高原红细胞增多症相关蛋白因子和基因的研究进展

高原红细胞增多症相关蛋白因子和基因的研究进展
张致英;张寒;刘丽军;赵锋仓;康龙丽
【摘要】高原红细胞增多症(high altitude polycythemia,HAPC)是一种常见的慢性高原病,严重危害着高原地区人群的身体健康,至今病因未明.在过去几年中,遗传学和代谢组学研究为高原红细胞增多症的病理生理学提供了重要的见解.本文主要从遗传学和代谢角度综述红细胞增多症的可能潜在的病理生理机制,为探讨高原人群HAPC的发生机理和防治提供参考.
【期刊名称】《国外医学（医学地理分册）》
【年(卷),期】2019(040)002
【总页数】5页(P204-208)
【关键词】高原红细胞增多症;蛋白因子;基因
【作者】张致英;张寒;刘丽军;赵锋仓;康龙丽
【作者单位】西藏民族大学高原病分子机制与干预研究省级重点实验室;西藏民族大学环境与疾病相关基因研究高校重点实验室,陕西咸阳 712082;;;
【正文语种】中文
【中图分类】R290
高原红细胞增多症(简称高红症)，是人的机体在长期处于海拔3 000 m以上高原情况下，因高原低氧环境引起红细胞代偿性过度增生的一种常见高原慢性病。

与真性红细胞增多症(polycythemia vera，PV)不同，HAPC不会发生恶变，在病程晚
期可发展为严重的肺心病和充血性心力衰竭，严重危害患者的生命和健康。

然而HAPC至今病因未明，近期的研究结果提示，HAPC与低氧和炎症密切相关，一
些蛋白因子和基因在疾病发展、形成过程中起到重要作用。

1 临床诊断
2004年，在青海召开的第六届高原医学与高原生理学会议上，提出HAPC的诊断标准，男性血红蛋白(Hb)浓度≥21 g/dL，女性血红蛋白(Hb)≥19 g/dL，居住在
海拔2 500 m以上，而且必须将肺气肿、支气管炎、肺癌等慢性肺病等排除，除
此之外还需排除因慢性呼吸紊乱和某些慢性病变引起低氧血症，继发红细胞增多的疾病[1]。

这一诊断又称为“青海标准”，它把HAPC与慢性高原病(chronic mountain sickness，CMS)和Monge’s disease(蒙赫病)等同于同一概念[2]。

但在实际临床应用和基础研究过程中，HAPC作为CMS一种临床表现、分型的一个重要方面，或许更为合适。

该标准制定迄今已15年余，尚未进行修订，可能需要结合国内外最新前沿的研究进展，来进一步完善一些模糊或者不合适的概念[3]。

对广大遗传工作者来说，鉴定疾病基因的先决条件是正确严谨的诊断。

如果诊断也能随着研究与时俱进，那么依据诊断来做基础医学研究也更加严谨与有效，临床医生也会减少患者的漏诊和误诊。

2 流行病学
移居高原的人群中HAPC患者多见，世居人群却少见，男性发病率高于女性，儿
童患者少见，发病率与海拔高度呈正相关，且有2 500 m和4 500 m两大可能潜在患病关键海拔节点[4]。

最近一项关于拉萨和阿里地区的流行病学研究表明，阿
里地区HAPC发病率(5.2%)比拉萨(1.9%)发病率高，男性发病率(3.7%)比女性(1.9%)高，牧民的发病率更高[5]。

有趣的是有报道称，新生儿围产期的缺氧可能
增加了这一群体的成年期HAPC的易感性[6-7]，这也警示预防HAPC可能需要从出生开始。

随着我国人民生活水平的提高，居民卫生安全意识增强，居民饮食结构
的丰富，绿色植被覆盖率增大，环境氧供应增加可能会降低部分地区的HAPC发
病率，但是仍然不能忽视HAPC的严重危害性。

