌细胞因子三、NK细胞的调节1、分泌细胞因子：如IFN-γ，促进Th0向Th1分化，增强Mφ功能2、NK细胞和CTL细胞杀伤靶细胞在时限和识别标志上存在互补作用3、杀伤抑制受体和杀伤活化受体四、巨噬细胞的调节1、通过将抗原优先提呈给Th1还是Th2调节免疫应答类型2、分泌细胞因子：如IL-12，促进NK细胞和CTL细胞的成熟3、产生PGE2，抑制免疫细胞增殖，下调免疫应答4、表达协同刺激分子和非特异性受体，调节免疫应答细胞因子与免疫调节一、细胞因子（cytokine,CK）的概念免疫细胞和某些非免疫细胞受刺激后，合成分泌的具有生物学活性的多种可溶性小分子多肽或糖蛋白的统称，介导免疫细胞间的信息交换与相互调节，参与免疫应答和炎症反应过程二、细胞因子的分类已发现200余种CK，明确了多种CK的基因定位与结构，克隆了多种CK的cDNA。

据功能分；白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、生长因子和趋化因子（一）、白细胞介素（interleukin，IL）1目前已发现35种，命名为IL1～IL352.具有调节细胞生长、分化，参与和调节固有/适应性免疫应答，介导炎症反应（IL1、IL6、IL18）等作用（二）、干扰素家族干扰素（interferon，IFN）1.IFN分为二个型Ⅰ型IFN：FNα、IFNβ、IFNδ、IFNκ和IFNωIFNα有13个亚型，如IFNα1a 、IFNα2a 、IFNα2b等Ⅱ型IFN：IFNγ，免疫干扰素2.具有抗病毒、抗肿瘤、免疫调节等生物学效应(三)、肿瘤坏死因子超家族肿瘤坏死因子tumor necrosis factor,TNF肿瘤坏死因子超家族目前至少有19个成员1.TNFαTNFβ：淋巴毒素（LT）2.生物学效应：抗病毒、抗肿瘤、免疫调节不良反应：具有剂量依赖性。

诱发炎症反应：TNFα低剂量，局部；致热作用：TNFα中等剂量，入血循环；感染性休克：TNFα是罪魁祸首，高剂量，全身性中毒反应，引起休克→循环衰竭、DIC、多器官功能衰竭→死亡；恶病质：癌症、结核病人。

（四）、集落刺激因子colony-stimulating factor，CSF刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血细胞增殖、分化种类有SCF、G-CSF、M-CSF、GM-CSF、EPO和TPO等（五）、生长因子（growth factor，GF）能刺激细胞生长，种类：TGF、NGF、FGF、EGF等（六）、趋化因子（chemokine）家族人类约有几十种趋化因子具有趋化作用三、细胞因子的共同特性低分子量多肽或糖蛋白6.0×103～6.0×104。

多效性；短效性；局效性：自分泌和旁分泌作用，速效性；高效性：微量高效；难检性：10－15 ～10－9 mol/，正确选择待测标本、取样的时间和部位，防止污染和干扰都很关键；非特异性：CK的作用无抗原特异性；网络性：各种CK形成一个复杂的调节网络，神经－内分泌－免疫调节网络；受体依赖性。

四、细胞因子的生物学活性介导和调节固有免疫应答，介导和调节适应性免疫应答，诱导细胞凋亡，促进创伤的修复，刺激造血。

遗传水平上的免疫调节一、MHC对T细胞的免疫调节作用1.对T细胞发育的调节前T细胞在胸腺中经历阴性选择（使免疫系统对自身抗原形成了天然的免疫耐受）和阳性选择（使T细胞获得了MHC限制性的识别能力，清除了不能识别和结合自身MHCI/II类分子的T 细胞）而分化发育为成熟的T细胞。

2.对T细胞识别抗原的调节TCR不能直接识别天然抗原蛋白，仅能识别APC表面和MHCI/II类分子结合的抗原肽，进而使MHC通过限制性实现对T细胞识别抗原的调节。

二、MHC对B细胞的调节作用B细胞对TD抗原应答时，B细胞的活化依赖于T细胞的辅助作用。

只有在T,B细胞均为同一MHC基因型时，才能相互识别，产生活化B细胞的第一信号。

整体水平的免疫调节1. 神经内分泌对免疫系统的调节:：释放递质分泌激素，如生长激素，糖皮质激素2.免疫系统对神经内分泌系统的调节作用：释放递质激素样物质，如irACTH群体水平上的免疫调节通过自然选择效应,构成选择压力,使对个体起保护作用的Ir基因(MHC的特定等位基因)得以保留遗传,从而也使不同的种群具有不同的应答能力,使整个人种有极大的应变能力.如B53与疟疾强相关,中非黑人高表达,而黄种人白种人低表达.免疫耐受（Immunological Tolerance）概念：机体免疫系统接触某一抗原后，针对该抗原形成的特异性免疫低应答或特异性无应答状态特点：1.特异性。

2.可诱导性。

3.可转移性。

4.非遗传性。

一、耐受原(tolerogen)：诱导免疫耐受的抗原。

1.自身抗原2.外来抗原：如细菌、病毒、毒素、同种异体、异种个体等二、免疫耐受的种类1.中枢耐受（central tolerance)：在中枢免疫器官内，不成熟的T/B细胞遇自身抗原所形成的耐受。

2.外周耐受（peripheral tolerance)：在外周免疫器官内，成熟的T/B细胞遇自身抗原或非自身抗原所形成的耐受。

三、影响免疫耐受形成的因素（一）、抗原因素1.抗原性质：①分子量小的抗原免疫原性差, 致耐受能力强②耐受原常为可溶性和不易吞噬的单体抗原③抗原表位密度高,致耐受强结构简单、小分子可溶性抗原◊易诱发免疫耐受。

如血清蛋白、多糖和脂多糖。

2.抗原表位特点耐受原表位：能诱导Treg细胞活化的抗原表位。

如天然鸡卵溶菌酶的N端表位。

3.抗原的剂量小剂量TD-Ag ◊ T细胞耐受；大剂量TD-Ag和TI-Ag ◊ T细胞和B细胞耐受；大剂量TI-Ag ◊ B细胞耐受4.抗原免疫途径鼻内、口服、静脉＞腹腔＞皮下及肌内口服和静脉注射易致全身耐受耐受分离：口服抗原可在肠粘膜产生SIgA，发挥局部粘膜免疫效应，但却致全身的免疫耐受5.抗原在体内的持续时间：抗原持续刺激◊免疫耐受；抗原消失◊免疫耐受逐渐消退。