心肌缺血再灌注损伤
中药干预心肌缺血再灌注损伤量效关系研究进展
心肌缺血再灌注损伤（Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury，简称 MIRI）是指由于长时间的心肌缺血，导致心肌组织在重新获得血液供应时引发的 一系列细胞和组织损伤。这种损伤不仅会加重心肌功能障碍，还可能导致心肌细 胞的死亡。因此，对于MIRI的防治一直是医学研究的重要领域。近年来，中药在 防治MIRI方面显示出独特的作用和优势，本次演示将就这方面进行综述。
3、细胞保护：中药中的许多成分，如人参皂苷、丹参酮等，可以保护心肌 细胞免受缺血再灌注损伤的影响。
4、改善微循环：中药如川芎嗪、丹参等可以改善心肌微循环，增加心肌细 胞的血液供应，减轻缺血再灌注损伤。
二、中药干预心肌缺血再灌注损 伤的量效来自百度文库系
中药干预心肌缺血再灌注损伤的效果与药物剂量有着密切的关系。一般来说， 随着药物剂量的增加，其对心肌细胞的保护作用也会增强。但是，也存在一个最 佳剂量范围，超过这个范围，药物的效果可能不再增加，甚至可能产生副作用。
1、2中药复方
除了单味中药外，中药复方在防治MIRI方面也具有良好效果。例如，补阳还 五汤、通心络胶囊等经典方剂，能够通过多靶点、多途径起到保护心肌的作用。 这些复方通过调节炎症反应、氧化应激、细胞凋亡等机制，显著降低了MIRI的程 度。
二、中药防治心肌缺血再灌注损 伤的作用机制
2、1抗氧化应激
许多中药及其有效成分具有强大的抗氧化能力，可以清除体内的自由基，减 轻氧化应激对心肌细胞的损伤。例如，丹参中的丹酚酸、虫草素等成分能够显著 降低心肌组织中的氧化应激水平，保护心肌细胞。
心肌再灌注损伤
心肌再灌注损伤
冠心病是全球死亡的首要原因，每年有380万男性和340万女性死于此病。急性心肌梗死后，通过溶栓或经皮冠状动脉介入治疗（PCI）及早恢复心肌灌注是减小心肌梗死面积、改善临床预后最有效的方法，然而缺血心肌血流恢复可能引起心肌再灌注损伤，这种现象反而降低了心肌再灌注的疗效。
心肌再灌注损伤最大的危害在于致死性再灌注损伤（lethal reperfusion injury），即心肌缺血发作后冠状动脉血流恢复造成的心肌损伤，严重时将会导致心肌再灌注前本已存活的心肌细胞发生死亡。这种心肌损伤本身即可引起心肌细胞坏死，增加梗死面积。这就是为何急性心肌梗死后即使心肌及早获得了充分再灌注，而其死亡率仍高达10%、心力衰竭发生率将近25%的原因。
急性心肌梗死动物模型实验提示，致死性再灌注损伤引起的心肌梗死约占全部梗死面积的50%，许多干预措施均可减轻致死性再灌注损伤，然而将这些方法应用于临床工作的效果却令人失望，不过最新研究表明缺血预适应，即多次短暂的心肌缺血，能够使接受PCI治疗的急性心肌梗死患者有效地避免再灌注损伤，从而重新燃起了人们对再灌注期进行心脏保护治疗的兴趣。现已发现再灌注损伤补救激酶（RISK）通路和线粒体通透性转移孔（PTP）是心脏保护治疗的新靶点，有关这方面的研究进展日益增多，它们必将有助于改善急性心肌梗死的临床预后，减少心肌梗死后心力衰竭的发生风险。
心肌再灌注损伤与细胞死亡
1960年Jennings等人首次提出了心肌再灌注损伤，他们报道狗缺血再灌注心肌组织学检查显示细胞肿胀、肌纤维挛缩、肌膜破裂，线粒体内出现磷酸钙颗粒。心肌再灌注损伤引起的心脏功能障碍有四个类型：第一种类型是心肌顿抑（myocardial stunning），指缺血心肌再灌注后虽然没有不可逆性损伤，而且冠状动脉血流恢复正常或接近正常，但是依然存在机械性功能障碍，这种损伤是可逆的，心肌功能通常在数天或数周后完全恢复。心脏功能障碍的第二种类型是无复
缺血再灌注损伤PPT课件
细胞凋亡与坏死
总结词
细胞凋亡与坏死是缺血再灌注损伤的两种主要细胞死亡方式，它们会导致组织结构和功能的丧失。
详细描述
在缺血再灌注过程中，细胞凋亡与坏死被触发。细胞凋亡是程序性死亡过程，涉及一系列基因和蛋白 的激活。坏死则是细胞因能量耗竭和膜通透性改变而发生的细胞死亡。这两种细胞死亡方式都会导致 细胞结构和功能的丧失，进而引发组织损伤和器官功能障碍。
总结词