HAPC的发病率存在性别差异。

在同一海拔下，HAPC男性发病率明显高于女性，这可能和男性与女性不同的生理结构和激素水平有关。

目前世界公认雄激素可以影响EPO的分泌，从而影响红细胞的生成。

于前进等[8]用大豆异黄酮作为一种类雌性激素，发现其对HAPC防治有很好效果。

因此雌性激素可能是有利因素，雄性
激素可能是高原习服的不利因素。

同时男性相对于女性活动性更强，耗氧量多，这也可能增加了男性缺氧的暴露机会。

可惜关于目前相关方面的研究报道不足，仍需要研究者们进一步探究。

3 病理生理学机制
一般认为，HAPC的发生是由于人的机体组织缺氧，导致红细胞过度增生，其最
根本的原因是高原慢性的低压缺氧环境。

目前世界公认缺氧是最重要的研究线索，但HAPC的发病机制至今仍然尚不明确。

3.1 HAPC相关蛋白因子
3.1.1 缺氧诱导因子缺氧诱导因子(hypoxia induced factor，HIF)是一种异源二
聚体DNA结合复合物，有两个PAS家族的两个基本螺旋-环-螺旋组成(PER，AHR，ARNT和SIM家族)，有HIF-1α和HIF-2α两种重要亚型[9]。

这种复合体的形成为的是方便细胞适应缺氧的环境。

此外还有动物模型提示，HIF-2α在GATA-1表达的影响可能与HAPC的形成有关[10]。

有趣的是，虽然西藏人群有
着独特的适应高原低氧环境的遗传特性，比如低血红蛋白(Hb)、低红细胞比容(Hct)，但是仍有部分世居的藏族人群的血红蛋白升高。

如果从遗传角度去破解高
原人群的适应密码，去找寻HAPC基因水平发病机制，同时也可为在高原生活的
人群提供发病预警参考。

3.1.2 促红细胞生成素 HAPC最根本的原因是高原慢性低压低氧，人体为了获取更
多的氧气，会通过HIF-EPO途径，来促进肝脏、肾脏来大量分泌促红细胞生成素(EPO)，再通过EPO-EPOR系统，促进红细胞生成，来改善供氧。

有报告指出部
分HAPC患者的EPO水平并未和血红蛋白水平呈关联性增长，甚至有的患者与健康人血清EPO水平无明显差异[11]，但有部分急进高原健康者高于当地人和HAPC患者，即急性缺氧时EPO会起到更重要的作用[12]。

有学者认为，患者在
未达HAPC阶段前即代偿阶段，EPO是促进红细胞生成的主要因素，但进入HAPC时即适应失败阶段时，EPO可能不是主要影响因素[13]。

为了解释这个问题，学者们把研究的目光转向了EPOR，发现了膜受体mEPOR和血浆受体sEPOR，而后者会竞争性抑制前者结合EPO，提出EPO的可用性概念，强调与EPO/sEPOR的比值比较的重要性。

有研究者发现，sEPOR在过度红细胞
增多症患者中降低[14]。

这样更多的EPO就会和mEPOR结合，从而发挥更强的
促进红细胞生成的效应。

有意思的是，有学者特别的研究了安第斯山脉HAPC患
者夜间睡眠时血浆sEPOR，发现它相对于白天是减少的，这也提示患者在睡觉时
无意识地进入了低氧血症的暴露因素[15]。

还有学者认为安第斯人低氧血症与瞳孔反应性负相关[16]，这两种现象可用于HAPC的早期预警。

西藏地区是否有相似
的情况，如果存在，那么夜间监控对西藏地区HAPC的防治有一定价值。

有学者
进行双盲实验发现，动脉氧含量(arterial oxygen content，CaO2)可独立在动脉
系统外影响EPO，但动脉氧张力(arterial oxygen tension，PaO2)却不行[17]。

