合成抗菌药和抗病毒药讲课文档

OH
N
N
OO
PP
H2N
O O OH
OH OH
H2N
N
N
H
二氢喋啶磷酸酯
OH
COOH
N
N
N
H
H2N
N
N
H
磺胺药物作用部位
COOH
H2N
CONHR
HOOC CH CH2CH2COOH
NH2
第六页，共40页。
OH
N
N
H2N
N
N
H
TMP作用部位
OH
H
N
N
H2N N N
H
N
H
二氢叶酸
CONHR
DHFR
OH
N
N
般丧失活性。
5、当pKa值在6.5-7.0时，抑菌作用最强。
H2N (N4)
SO2NH2
1
(N )
第四页，共40页。
磺胺类药物制菌机制
O
H
O
H
0.23nm
C
N
0.24nm RN S
N
O
H
0.67nm
O
H
0.69nm
第五页，共40页。
作用机理
H2N
SO2NHR
OH N
N
H2N
N
N H
N
H
伪叶酸
SO2NHR
O O
N
NHCOCH3
N
O
F
作用于细菌蛋白质合成的最早阶段
对革兰氏阳性菌及耐药肠球菌等有效
第十六页，共40页。
吡啶并嘧啶羧酸类
吡哌酸
OO
N
OH
NNN
HN CH3
两性化合物 易与金属离子成螯合物 光照，酸性回流可脱羧 7-氮杂环分解
小结
喹啉羧酸类
*诺氟沙星 氟哌酸
OO
F
OH
N
HN
N
CH3
磺胺甲噁唑 新诺明(SMZ):二氢叶酸合成酶抑制剂
NH2
5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧啶二胺
溶解度：几不溶于水，微溶于醇、丙酮，略溶于氯仿。易 溶于无机酸及冰醋酸。 氮杂环：温热溶于乙醇后，与稀硫酸、碘-碘化钾试液成 棕褐色沉淀。
第七页，共40页。
SMZ的合成
COOC2H5
+
COOC2H5 H3C
O
1) C2H5ONa C2H5
N
CH3
F
N
O
OO OH
N
* CH3
第十三页，共40页。
理化性质 两性化合物
3-羧基, 4-羰基极易和金属离子螯合
室温下相对稳定。
OO
光照可分解
F OH
OO F
OH
N
N
NH2 H
H3C
7-哌嗪环开环产物
H2N
N
H3C
7-哌嗪环开环产物
酸性回流可脱羧
O F
N
N
HN
H3C
O
OH H+
回流 HN
O F
N
Na
N
S
OO
N
O
CH3
TMP的合成
OH
OCH3
Br2
HOAc, HBr
CHO
OH
Br
OCH3 Cu
OH
HO
OCH3 NaOH
NaOH
(CH3)2SO4
CHO
CHO
CH3O
OCH3 OCH3 CH3OCH2CH2CN CH3O
OCH3
CHO
CH3O
NH
OCH3 H2N NH2 HNO3 CH3ONa
CH3O
NH
CH3
N
CH3
O
O
CH3
OH O
N N
N
季铵碱式
醇式 醛式
O O
CH3O
N
OCH3
Cl H2O
第二十八页，共40页。
第三节 合成抗真菌药
Synthetic Antifungal Agents
氮唑类 一、唑类抗真菌药
非氮唑类
结构特点: 中心碳原子, 唑环和卤代苯环
*氟康唑(三唑类) 2-(2,4-二氟苯基)-1,3-双(1H-1,2,4-三 唑-1-基)-2-丙醇 广谱抗真菌药
一、合成抗结核病药 对氨基水杨酸钠 抑制结核杆菌对氨基苯甲酸合成
溶解度: 水易溶，有机溶剂难溶 脱羧: 酸性易脱羧, 中碱性较慢 稳定性: 遇光或热色渐变深
O ONa
OH 2H2O
NH2
NH2
CO2
OH
COOH
NH2 OH
NH2
[O]
OH
HO O
H2N
OH
HO
[O]
O
O
NH2
HO
OH O
OH
第十八页，共40页。
CH3
CH3
吡啶并嘧啶羧酸1
N
OO
喹啉羧酸3
F OH
OO
OH
NNN
CH3
N
HN
N
CH3
作用机理：抑制细菌DNA螺旋酶，干扰DNA合成。