氧化应激反应是缺血再灌注损伤的重要机制之一，它会导致细 胞内活性氧簇（ROS）的过度生成和抗氧化能力的下降，进而 引发细胞损伤。
详细描述
在缺血再灌注过程中，由于氧气供应的恢复，细胞内ROS的产 生增多，这些ROS具有很强的氧化能力，能够攻击细胞内的蛋 白质、脂质和DNA等生物分子，导致细胞结构和功能的破坏。 同时，抗氧化系统的削弱也使得细胞无法有效清除ROS，加剧 了细胞的氧化应激损伤。
03 缺血再灌注损伤的防治策 略
药物干预
01
02
03
04
抗炎症药物
抑制炎症反应，减轻再灌注损 伤。
抗氧化剂
清除自由基，减少氧化应激反 应。
细胞保护剂
保护细胞免受缺血再灌注损伤 的影响。
血管舒张剂
改善血液循环，减轻缺血再灌 注损伤。
细胞治疗
01
02
03
自体干细胞移植
利用干细胞分化成新的心 肌细胞，修复受损心肌。
第十二章 缺血-再灌注损伤
氧反常(oxygen paradox):
用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件 下培养细胞一定时间后恢复正常氧供应， 组织及细胞的损伤更趋严重的现象。
缺血-再灌注损伤
Ischemia-Reperfusion Injury
pH反常(pH paradox):
缺血引起的代谢性酸中毒是细胞功能 及代谢紊乱的重要原因，但在再灌注 时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而 会加重缺血/再灌注损伤，称为pH反常。
3.线粒体途径(mitochondrion pathway)
细胞色素 氧化酶 功能抑制
缺血-再灌注损伤
Ischemia-Reperfusion Injury
4.儿茶酚胺自身氧化途径 (catecholamine auto-oxidation pathway)
缺血,缺氧
激活交感-肾上腺髓质系统 儿茶酚胺 单胺氧化酶 氧自由基
Carbohydrat es Nucleic acids
缺血-再灌注损伤
Ischemia-Reperfusion Injury
1.膜脂质过氧化增强 (enhanced lipid peroxidation of membrane)
(1) 破坏膜的正常结构 脂质 膜不饱和 过氧化 脂肪酸
不饱和脂肪酸/ 蛋白质比例失调 膜液态性 流动性
⑷毒物作用 CCL4、百草枯（除草剂） ⑸电离辐射
心肌缺血和缺血再灌注损伤
7. 心肌形态学的改变
1）可逆性改变 ① 线粒体： ATP减少，基质颗粒减 少或消失；嵴仍保存完整；② 肌膜：钠钾泵活性下 降，③ 肌纤维：肌节呈高度挛缩状改变，胞浆内糖 原颗粒明显减少，脂滴相对增加。 2）不可逆性改变 ① 线粒体肿胀，出现无定形致密 颗粒。② 肌膜微小缺损；③ 肌纤维呈波浪状，肌原 纤维出现收缩带。
内皮细胞功能的异常 ACh可使动脉舒张，舒张程度与ACh浓度成正
比；但若剥离了内膜，ACh呈现完全相反的作用， 冠脉特别是大冠脉在正常时和病理情况下对神经 和体液刺激的反应不同。麦角新碱是诱发冠脉痉 挛的最有力物质。但麦角新碱并不引起正常的冠 脉痉挛，它可使病变和狭窄的冠脉痉挛，且有剂 量依赖性。扩张正常犬胃引起大冠脉舒张；但狭 窄冠脉时，扩张胃却引起冠脉收缩。正常情况下， TXA2与PGI2保持动态平衡，粥样硬化和损伤的血 管，其内皮细胞受损，PGI2减少，而TXA2生成增 多，导致血小板聚集和血管收缩。
5. 血小板功能和血液流变学的变化 血液流经冠脉 狭窄处，横截面积小，血流速度快，因血流速度和横 截面积成反比，而在狭窄远端的血流速度减慢，易形 成涡流，血小板流向血管壁的边缘，增加血小板的粘 着与聚集性，TXA2也增加，易形成血栓，血栓形成使 局部血液中血小板数量和纤维蛋白量减少，可使脾收 缩释放血小板，肝代偿性合成纤维蛋白。血小板的粘 着和聚集，堵塞狭窄部位，释放TXA2收缩血管，使冠 脉阻力增加，当血栓阻塞冠脉的分支时，可造成心肌 梗死或心源性猝死。
第十二章 缺血-再灌注损伤
2.吞噬细胞呼吸爆发过程产生大量自由基
缺血时: 补体激活或 细胞释放炎症介质如LTB4， 白细胞在缺血区浸润。 再灌时：浸润的白细胞耗氧量显著增加↑：
NADPH +2O2