提示循环中sEPOR可能与CaO2相关，最后影响到了EPO，但这个需要进一步实验验证。

结果提示：研究EPO对HAPC的形成，不能仅局限于EPO的水平，还
要去关注sEPOR和mEPOR以及EPO-EPOR的作用。

3.1.3 血管内皮生长因子血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是重要的促进血管生长因子，增加血管通透性，促进内皮细胞的增殖，诱导新生血管形成，改善局部组织血供从而改善缺氧状况。

VEGFA是病理性血管生成
的主要介质之一，也被认为是在肿瘤生长和进展过程中起重要作用[18]。

有研究报道称VEGF基因 rs3025039和rs3025030位点可能与降低急性高原病发病风险有关 [19]。

高原红细胞增多症患者更易表现出高原红脸症(俗称“高原红”)，患者血浆VEGF显著升高同时影响预后[20]。

提示VEGF过高对机体也是不利的。

除此之外，还有学者用了血流介导血管舒张(flow-mediated vasodilation，FMD)的方法来测量患者的内皮功能[21]。

有研究者把微循环并发症的加重看作是葡萄糖耐受问题[22]，而糖代谢中的磷酸戊糖途径的上升会导致缺氧诱导的红细胞增多的恢复[23]。

因此磷酸戊糖途径与VEGF可能有一些关联，最终影响了HAPC的形成发展。

这些都为从VEGF角度去研究HAPC提供了线索和方法。

3.1.4 铁代谢与低氧诱导炎性因子铁是以二价亚铁(Fe2+)的形式通过金属转运蛋白(DMT1)进入肠上皮细胞的胞质，DMT1受到HIF-2α的调控和缺氧的诱导[24]。

铁是造血必不可少的微量元素，因此缺铁也会影响细胞的生长和生存。

有些HAPC患者与同一海拔地区，健康人血 EPO 水平无差异，这从EPO的角度无法合理解释HAPC的发病机制[12]，于是有研究者尝试从缺氧诱导因子与铁代谢结合的角度去探寻HAPC的机制。

低氧诱导炎性因子(如白介素、趋化因子等)高表达会激活和释放HAPC 相关因子如(HIF-1α、EPO 及氧自由基等因子)[25]，这最终会影响红细胞的生成。

Th2淋巴细胞在高原缺氧条件下迁移到骨髓，会通过IL-9促进红细胞生成[26]。

于前进等[27]用蛋白芯片预测IL-1β、IL-2、IL-3、IL-15、IL-16、MCP-1/CCL2、TNF-
α/LTA可能参与了HAPC病程中的炎症反应。

铁、EPO和炎症可在bmp-2缺陷小鼠中调节铁调素(hepcidin)水平[28]。

最新的一篇研究指出，由IL-10和IL-22失调引起的铁调素异常参与了HAPC的进展，并且血清中铁调素浓度越低，促红细胞生成素的铁动员和利用率越高[13]。

该研究验证了HAPC患者组的血铁调素浓度远低于海平面对照组，这与过去报告的HAPC患者铁调素显著降低的报告相
一致。

缺氧炎性因子，铁代谢和HAPC的形成存在着很多未知的联系。

研究缺氧
炎性因子和铁代谢在HAPC中的潜在作用，可以用来了解除铁治疗和免疫调节治
疗的效果，为防治HAPC提供理论依据。

3.2 HAPC的表型相关基因
3.2.1 单基因位点 EPAS1、EGLN1、PPARA、CYP2D6、CYP17A1和CYP2E1等基因在世居西藏人群适应高海拔低氧环境中起到重要的作用。

EPAS1基因编码了HIF-2α，陈郁等[29]认为EPAS1基因 rs6756667位点与汉族男性HAPC易感性有关，其中A等位基因可能是HAPC的保护因素，而GG基因型可能是HAPC的危险因素。

有研究表明，与正常藏族人相比，患有HAPC的藏
族人在EPAS1基因rs12619696、rs13419896 和 rs4953354位点存在不同的关联[30]。

有趣的是也发现了汉族可能适应的因素，有研究表明EPAS1基因
rs75591953 和 rs75984373位点，ITGA6基因rs6744873位点，ERBB4 基因
rs17335043位点都与汉族HAPC易感性降低有关[31]。