第十页，共40页。
构效关系
A环：必需结构，变化小 3-羧基和4-羰基与DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV结合 B环：苯、吡啶、嘧啶环等 1-取代：乙基或相近的氟乙基或环丙基 1与8位成环，S-对映体活性强
N
OH
N
N
N CH2 C CH2 N
F
N
F
第二十九页，共40页。
克霉唑(咪唑类)
二苯基-(2-氯苯基)-1-咪唑基甲烷
皮肤,粘膜,阴道念珠菌感染
N
咪康唑(咪唑类)
N
深部真菌感染
O
Cl
C
N
N
Cl
酮康唑(咪唑类) 广谱抗真菌药
第一个口服有效的抗真菌药
Cl
Cl
O
伊曲康唑(三唑类)
O
NN
N
Cl Cl
Cl
Cl
COOH
N
KBrO3
+ N2 N
稳定性：光、重金属、pH、温度，分解出肼。 螯合物：铜、铁、锌等形成有色螯合物。
O Cu N
N NH2
H2N N
N
O Cu O
N N NH2
第二十一页，共40页。
异烟肼的代谢
CH3
H
ON C
N COOH
H
ON
NH2
H
CH2CH2COOH
ON C
N COOH
N
N
N
O OH
抗菌谱广。
敏感菌所至泌尿道、肠道和耳道感染。
F
N
HN
OO OH
N CH3
第十二页，共40页。
*环丙沙星 又名环丙氟哌酸
1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐 一水合物
广谱抗菌药
F
N
HN
OO
OH N HCl H2O
*氧氟沙星 又名氟嗪酸
*左氧氟沙星
活性,水溶性大,毒副作用小
CN
CH3O
OCH3
CH3O
第九页，共40页。
N NH2 N
NH2
二、喹诺酮类抗菌药 (Antimicrobial Quinolone Agents)
喹诺酮类抗菌药又称吡酮酸类抗菌药，自62年萘啶酸问世 以来，已发展成仅次于头孢菌素的抗菌药物。
萘啶酸1
CH3
OO OH
NN
噌啉羧酸2 O
O
OO
OH NN
CH3O
O
O
H H
O O
N OCH3OH
CH3O
HN CHO
OCH3
O
O
第二十七页，共40页。
合成抗结核病药
对氨基水杨酸钠
O ONa OH
2H2O
NH2
*异烟肼 雷米封
O
NH2
N
N
H
光,重金属,pH,温度,分解出肼
与铜离子等形成有色螯合物
酸性遇氧化剂成异烟酸并放N2
*盐酸乙胺丁醇
OH
CH3
H RN
5-氨基：改善吸收、分布 6-氟：改善细胞通透性，增强活性 7-五、六元杂环：哌嗪基最好
R5 O
R6 Y B
A
R7 X N
COOH
R8 R1
第十一页，共40页。
吡哌酸 2
敏感革兰阴性杆菌和葡萄球菌所
至尿道, 肠道和耳道感染
OO
N
OH
NNN
3H2O
HN
CH3
*诺氟沙星 又名氟哌酸
1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸
H
OH
H
CH3 NR H
2HCl
两手性碳, 三旋光异 构体, 右旋>左旋体
抗生素类抗结核病药
利福喷汀
其他抗菌药盐酸小檗碱
*利福平 CH3 CH3
HO
CH3
CH3COO
OHOOH OH
CH3 CH3
CH3O
O
O
OH
O
CH3
CH3 NH
N N
CH3 CH3
HO
CH3
CH3COO
OH O OH OH
CH3 CH3
合成抗菌药和抗病毒药文档ppt
第一页，共40页。
磺胺甲噁唑 (Sulfamethoxazole)又名新诺明(SMZ) (短、中效磺胺药) 细菌的二氢叶酸合成酶抑制剂
用于泌尿道和呼吸道感染
及伤寒、布氏杆菌病。
OH
CH3
H2N
SN
O
NO
4-氨基-N-(5-甲基异噁唑-3-基)-苯磺酰胺
溶解度：易溶于丙酮，略溶于乙醇，几不溶于水 两性：在酸碱溶液中易溶 芳伯氨基：经重氮化生成橙红色沉淀 磺酰胺基：钠盐与硫酸铜成草绿色沉淀；与硝酸银成白色沉淀