NADPH氧化酶
2O2·+NADP++H+
NADH氧化酶
NADH+O2+2H+
H2O2+NAD+
3.线粒体电子传递链受损是自由基的主要来源之一
▲线粒体功能受损
ATP生成减少
■细胞内Ca2+超载（Ca2+
overload）
■DNA损伤和染色体畸变
胸腺嘧啶 5，6-双键
OH•
（占80%活性氧） 加成反应
胸腺嘧啶自由基 碱基发生修饰、断裂、交联
染色体畸变、断裂
■蛋白质变性和酶活性降低
【蛋白失活机制】
▲破坏酶的活性中心－巯基 ▲破坏酶活性所必需的脂质微环境
2．Ca2+离开胞液的途径 Ca2+泵、Na+-Ca2+交换、Ca2+-H+交换。
（二）钙超载机制（calcium overload mechanism) 1.细胞膜通透性增加（membrane permeability increase）
■缺血
胞膜外板与糖被分离 膜磷脂降解↑ 激活PLA2
缺血-再灌注损伤 (Ischemia-reperfusion injury)
NADH(I) NADPH(II) + O2
NADH氧化酶 NADPH氧化酶 + + O H
激活中粒
己糖旁路活化
+H 2· 2O2
3. 线粒体功能障碍（心肌细胞源性）
Ca2+进入线粒体 缺氧 MnSOD 氧经单电子还原↑
·↑ O 2
4. 儿茶酚胺
Adr
甲基转移酶
5min
10min
30min
±ª ±ä ¨ È Ñ Ê ¼ £ min)
第二节 发生机制
一、自由基的作用
O2
（一）自由基概念和类型
自由基——外层轨道上具有单个不配对 电子的原子、原子团和分子的总称
1.氧自由基 2.脂性自由基
1.氧自由基( oxygen free radical,OFR) 由氧诱发的自由基 种类： 超氧阴离子（O·2） 羟自由基（OH· ） 一线态氧（1O2）
SLOW
Fenton 型Haber-Weiss反应
O 2 + H 2O 2
－
Fe
3
O2 + OH +OH
FAST
3 氧自由基的清除
（1）低分子清除剂
胞浆：还原性辅酶Ⅱ
细胞内外水相： 半胱氨酸、Vit C、谷胱甘肽
细胞脂质： Vit E、 Vit A
心肌缺血再灌注损伤的研究新进展
心肌缺血再灌注损伤的研究新进展
心肌缺血再灌注损伤是指心肌在短暂缺血后重新获得血液供应时，反而加重心肌损伤的过程。近年来，随着相关研究的深入，人们对心肌缺血再灌注损伤的认识不断加深，也为寻求有效的治疗方法提供了新的思路。
在以往的研究中，心肌缺血再灌注损伤的机制主要包括氧化应激、钙离子超载、炎症反应等。其中，氧化应激是最为重要的一个环节，自由基的过度产生和清除失衡会导致心肌细胞的进一步损伤。另一方面，钙离子超载也会导致心肌细胞死亡，而在再灌注过程中炎症反应的加剧也会加重心肌损伤。
针对这些机制，临床上已经开展了一系列治疗措施，如缺血预处理、远程缺血预处理、药物干预等。其中，缺血预处理和远程缺血预处理可以有效地减少心肌细胞的死亡，而药物干预则可以通过调节炎症反应、清除自由基等方式减轻心肌损伤。
随着研究的不断推进，干细胞修复和新技术的应用为心肌缺血再灌注损伤的治疗提供了新的可能性。干细胞修复是指利用干细胞的分化能力，将干细胞移植到受损的心肌组织中，以替代受损的心肌细胞。新技术的应用则包括基因治疗、细胞治疗、纳米技术等，这些技术可以
更加精准地调控细胞的生长和分化，为心肌损伤的治疗提供了新的途径。
尽管已经取得了一定的研究成果，但是心肌缺血再灌注损伤的治疗仍然面临许多挑战。如何确保干细胞在心肌组织中的生长和分化是一个亟待解决的问题。新技术的应用尚处于初步阶段，其长期效果和安全性需要进一步验证。如何在临床实践中将这些治疗方法与传统的冠心病治疗方法相结合，以提高患者的生存率和生活质量，也是未来研究的重要方向。
心肌缺血再灌注损伤中细胞凋亡
心肌缺血再灌注损伤中细胞凋亡
心肌缺血/再灌注与心肌细胞凋亡有密切关系，缺血/再灌注损伤中有细胞凋亡参与，且再灌注可以加速不可逆转的细胞凋亡，而且心肌细胞的凋亡与缺血/再灌注持续时间长短有关。心肌细胞凋亡是一个瀑布式基因表达过程，许多基因包括多种原癌基因和抑癌基因如Bcl-2基因、P21、P53、立早基因、Fas基因均参与细胞凋亡的调控，心肌细胞凋亡通过多个信号途径转导，主要包括细胞因子信号转导途径、线粒体途径、有丝分裂原激活蛋白激酶信号转导途径、JAK-STAT 途径和LOX-1通路。
