第6章 细菌的耐药性

主动外排机制：细菌外膜上有药物主动外排系统， 导致菌体内药物浓度不足而难以发 挥作用，形成耐药。 其他原因 呈休眠状态的细菌、营养缺陷的细菌可出现对多种抗 生素耐药； 细菌通过产生代谢拮抗剂来抑制抗生素； 耐药金黄色葡萄球菌通过增加对氨基苯甲酸的产量耐 受磺胺类药物的作用。
细菌耐药性的防治
获得性耐药
——可传递的耐药性
②转座子：转座子比质粒更小，其携带的耐药基因能在 染色体中跳跃移动，使细菌失去对抗菌药物 的敏感性。 ③整合子：可移动，并可捕获外源性基因而构成功能性 基因的表达单位；同一类整合子可携带不同 的耐药基因盒，同一种耐药基因又可出现在 不同的整合子上，介导多重耐药的形成。
细菌耐药性的基因控制
加强药政管理 加强细菌耐药性的监测，掌握重要致病菌的耐药性变 化规律，为临床抗生素治疗提供依据； 制定抗菌药物凭处方供应规定； 农牧业尽量避免使用临床应用抗菌药物进行动植物疾 病治疗，以防止出现耐药细菌； 细菌耐药性形成后，应停止使用一段时间，在其敏感 性恢复后，再使用。
细菌耐药性的防治
研制新抗菌药物 寻找和研制耐药菌有活性的药物，通过改变药物的结 构、改变药物作用的机制等破坏细菌已经形成的对特 定细菌的耐药； 寻找钝化酶的抑制剂。 破坏耐药基因
药物治疗原则
1.正确的药物选择
2.适当的药物剂量
3.药物的交替使用
4.药学结构和性质分类，常见抗 菌药物的种类包括哪些？ 2）抗菌药物作用于细菌的机制是哪 些？ 3）细菌耐药的生化机制有哪些？ 4）怎样遏制日益严重的细菌耐药？
抗菌药物的主要作用机制
细胞壁
β-内酰胺类 万古霉素 杆菌肽 环丝氨酸
细胞膜渗透性 细菌蛋白质合成 核酸合成
多粘菌素类 两性霉素B 制霉霉素 酮康唑 氯霉素 四环素类 红霉素 林可霉素 氨基糖苷类 磺胺 甲氧苄胺嘧啶 利福平 喹诺酮类
抗菌药物的作用机制
抗菌药物的作用机制
细菌的耐药机制
耐药性（drug resistance）/抗药性：是指细菌对某些 药物（抗生素或消毒剂）的相对抵抗性，以最小抑菌浓 度（MIC）表示耐药程度。
细菌的耐药机制 ——细菌耐药的遗传机制
获得耐药性（acquired resistance）：指细菌DNA 的改变，导致其获得了耐药表型。 耐药基因来源于基因突变或获得耐药基因，可通 过转导、接合或转化实现； 基因可存在于染色体、质粒、转座子等结构基 因，也可发生在某些调节基因 ； 影响获得耐药性发生的因素包括药物使用剂量、 细菌耐药的自发突变率和耐药基因的转移状况。
合理使用抗菌药物 规范化用药，进行病原学鉴定和做药物敏感试验； 用药疗程应尽量缩短，能用一种抗菌药物控制的感 染，一般不联合用药； 掌握用药对象，避免滥用； 制定抗生素用药常规。
细菌耐药性的防治
严格执行消毒隔离制度 耐药细菌感染的病人应隔离治疗，防止耐药菌的交 叉感染和传播。
细菌耐药性的防治
细菌的耐药机制 ——细菌耐药的遗传机制
固有耐药性（intrinsic resistance）：是指细菌对 某些抗菌药物的天然不敏感。 耐药基因来自亲代，存在于染色体上，具有种属
特异性；
本质是耐药细菌无药物作用的靶位或靶位被遮掩。 如多数G-杆菌耐万古霉素和甲氧西林、肠球菌耐头 孢菌素；两性霉素B能抗真菌，但细菌其有固有耐药。 G-菌的外膜存在，导致其对多种药物固有耐药。
抗菌药物的种类及其作用机制 ——抗菌药物的种类
按微生物来源分类 细菌产生的抗生素：多粘菌素、杆菌肽等。 真菌产生的抗生素：青霉素、头孢菌素等。 放线菌产生的抗生素：链霉素、卡那霉素、四环素、 红霉素、两性霉素B等。
抗菌药物的种类及其作用机制 ——抗菌药物的作用机制
干扰细菌细胞壁的合成 机制：β-内酰胺类抗生素主要抑制肽聚糖合成的转肽 酶反应，而阻止聚糖骨架连接，使细菌无法形 成坚韧的细胞壁；在低渗环境中，细菌变形、 裂解而死亡。
抗菌药物的种类及其作用机制 ——抗菌药物的作用机制
影响蛋白质的合成 机制：氨基糖苷类及四环素类作用于细菌核糖体的 30S亚单位，氯霉素、红霉素和林可霉素主要 作用于50S亚单位，导致细菌蛋白质合成受阻。
抗菌药物的种类及其作用机制 ——抗菌药物的作用机制
抑制核酸合成——机制 利福平与依赖DNA的RNA多聚酶结合，抑制mRNA 的转录。 喹诺酮类作用于细菌DNA旋转酶而抑制细菌增殖； 磺胺类结合二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成减少， 影响核酸的合成，进而抑制细菌繁殖； 甲氧苄啶与二氢叶酸中的蝶啶相似，能竞争抑制二氢 叶酸还原酶，使四氢叶酸合成受阻，因此甲氧苄啶与 磺胺药物有协同作用。
抗菌药物的种类 ——抗菌药物的化学结构和性质