N
H3C
第十四页，共40页。
环丙沙星的合成
F
COMe
F
(MeO)2CO
Cl
Cl
MeONa Cl
COCH2COOMe
HC(OEt)3
F
Cl
Ac2O
Cl
O
C COOMe
Cl CH
OEt
F
NH2
Cl
O
COOMe
F
C
K2CO3
Cl CH
NH
DMF
Cl
O COOMe
N
O
F
COOH
Cl
N
O 1)EtO C N
H2N
NN
CONHR
N
H
叶酸
DHFR
N
H
四氢叶酸
CONHR'
CONHR'
OH
N
N
H2N N N
H
N
R'=
叶酸辅酶
CHCOOH
CH2CH2COOH
甲氧苄啶(Trimethoprim) 甲氧苄胺嘧啶(TMP)
CH3O
OCH3
N NH2 细菌的二氢叶酸还原酶 抑制剂
CH3O
N
复方新诺明：SMZ与甲氧苄啶合用
NH2
N 异烟醛NBiblioteka N异烟酸 异烟酰 胺
ON NH
O C
OO
O
OO OH
N
N
N
N
酰化剂
产生的具有酰化活性的物质，在结核分支杆菌中的酶系
统发挥作用
第二十页，共40页。
溶解度：水中易溶，醇中微溶。
还原性：酸性遇氧化剂生成异烟酸并放出N2。
COONH4
CONHNH2
AgNO3
+ N2 + Ag N
or Br2
Cl
CH3
N
O
N
O O
N
N
NO
N
O
NN N
CH3 H
H
H
N
N
OH H
OH
与Mg2+结合, 干扰细菌DNA合成 CH3 两相同手性碳, 三个旋光异构体
2HCl
右旋活性大于左旋体
(2R,2R')-(+) 2,2'-(1,2-乙二亚 氨基)双-1-丁醇二盐酸盐
H
H
C2H5
N
N
C2H5
溶解度：易溶于水。
Cu
O
O
络合物：其NaOH液与CuSO4反应, (深蓝络合物), 鉴别。
芳伯氨基：经重氮化偶合反应，生成腥红色沉淀。
HO
NN
与金属离子络合：形成颜色反应。
NH2
紫色
O
H2N
Fe/3
HO
O
OH
COOH
OH
O
O
Cu
O
O
OH
NH2 绿色
第十九页，共40页。
*异烟肼(雷米封) 前药
4-吡啶甲酰肼
O
NH2 N
N
H
H ON
NH2
katG
催化酶-过氧化酶
N
O H O OH O
+
+
大环内酰胺类 遇光变质
水液易氧化降低活性
遇HNO2氧化
暗红色酮类
CH3 CH3
HO
CH3
CH3COO
OH O
OH OH
CH3 CH3
CH3
CH3O
NH
O
O
OH
O
CH3
N N
N
CH3
1,4-萘二酚易氧化成醌(碱性更甚)
两性。水溶液呈弱酸性 醛缩氨酸性中易水解
第二十五页，共40页。
利福喷汀
CH3 CH3
2) OH, H
NH
F
N
HN
O
COOH
N
HCl, H2O
F
N HN
O
COOH
N
HCl H2O
第十五页，共40页。
三、噁唑烷酮类抗菌药(Antimicrobial Oxazolidinone Agents)
利奈唑酮 (Linezolid)
(S)-[N-3-(3’-氯-4’-吗啉基)苯基-2氧代-5- 唑烷基]甲基乙酰胺
NH2NH2 +
O H
ON C
N CH3 H
肼
异烟酸
N-乙酰 异烟肼
N
N
O
H
N CH3
CH3
N
H O 双乙酰 肼
异烟肼的合成
H
N H2N
CH3
O 乙酰 肼
H N CH3 HO
O
CH3
O
乙酰自由基
CH3
O2, V2O5
COOH
NH2NH2
CONHNH2
N
H2O
N
N
第二十二页，共40页。
*盐酸乙胺丁醇 (Ethambutol Hydrochloride)
局部感染用药
O
SN
OH N
磺胺醋酰钠 (Sulfacetamidum Natrium, SA-Na)
NH2
O NaO
S N C CH3 O
第三页，共40页。