标签：心肌缺血/再灌注细胞凋亡基因调控信号转导途径
细胞凋亡(apoptosis)又称程序性细胞死亡(programmed cell death)，是指有核细胞在一定条件下通过启动其内部机制，主要通过内源性DNA内切酶的激活而发生的细胞自然死亡过程，凋亡细胞在琼脂糖凝胶电泳上显示出典型DNA“梯状”条带，是由基因控制的有序化的主动死亡过程。近年来，随着分子生物学技术的不断丰富及分子心血管病学的研究发展，已证实细胞凋亡现象存在于心血管系统的许多生理和病理变化中，与许多心血管疾病的发生发展密切相关，本文就心肌细胞凋亡与缺血再灌注损伤的关系综述如下。
1 心肌缺血/再灌注时细胞凋亡的证据
临床及实验研究证明，心肌缺血/再灌注与心肌细胞凋亡有密切关系。1992年Schumer等首先在缺血/再灌注的大鼠肾脏组织观察到细胞凋亡现象。1994 年Gottlieb 等首先在兔心脏上发现再灌注损伤促进了细胞凋亡。其后Fliss[1]等采用原位末端标记技术发现缺血/再灌注大鼠心肌细胞中有典型的凋亡形态改变及特征性DNA片段，并认为单纯持续心肌缺血未能引起细胞凋亡，缺血/再灌注后才出现明显的细胞凋亡，即再灌注加重细胞凋亡。并且发现细胞凋亡与缺血及再灌注持续时间有关，认为细胞凋亡是缺血/再灌注损伤的特征之一。姚震[2]等研究表明，不同时间的心肌缺血/再灌注损伤均可导致心肌细胞凋亡，以缺血30～60min后再灌注时明显，说明心肌细胞凋亡的发生率与此前心肌缺血时间长短有关。赵军[3]等用流式细胞仪检测缺血再灌注心肌细胞凋亡情况，发现再灌注45分钟组、1h组均未见到凋亡的心肌细胞，2h组、3h组心肌细胞显示出典型的凋亡特征。Chakrabarti[4]等在大鼠离体心脏灌注模型上发现心肌缺血10min 即出现心肌细胞凋亡，缺血30min达高峰，证实了缺血可引起心肌细胞凋亡。Maulik[5]等在大鼠离体再灌注心脏模型上研究表明，缺血15、30、60min均无心肌细胞凋亡证据。而缺血15min后再灌注90min和120min时通过DNA琼脂糖凝胶电泳和地高辛配基标记的基因组DNA免疫染色荧光镜检证实有心肌细胞凋亡。Saraste[6]等对8例确诊因心肌梗塞而死亡者的心脏标本进行检测，这8例中其中6例进行过成功的溶栓治疗，表明经历过缺血再灌注损伤。结果发现所有急性心肌梗塞的心肌细胞中均有典型的细胞凋亡的生化特征，而对照组均为阴性。并且凋亡细胞主要出现在梗死边缘区，无梗死的区域很少有细胞发生凋亡。因此认为缺血/再灌注损伤中有细胞凋亡参与，且再灌注可以加速不可逆转的细
心肌缺血再灌注损伤介绍和实验设计
心肌缺血再灌注损伤介绍和实验设计
Ⅰ.心肌缺血再灌注损伤：
它是指缺血心肌组织恢复血流灌注时，导致再灌注区心肌细胞及局部血管网显著的病理生理变化，这些变化共同作用可促使进一步的组织损伤。那这里的关键词就是缺血心肌组织。那为什么会产生缺血的心肌组织呢？这就与临床上的疾病有关了。一些心脏疾病，比如急性心肌梗死、冠心病等他们会使心脏发生缺血的症状，其基本的生理过程就是心肌缺血。
Ⅱ.心肌缺血的危害：
心肌缺血：指单位时间内的冠脉血流量减少，供给组织的氧量也减少，缺血必定存在缺氧表明缺血缺氧。心肌缺血比单纯性心肌缺氧无血流障碍要严重，因为前者除了缺氧的影响之外，缺血组织也不能获得足够的营养物质又不能及时清除各种代谢产物带来的有害影响。
一、心肌缺血的原因主要分为两种情况：1是冠脉血流量的绝对不足。这种情况是由自身疾病产生的，主要包括冠状动脉阻塞，冠状动脉痉挛。2是冠脉血流量的相对不足：包括供氧降低或耗氧增加，比如高原高空或通风不良的矿井吸入氧减少；肺通气或换气功能障碍，可致血氧含量降低红细胞数量和血红蛋白含量减少等。
二、缺血对心肌的危害主要包括以下几个方面：1是心肌收缩能力降低。2是导致心肌舒张功能降低。3是心肌组织的血流动力学发生改变，比如说血流的阻力增加等。4是心肌电生理的变化，比如说静息点位降低，传导速度减慢；室颤阈降低等。5是导致心肌形态学
的改变。当然还有其他的危害，在这里就不一一列举了。