同时有动物模型试验表明，EPAS1下调可能是西藏人群适应高原缺氧的分子基础[32]。

EGLN1作为EPAS1的负调控因子。

EGLN1基因 rs186996510位点与西藏人血
红蛋白水平之间存在显著的相关性，它降低了西藏人群的血红蛋白的适应性[33]。

安第斯山脉人群慢性高原病的表型与SENP1的SNP存在关联，而SENP1的一个重要下游靶点是GATA-1[34]，GATA-1对HAPC模型大鼠骨髓CD71+细胞的EPOR的表达与HAPC的形成有关[35]。

那么EPAS1是不是有可能与SENP1相似，也与GATA-1有联系，很值得关注。

那其他相关基因的研究情况是什么样呢？有研究认为，CYP17A1中SNP
rs1004467 和CYP2E1中SNP rs3813865与HAPC易感性有关，且这两种SNP 与血浆血红蛋白水平呈正相关[36]。

还有研究表明，EPHA2基因位点(rs2291804、rs2291805、rs3768294、rs3754334、rs6603856、rs6669624、rs11260742、
rs13375644和 rs10907223)和AGT基因位点(rs699、rs4762 和 rs5051)与汉族人易感性降低有关，同时AGT基因位点rs2478523 与西藏人群易感性增高有关[37]。

ITGA6基因位点rs3749148,ERBB4 基因位点 rs934607和 rs141267844降低了HAPC藏族人群的发病风险，而ERBB4基因位点rs6710946却增加了风险[31]。

有研究者认为，PIK3CD基因位点rs2230735、rs28730671、
rs28730674、rs371870925、rs77571929、rs117226273、rs28730676、
rs28730676和rs2873067以及COL4A3基因位点rs28381984增加了藏族人群的发病风险[38]。

3.2.2 单倍型在高原性红细胞增多症的候选基因研究中，单倍型更有价值，使对最后的数据结果分析更加的全面。

陈郁等认为EPAS1 单倍型(haplotype)(G-G-G、rs13419896、rs4953354和rs1868092)增加了HAPC的患病风险[39]。

还有研究报道，5-SNP单倍型(AGGAA)在西藏及周边地区的人群特有的分布格局，可以整合到AISNP(ancestry informative single nucleotide polymorphism)中增强祖先识别的分辨率[40]。

3.2.3 多基因相互作用糖尿病、哮喘和癌症等是受到多种基因影响的，那么HAPC 是不是也有可能也由多种基因共同决定的呢？有研究报道，CARD14基因位点
rs8065364、SENP1基因的rs726354和VEGFA基因的rs3025033联合作用是一种预测HAPC的最好的模型[41]。

西藏人群的适应性不是单基因决定的，而是多组基因共同影响和决定的[42]。

在分析单个基因基础上，关注多基因的共同作用和相互作用，结果会更加完整。

4 总结与展望
总之，高原性红细胞增多症作为一种常见的慢性高原病，多年来已有很多关于HAPC可能形成机制的研究报道，但是目前对该病发病机理的了解仍然尚未十分清楚。

EPAS1、EGLN1、PPARA、CYP2D6、CYP17A1和CYP2E1等基因在高
原习服中起到重要的作用，那么除了这些基因之外，是否还有其他基因也参与到HAPC的形成，同时细胞信号通路与这些基因有什么关联都值得去考究；多种方法多种角度，研究多基因多位点的影响关系；EPO的水平解释不了HAPC，我们转向探究EPOR，发现EPO的可用性对HAPC发病的影响；VEGF对HAPC表型的严重程度的影响，可用来评估病情；探究低氧诱导炎性因子和铁代谢在HAPC 中的潜在作用，了解除铁治疗和免疫调节治疗HAPC的效果，防治HAPC；男性与女性发病率差异原因分析，仍需要研究者们多关注。

更深入地研究 HAPC的发病机制将为 HAPC 的防治开辟新途径。

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