化学合成抗菌药物 ①磺胺类：磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲噁唑（SMZ）、 甲氧苄啶（TMP）、复方新诺明（SMZco）。 ②喹诺酮类：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙 星、培氟沙星、洛美沙星等。 其他：利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等；多 肽类抗生素，如多粘霉素、万古霉素、杆菌肽、 林可霉素、克林霉素等。
钝化酶（modified enzyme）：是一类由耐药菌株 产生、具有破坏或灭活抗菌药物活性的酶；主要是 通过水解或修饰作用破坏抗生素的结构而使其失活。 β-内酰胺酶：该酶能打开β-内酰胺环，使其失去抗 菌活性，为灭活酶。 有超广谱β-内酰胺酶和AmpC β-内酰胺酶两种形 式，后者位于可传递质粒上，并与其他耐药基因组 合在一起，导致多重耐药和传播。
③头霉素：头孢西丁。 ④单环β-内酰胺类：氨曲南、卡卢莫南。 ⑤碳青霉素烯类：亚胺培南等。 ⑥β-内酰胺酶抑制剂 克青霉烷砜（舒巴坦）、克拉维酸（棒酸）等， 具有弱抗菌活性，能与β-内酰胺发生不可逆的反 应，使酶失去活性。
抗菌药物的种类 ——抗菌药物的化学结构和性质
大环内脂类：红霉素、螺旋霉素、罗红霉素、交沙霉 素、阿奇霉素等。 氨基糖苷类：链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉 素、阿米卡星等。 四环素类：四环素、多西环素、米诺环素等。 氯霉素类：氯霉素、甲砜霉素等。
细菌耐药的遗传机制 ——获得性耐药
染色体突变：突变率低。 可传递的耐药性：耐药基因能在质粒、转座子和整合 子等可移动的遗传元件介导下进行 转移并传播。 ①R质粒：广泛存在，是耐药性传播的重要方式；质粒 的自我复制、稳定传递和转移能力，有利于 耐药性的扩散。一种质粒可携带数种耐药性 基因群，可引起细菌的多重耐药及扩散。
细菌的耐药性
（Bacterial Drug Resistance）
病原生物学与免疫学教研室
知识点要求
熟悉细菌耐药机制和细菌耐药的防治。 了解抗菌药物的种类和作用机制。
抗菌药物的种类及其作用机制 ——抗菌药物的种类
按抗菌药物的化学结构和性质分类 β-内酰胺类：均有β-内酰胺环。 ①青霉素：包括青霉素G、苯氧青霉、耐酶青霉素（甲 氧西林、苯唑西林）和广谱青霉素（氨苄西 林、阿莫西林、替卡西林等）。
药物作用靶位的改变 改变抗生素作用靶位的蛋白结构和数量，影响药物 与细菌靶位的结合。如青霉素结合蛋白的改变，可 导致细菌对β-内酰胺类抗生素耐药。 抗菌药物的渗透障碍 细菌细胞壁和/或外膜通透性改变，形成耐药屏障， 从而避免抗生素进入细菌体内，这是多种抗生素固 有耐药的主要原因之一。
细菌的耐药机制 ——细菌耐药的生化机制
耐药基因位置 耐药谱 稳定性 质粒接合与转化 细菌种类 染色体（突变） 单一耐药性 稳定 任何细菌 R质粒 多重耐药性 不稳定 + 肠道细菌
耐药基因的定位
药 物 编码基因位置 质粒、染色体 质粒、染色体 质粒 质粒、染色体 质粒 质粒 β-内酰胺类 氨基糖苷类 氯霉素 大环内脂类 四环素 磺胺
细菌的耐药机制 ——细菌耐药的生化机制
抗菌药物的化学结构和性质 ——β-内酰胺类
②头孢菌素 第一代主要用于产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和 某些G-菌的感染，如头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉 定； 第二代对G-菌作用强于第一代，如头孢呋新、头 孢孟多等； 第三代对G-菌和铜绿假单胞菌有良好作用，如头 孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮等。
抗菌药物的化学结构和性质 ——β-内酰胺类
β-内酰胺类抗生素的作用机制
抗菌药物的种类及其作用机制 ——抗菌药物的作用机制
损伤细胞膜的功能——机制 多粘菌素等呈两极性，其亲水段与细胞膜的蛋白质部 分结合，亲脂端与细胞膜内磷脂结合，导致细菌细胞 膜裂开，胞内成分外漏，细菌死亡。 两性霉素B和制霉霉素能与真菌细胞膜上的固醇类结 合，酮康唑抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成，导 致细胞膜通透性增加。
细菌耐药的生化机制
——钝化酶
氨基糖苷类钝化酶（modified enzyme） 有30余种，由质粒介导；主要通过羟基磷酸化、氨 基乙酰化或羧基腺苷化作用，使药物分子结构发生 改变，从而失去抗菌作用。 由于氨基糖苷类抗生素结构相似，因此常出现交叉 耐药。 氯霉素乙酰转移酶：质粒编码，乙酰化。
细菌的耐药机制 ——细菌耐药的生化机制