由于心肌缺血存在这么多的危害，临床上针对这一疾病采取了再灌注治疗方法，但随之而来的又是另外一个临床问题：缺血再灌注损伤。
心肌缺血-再灌注损伤与细胞凋亡
心肌缺血-再灌注损伤与细胞凋亡
心肌缺血-再灌注损伤目前仍是冠状动脉再通术(溶栓、PTCA或搭桥术)后一个重要的并发症，也是致死原因之一。其病因复杂，发生机制至今尚未完全阐明。新近分子心血管病学的研究进展发现，细胞凋亡现象存在于心血管系统的许多生理和病理过程中［1］。对细胞凋亡参与心肌缺血-再灌注损伤的病理
形成中的研究已日渐增多。已有学者提出，细胞凋亡可能为再灌注损伤发病机制中的一个重要环节［2，3］；通过干预凋亡基因的表达阻断细胞凋亡过程以减轻再灌注损伤能否成为防治再灌注损伤的有效方法已受关注。现将目前这方面的研究进展综述如下。
1.细胞凋亡概述
细胞凋亡是指在一定的生理或病理条件下，遵循自身的程序，通过启动内部机制，主要是通过内源性DNA内切酶的激活，自己结束其生命的过程。它是一种细胞主动的死亡过程，在整个过程中牵涉到一系列特殊基因的表达以及细胞发生特征性的生化和形态学改变［4，5］。
凋亡作为细胞死亡的一种方式，与细胞增殖一起，维持着体内细胞的动态平衡。它是生命过程中不可缺少的组成内容；是多细胞生物赖以存活的需要；是清除不需要的、已严重受损的、有潜在危险性细胞的一种防御机制。一旦细胞凋亡的规律失常，个体生命活动就失去了正常的功能，甚至不能存活。因此，细胞凋亡在生物体中的发育成熟、维持正常组织和器官的细胞数目恒定与生长平衡，乃至机体衰老方面都起着重要的作用［5］。
目前，虽然对细胞凋亡的激发与抑制的详细机制还未十分清楚，但已有许多研究资料证实，有多种基因参与了细胞凋亡的基因调控［6］。有些细胞凋亡过程是由明显的诱导因素诱发的，但在更多的情况下是细胞自发性死亡过程。通过对调控细胞凋亡的基因的研究，可以将细胞凋亡相关基因分为诱导基因(死亡基因)和抑制基因(生存基因)。通常在生理条件下，细胞有序而协调地激活凋亡诱导基因(P53，c-myc等)和/或凋亡抑制基因(Bcl-2等)，共同控制着细胞代谢功能而维持细胞内环境的动态平衡［7，8］。
再灌注损伤
e- e- +2H+ e- +H+ e- +H+
O2
O●
2
H2O2 OH H2O
活性氧生成反应式
H2O
（二）氧自由基生成增多的机制
1．黄瞟吟氧化酶的形成增多 2．中性粒细胞 3．线粒体
4. 儿茶酚胺的自身氧化
1．黄瞟吟氧化酶的形成增多
ATP →ADP →AMP ↓
黄嘌呤脱氢酶(XD)
腺嘌呤核苷
缺
(C3、白三烯等）
↑ O2
血
再灌注
3．线粒体
缺血缺氧→ATP↓ 线粒体内Ca2+↑
线粒体功能受损 ↓
氧自由基↑
4. 儿茶酚胺的自身氧化
缺血缺氧→儿茶酚胺 →调节作用 ↓
氧化产物 →氧自由基
（三）自由基的损伤作用
1．膜脂质过氧化（lipid peroxidation）增强
①破坏膜的正常结构 ②间接抑制膜蛋白功能 ③促进自由基及其它生物活性物质生成 ④减少ATP生成
（一）低分子清除剂： 存在于细胞脂质部分的自由基清除剂 存在于细胞内外水相中的自由基清除剂
（二）酶性清除剂
四、减轻钙超载 五、其它
（3）蛋白激酶 C（ PKC）活化对 Na+／ Ca2+交换蛋白的间接激活
去甲肾上腺素
H+
病理生理学缺血再灌注损伤(完整)
(Ischemia-reperfusion injury)
患者：男，58岁，上午8时，起床后感到胸闷，30min后突感
心胸前区剧烈绞痛，9时入急诊病房。 体查：血压75/50mmHg，意识淡漠，心率65次/min，律齐。
心电图示Ⅲ度房室传导阻滞。
冠状动脉造影：右冠状动脉上段85%狭窄，中段78%狭窄。 入院治疗：立即给予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等进 行扩冠治疗。上午10时静脉点滴尿激酶。10.30分患者 出现阵发性心室颤动（室颤），立即给予除颤，到下 午13时反复发生室性心动过速、室颤，共计6次。到下 午16时，经给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心 律转为窦性，血压平稳，意识清楚。
