心肌缺血再灌注损伤发生机制及其保护研究进展

缺 血／再 灌 注 （ｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ，ＩＲ）损 伤 是指 器 官 或 组 织 经 历 缺 血 再 灌 注 后，不 能 使 其 功 能 恢复，反 而 加 重 其 功 能 障 碍 及 结 构 损 伤 的 病 理 生 理 过程。心肌缺血／再灌注损伤 严 重 影 响 患 者 预 后，如 何能有效防止心肌再灌注损伤已成为当今急需解决 的重要问 题。 本 文 就 近 年 来 心 肌 缺 血／再 灌 注 损 伤 发生 的 机 制 及 其 保 护 研 究 进 展 综 述 如 下，以 期 有 助 于临床实践。 １ 缺 血／再 灌 注 损 伤 的 发 生 机 制 １．１ 自 由 基 的 作 用 ＩＲ 黄 嘌 呤 氧 化 酶 （ｘａｎｔｈｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ，ＸＯ）形成增 多，ＸＯ 可 催 化 次 黄 嘌 呤 生 成 黄 嘌呤，同时产生大量氧自由基，当氧 自 由 基 超 过 抗 氧 化系统 清 除 能 力 时，可 使 细 胞 结 构 及 功 能 发 生 障 碍 。 ［１］ 自由基对 细 胞 的 损 伤 主 要 包 括：① 对 膜 磷 脂 的损伤。②对蛋白质的损伤。大量自由基可使蛋白 质与脂质结合形成聚合物，蛋白质 发 生 交 联、聚 合 或 肽链断裂，最 终 导 致 蛋 白 质 功 能 丧 失。 ③ 对 核 酸 的 破坏。自 由 基 可 从 核 酸 戊 糖 中 夺 取 氢 原 子，引 起 ＤＮＡ 链的断裂。并可进一步与碱基发生加成 反 应， 引起基因突 变、染 色 体 畸 变。 ④ 对 细 胞 外 基 质 的 作 用。大量自由基可使细胞外基质胶原纤维中的胶原 蛋 白 发 生 交 联 ，引 起 基 质 疏 松 及 弹 性 下 降 。 １．２ 白 细 胞 的 作 用 ＩＲ 发 生 时，细 胞 黏 附 分 子 和 趋化物质可导致白细胞增加。白细胞进一步造成组 织损伤：① 对 血 液 流 变 学 的 影 响。 由 于 白 细 胞 黏 附 是微 血 管 阻 塞 的 主 要 原 因，可 使 细 胞 处 于 低 氧 环 境
基金项目：本 研 究 工 作 受 国 家 自 然 科 学 基 金 （Ｎｏ．３０９００４９４）， 河北省自然科学基金（Ｎｏ．Ｈ２０１２４０１０１９），河北省留学回 国 人 员科研计划（Ｎｏ．［２０１１］２２６），河 北 省 卫 生 厅 医 学 科 学 研 究 重 点 课 题 计 划 （Ｎｏ．２０１１０１６８）资 助 作者单位：０６３０００ 河北省唐山市，河北联合大学医学 实 验 研 究 中心心脏研究所 ＊通讯作者
Байду номын сангаас
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Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｊａｎ．２０１３，Ｖｏｌ．１６，Ｎｏ．１
中，最终导致 细 胞 功 能 及 代 谢 障 碍。 ② 颗 粒 成 分 的 影响 。白细胞在缺血损伤的区域释放出酶性颗粒 成分，可进 一 步 导 致 细 胞 损 伤。 ③ 产 生 自 由 基。 白 细胞可产生多种自由基，将激发细 胞 膜 脂 质 过 氧 化， 损伤细胞内重要成分。④其他作用。白细胞可激活 磷脂酶 Ａ２，使 花 生 四 烯 酸 游 离，多 种 血 管 活 性 物 质 生成，可使血 管 收 缩、通 透 性 增 加，并 可 促 进 白 细 胞 对血管壁的黏附。 １．３ 钙超载 的 作 用 ＩＲ 使 ＡＴＰ 生 成 减 少 导 致 能 量供应不足，促进钙超载。钙超载引起ＩＲ 损伤的 机 制 为：① 线 粒 体 功 能 障 碍 导 致 细 胞 能 量 供 应 不 足。 ②促进磷脂酶激活，分解膜磷脂，使 细 胞 膜 及 细 胞 器 膜同时 受 损。 ③Ｎａ＋／Ｃａ２＋ 交 换 蛋 白 可 形 成 一 过 性 内向离子流，在心肌动作电位后形 成 迟 后 除 极，引 起 心律失常。④ 促 进 自 由 基 形 成，损 害 细 胞。 ⑤ 使 肌 原 纤 维 挛 缩 、断 裂 ，生 物 膜 损 伤 及 细 胞 骨 架 破 坏 。 １．４ 血管内 皮 细 胞 血 管 内 皮 细 胞 参 与 机 体 重 要 的细胞功能及 平 衡 的 调 节。 心 肌ＩＲ 使 内 皮 细 胞 形 态及功能异常，致细胞代谢和血管 活 性 物 质 失 调，引 起 血 管 阻 力 的 增 加 ，使 毛 细 血 管 收 缩 。 １．５ 高能磷酸化合物缺乏 再灌注 时 线 粒 体 损 伤， 其利用 氧 能 力 障 碍，合 成 ＡＴＰ 减 少。 缺 血 时 由 于 ＡＴＰ 前身物 质 减 少，再 灌 注 时 被 血 流 冲 出 去，导 致 总 腺 苷 酸 水 平 下 降 ，高 能 磷 酸 化 合 物 缺 乏 。 １．６ 基因表达谱 改 变 ＩＲ 可 诱 导 心 肌 基 因 表 达 谱 的改 变，并 激 活 半 胱 氨 酸 天 冬 氨 酸 蛋 白 酶 －３ （ｃａｓｐａｓｅ－３），ｃａｓｐａｓｅ家族一旦被触发，即呈 现 级 联 放大效应，在细胞 凋 亡 中 起 重 要 作 用。 其 中 ｃａｓｐａｓｅ －３ 是 参 与 凋 亡 的 级 联 反 应 最 终 效 应 因 子 ，其 作 用 主 要是消化细胞内多种蛋白酶复合 体，激 活 核 酸 酶，使 ＤＮＡ 裂解，破坏细胞的钙 泵 功 能，使 细 胞 内 钙 超 载， 最终导致细胞凋亡。 １．７ 血管 紧 张 素 Ⅱ （Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｏｎ Ⅱ ）的 影 响 再
中 国 煤 炭 工 业 医 学 杂 志 ２０１３ 年 １ 月 第 １６ 卷 第 １ 期
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·综述与讲座·
心肌缺血／再灌注损伤发生机制及其 保护研究进展
唐丽敏 贺永贵 张义东 郑 桓 张国彬 习瑾昆＊
关 键 词 缺 血／再 灌 注 损 伤 ；心 肌 ；发 生 机 制 ；保 护 机 制 ；缺 血 后 处 理 中 图 分 类 号 Ｒ６５４．２ 文 献 标 识 码 Ａ 文 章 编 号 １００７－９５６４（２０１３）０１－０１５９－０４ ＤＯＩ编 码 １０．１１７２３／ｍｔｇｙｙｘ １００７－９５６４ ２０１３０１０９５