1、Na+-Ca2+交换异常 （1）细胞内高Na+对Na+-Ca2+交换蛋白的直接激活 （2）细胞内高H+对Na+-Ca2+交换蛋白的间接激活 （3）蛋白激酶C（PKC）活化对Na+-Ca2+交换蛋白的 间接激活 2、生物膜损伤 （1）细胞膜损伤 （2）肌浆网膜损伤 （3）线粒体膜损伤
3.儿茶酚胺增加
3. 其他(others) Cl. ， CH3. ， NO等
1. 氧自由基
O2
以氧为中心的自由基称为氧自由基， 如超氧阴离子（
心肌缺血再灌注损伤
心肌缺血再灌注损伤的发生机制和防治研究进展
1 9 6 0年J e n n i n g s等，第一次提出心肌缺血再灌注损伤的概念，证实再灌注会引起心肌超微结构不可逆坏死，并逐渐引起医学界的高度重视。缺血心肌恢复再灌注后，病情反而恶化，引起超微结构、功能、代谢及电生理方面发生进一步的损伤，是由于在缺血损伤的基础上再次引起的损伤，因此称为缺血．再灌注损伤( i s e h e m i a — r e p e r f u s i o n i n j u r y ，I R I ) k
2 J 。临床上表现为闭塞的冠状动脉再通、梗死区血液灌流重建后一段时间内，有的病例发生血压骤降、心功能不全、心律失常甚至猝死等一系列病情反而恶化的现象。因此， I R I 的发生机制与防治越来越引起人们的关注，并一直试图寻找能对 I R I 产生确切保护作用的药物。现就 I R I的发生机制和防治的研究进展作一综述。
1 . 心肌缺血再灌注损伤的发生机制
目前，缺血再灌注损伤发生的机制尚未完全阐明，研究表明自由基、钙超载、心肌纤维能量代谢障碍、中性粒细胞、血管内皮细胞、细胞黏附分子与细胞凋亡等均可能参与缺血再灌注损伤。
1 ． 1 氧自由基( F R) 生成正常细胞内有自由基清除剂超氧化物歧化酶( S O D)，使氧自由基转变为过氧化氢，后者又通过触酶及谷胱甘肽过氧化物酶的作用还原为水和分子氧，故小量氧自由基不造成损伤。再灌注时产生的大量氧自由基不能被清除，其中包括非脂质氧自由基和脂质氧自由基，如超氧阴离子、羟自由基、过氧化氢等。缺血再灌注后，它可与各种细胞成分，如膜磷脂、蛋白质、核酸等发生反应，造成细胞结构损伤和功能代谢障碍。C a s t e d o 等在动物实验中发现，再灌注后细胞内膜脂质过氧化增强，形成多种生物活性物质，如血栓素、前列腺素等，促进再灌注损伤。
心肌再灌注损伤名词解释_解释说明
心肌再灌注损伤名词解释解释说明
1. 引言
1.1 概述
心肌再灌注损伤是指在急性心肌梗死患者接受血管再通治疗后，由于再通血管供血导致的进一步心肌损伤。虽然血管再通治疗能够恢复冠状动脉的血流，但同时也会产生一系列不利的影响。心肌再灌注损伤可能导致心肌细胞死亡、炎症反应、氧化应激以及微循环障碍等，并对心功能恢复和预后产生重要影响。
1.2 文章结构
本文将分为四个部分进行阐述。首先，在引言部分我们将对心肌再灌注损伤进行概述，介绍其基本概念与定义。其次，在第二部分将详细讨论心肌再灌注损伤的发生机制，包括细胞内钙离子过载、氧自由基生成以及炎症反应等方面。接着，在第三部分中我们将解释与心肌再灌注损伤相关的重要概念，并介绍一些相关研究发现，探讨其临床应用前景。最后，在结论部分我们将总结文章主要内容并展望未来心肌再灌注损伤相关问题的研究方向。
1.3 目的
本文的目的是系统地解释和说明心肌再灌注损伤这一临床疾病的基本概念、发生机制以及临床表现。通过对重要概念和相关研究发现的解释，我们希望能够增进
对心肌再灌注损伤的理解，提高该领域的研究水平，并为改善患者预后提供有益的参考依据。
2. 心肌再灌注损伤名词解释
2.1 心肌再灌注损伤的定义
心肌再灌注损伤，又称为冠状动脉再灌注损伤，是指在心脏冠状动脉阻塞状态下进行溶栓、血管成形术或搭桥手术后，由于冠状动脉供血迅速恢复，导致心肌细胞重新接收到氧和营养物质，并释放出大量储存在细胞内的乳酸等代谢产物，引发了一系列的炎症反应和细胞死亡，从而对心肌造成进一步的损伤。
2.2 心肌再灌注损伤的发生机制
医学资料缺血再灌注损伤
1. 细胞内钙稳态调节 2. 再灌注时细胞内钙超载的机制 3. 钙超载引起再灌注损伤的机制
1. 细胞内钙稳态调节
Ca2+进入胞液的途径：是顺浓度梯度的被动过程 细胞膜钙通道 细胞内钙库释放通道 Ca2+离开胞质的途径：是逆浓度梯度、耗能的主动过程 钙泵：存在于质膜、内质网膜和线粒体膜上 Na+ / Ca2+交换：
→IP3→肌浆网释放Ca2+↑ →甘油二酯→蛋白激酶C（PKC）刺激 H+-Na+交换，
进而Na+-Ca2+交换，导致细胞内钙超载
β-受体 ：通过激活腺苷酸环化酶，使受体操纵性钙通 道和膜电压依赖性L-型钙通道开放，引起 Ca2+内流增加。
⑵ 生物膜损伤：
细胞膜损伤：缺血或无钙液灌流时细胞外板与糖被表面分离；
自由基细胞结构蛋白和酶的活性中心的巯基氧化， 形成二硫键，引起蛋白质分子变性、聚合、降解甚至肽 链断裂。
丙二醛（重要的交联因子）胞浆蛋白和膜蛋白及某些酶交 联成二聚体 ，导致蛋白质（酶）变性和功能丧失。大分 子物质交联后沉积在细胞内，呈褐色，与老年斑有关。
3）DNA断裂和染色体畸变
自由基对细胞的毒性作用和损伤细胞基质，主 要表现为染色体畸变、核酸碱基改变或DNA断裂 。80％为OH•所致。
低压、低流、低温、低pH、低钠、低钙 ➢改善细胞能量代谢： ➢清除自由基：VitE、半胱氨酸、SOD等 ➢抑制炎症反应：抗炎、糖皮质激素、羟基脲等 ➢减轻钙超载：钙拮抗剂（维拉帕米）
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
心肌缺血再灌注损伤的发生机制和防治研究进展
1 9 6 0年J e n n i n g s等，第一次提出心肌缺血再灌注损伤的概念，证实再灌注会引起心肌超微结构不可逆坏死，并逐渐引起医学界的高度重视。缺血心肌恢复再灌注后，病情反而恶化，引起超微结构、功能、代谢及电生理方面发生进一步的损伤，是由于在缺血损伤的基础上再次引起的损伤，因此称为缺血．再灌注损伤( i s e h e m i a — r e p e r f u s i o n i n j u r y ，I R I ) k
2 J 。临床上表现为闭塞的冠状动脉再通、梗死区血液灌流重建后一段时间内，有的病例发生血压骤降、心功能不全、心律失常甚至猝死等一系列病情反而恶化的现象。因此， I R I 的发生机制与防治越来越引起人们的关注，并一直试图寻找能对 I R I 产生确切保护作用的药物。现就 I R I的发生机制和防治的研究进展作一综述。
1 . 心肌缺血再灌注损伤的发生机制
目前，缺血再灌注损伤发生的机制尚未完全阐明，研究表明自由基、钙超载、心肌纤维能量代谢障碍、中性粒细胞、血管内皮细胞、细胞黏附分子与细胞凋亡等均可能参与缺血再灌注损伤。
1 ． 1 氧自由基( F R) 生成正常细胞内有自由基清除剂超氧化物歧化酶( S O D)，使氧自由基转变为过氧化氢，后者又通过触酶及谷胱甘肽过氧化物酶的作用还原为水和分子氧，故小量氧自由基不造成损伤。再灌注时产生的大量氧自由基不能被清除，其中包括非脂质氧自由基和脂质氧自由基，如超氧阴离子、羟自由基、过氧化氢等。缺血再灌注后，它可与各种细胞成分，如膜磷脂、蛋白质、核酸等发生反应，造成细胞结构损伤和功能代谢障碍。C a s t e d o 等在动物实验中发现，再灌注后细胞内膜脂质过氧化增强，形成多种生物活性物质，如血栓素、前列腺素等，促进再灌注损伤。
1 9 8 6年,M u r r y等，首次在犬缺血／再灌注模型实验中发现反复短暂缺血发作可使心肌在随后持续性缺血中得到保护，从而提出了缺血预适应( I P C) 心脏保护的概念，为缺血心肌的保护及其机制探讨开辟了崭新的领域。自由基可能参与了预适应保护的触发机制。Z h o n g等证明预适应过程中产生的低浓度自由基对延迟心肌缺血再灌注损伤有保护作用。冉擘力等从细胞水平证明早期产生的氧自由基能诱导延迟保护作用产生，其机制可能是通过早期氧化反应一方面改变S O D形态结构而提高酶的活性，诱导延迟相S O D合成增加，另一方面诱导热休克蛋白信使核糖核酸转录和持续合成，保护心肌细胞对抗细胞外氧自由基的损伤；氧化氮合酶( N O S ) 产生的一氧化氮能有效对抗氧自由基的损害，延迟期心肌 N O S活性增加。延迟保护作用增强，其机制可能是氧自由基诱导了后期 N O S信使核糖核酸转录和合成增加，因为在缺血等应激状态下，氧化氮能够调控心脏基因的表达。总之，热休克蛋白、抗氧化酶和 N O S等不是孤立地对抗氧自由基损伤，而是有机地结合起来发挥作用。
1 ．
2 钙超载。生理状态下，胞浆内钙浓度约为 l 0-7 m o l ／ L ，而细胞外及胞浆内的钙储存系统( 如内质网和线粒体) 中钙浓度为1 0 -3m o l ／L 。正常状态下，细胞通过一系列转运机制可以保持这种巨大的浓度梯度，以维持细胞内低钙状态。但是再灌注后，钙离子向线粒体转移，导致线粒体功能障碍；钙离子浓度升高，可激活多种酶( 如激活膜磷脂酶 A ， )同时促使心
肌纤维过度收缩；通过N a+／C a2+交换形成一过性内向电流，在心肌动作电位后形成延迟后除极，这是引起心律失常的原因之一。另外，它还促进A T P分解，使能量急剧减少等。G r o s s等研究发现，细胞内钙离子浓度的改变是造成再灌注损伤的重要原因之一。许多研究表明运用钠氢交换阻断剂和钠钙交换阻断剂进行药物预适应可以保护心肌缺血再灌注损伤。目前，缺血后适应也被认为是另一种内源性心肌保护措施，钠氢交换阻断剂和钠钙交换阻断剂作为药物后适应的心肌保护措施也正在被研究中。更进一步说明钙超载是引起缺血再灌注损伤的另一重要机制。
1 ． 3 微血管损伤和白细胞激活正常情况下，中性粒细胞与血管内皮细胞的相互作用受内皮细胞上的阴性糖苷及内皮细胞产生的众多抗炎因子的抑制，中性粒细胞处于静止状态。缺血时，激活的中性粒细胞与血管内皮细胞发生固定粘附，导致微血管机械阻塞，并可释放出大量的炎性介质，不但可改变自身的结构和功能，而且使周围组织细胞受到损伤，发生无复流现象，致使细胞发生不可逆性损伤和坏死，即再灌流性心肌损伤。D r e y e r等发现再灌注心肌的血清可刺激中性粒细胞迁移，黏附于血管内皮细胞，诱导 C D 1 1 ／C D 1 8 在中性粒细胞膜表达，并首先提出缺血再灌注心肌组织可释放各种炎性因子，从而激活白细胞。R i l e y等运用单克隆抗体拮抗C 5 a 减小了心肌梗死面积。研究表明，缺血再灌注心肌可释放出各种炎性因子如 T N F 一、I L 一 1 、 I L - 6、 I L - 8 、中性粒细胞活化蛋白( N A P 1 ) 、 P
A F、巨噬细胞炎症蛋白( M I P2 ) 、补体C 5 a等激活中性粒细胞。
1 ． 4 其他有研究表明肾素一血管紧张素系统、血小板的聚集与释放、补体系统也可能是再灌注损伤的机制。
2 .心肌缺血再灌注损伤的防治
心肌缺血再灌注损伤的防治包括：清除自由基，“缺血后适应”处理，抑制 N a+ ／ H+、 N a+ ／ Ca2+离子间的交换，应用腺苷受体激动剂、镁、他汀类、血管紧张素受体拮抗剂等药物。
2 ． 1 抗氧化治疗。自由基在许多疾病的发生、发展过程中扮演着重要的角色，因此自由基清除剂对疾病的控制显得尤为重要。然而，尽管有大量关于抗氧化剂的动物实验研究，对于临床上缺血再灌注损伤性疾病却没有常规应用，这并不是因为缺乏临床研究。C a n b a z等研究发现，冠状动脉手术的患者应用维生素E ，其肌钙蛋白I ( c T n — I ) 、心肌型肌酸激酶同工酶( C K —M S ) 等产生较对照组显著降低，可以明显减轻再灌注损伤。但是，另有实验证明，冠心病患者或具有冠心病高危因素的人长期服用维生素E，效果不肯定。临床实验研究发现抗氧化维生素即复合维生素( 维生素E、维生素C和胡萝卜素)可显著增加血中维生素水平，安全性良好，但是不降低5年间任何血管疾病、肿瘤或其他主要终点的危险性，因此长期使用维生素作为补充治疗并无任何积极疗效。离体鼠心脏缺血再灌注实验证明，同时应用超氧化物歧化酶、过氧化氢酶能明显减少心肌细胞凋亡，尽管理论与科学实验证明自由基清除剂或抗氧化剂的联合应用有效，但迄今为止，这些药物的联合应用在临床上尚未广泛开展，有待进一步的研究和验证。
2 ． 2 减轻钙超载。许多研究表明运用钠氢交换阻断剂和钠钙交换阻断剂进行药物预适应可以影响心肌缺血再灌注损伤的后果。G U A R D I A N试验对2 9 1 8例 C A B G患者研究发现，应用 N a +／ H+交换抑制剂可显著改善患者的预后。