细菌耐药机制

细菌耐药机制
细菌耐药性 (Resistance to Drug)：
又称抗药性，是指细菌对于抗菌药物 作用的耐受性，耐药性一旦产生，药 物的化疗作用就明显下降。
细菌耐药的基因机制
细菌耐药性可分为两类 1. 固有性/天然耐药：来源于该细菌本身染 色体上的耐药基因,代代相传,具有典型的 种属特异性。 如：链球菌对氨基糖苷类抗生素天然耐药； 肠道G-杆菌对青霉素天然耐药；
营养限制： 生物被膜流动性较低，被膜深部氧气， 营养物质等浓度较低，细菌处于这种 状态下生长代谢缓慢，而绝大多数抗 生素对此状态细菌不敏感，当使用抗 生素时仅杀死表层细菌，而不能彻底 治愈感染，停药后迅速复发。
六、交叉耐药性
指致病微生物对某一种抗菌药产生耐 药性后，对其他作用机制相似的抗菌 药也产生耐药性。
主要抗菌药物的作用机制和细菌耐药机制
抗菌药物 主要靶位 作用机制 主要耐药机制 1 灭活药物（-内酰胺酶） 2 靶位敏感性下降（改变青 霉素结合蛋白） 3 通透性下降（改变革兰阴 性菌外膜孔蛋白） 4 主动泵出 改变靶位（取代肽聚糖亚单 位末端的氨基酸） 1 改变靶位（核糖体甲基化） 2 主动泵出
改变靶位（核糖体甲基化）
-内酰胺类
细胞壁 PBPs
抑制细胞壁 交叉连接
万古霉素
细胞壁
干扰新细胞壁 亚单位的加入 (胞壁酰五肽) 结合到50S 核糖体亚单位
结合到50S 核糖体亚单位
大环内酯类
蛋白合成
林可霉素类
蛋白合成
主要抗菌药物的作用机制和细菌耐药机制
氯霉素 四环素 蛋白合成 蛋白合成 结合到50S 核糖体亚单位 结合到30S 核糖体亚单位 1 灭活药物（氯霉素乙酰转移酶） 2 主动泵出 1 减少细胞内药物的积累（主动 泵出） 2 靶位敏感性下降
三、细菌细胞膜渗透性改变
革兰氏阴性菌细胞壁的外膜上的通道 蛋白，是抗生素药物进入细菌体内的 主要通道。 细菌接触抗生素后，可以通过改变通 道蛋白（porin）性质和数量来降低 细菌的膜通透性，不仅使细菌不易受 到机体杀菌物质的作用，还可阻止某 些抗菌药的进入
革兰阴性细菌细胞膜
革兰氏阳性菌中细胞膜被一层厚厚的 肽聚糖细胞壁所包裹。尽管细胞壁具 有很强的机械强度，但由于其结构比 较粗糙，几乎不影响抗菌药物这样的 小分子物质扩散至细胞内。
四、药物主动外排系统
某些细菌能将进入菌体的药物泵出体 外，这种泵因需能量，故称主动流出 系统（active efflux system）。
流出系统有三个蛋白组成，即转运子、 附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可， 又称三联外排系统。 外膜蛋白类似于通道蛋白，位于外膜 （G-菌）或细胞壁（G+菌），是药 物被泵出细胞的外膜通道。 转运子位于胞浆膜，它起着泵的作用 附加蛋白位于转运子与外膜蛋白之间， 起桥梁作用，。
染色体介导的耐药：
一般是由于染色体上遗传基因DNA 发生突变，细菌突变后的变异株对抗 生素的耐药。 一般突变率很低
质粒介导的耐药：
这类耐药性是由于细菌获得外源新基 因而产生的。发生的遗传基础是细菌 获得了新的DNA片段，这些片段上 含有耐药基因。
质粒是细胞中 的非细胞染色 体或核区DNA ，原有的能够 自主复制的较 小的DNA分子
细菌耐药性的获得方式主要有：
转化(transformation)、 转导(transduction)、 接合(conjugation)、 转座(transposion)。
1.转化 主要指耐药菌溶解后释放出的DNA进 入敏感菌体内，其耐药基因与敏感菌 的同种基因重新组合，使敏感菌成为 耐药菌。 转化过程常限于革兰氏阴性菌。
β-内酰胺酶 机制：使青霉素类和头孢菌素类β-内 酰胺环的酰胺键断裂而失去抗菌活性。
β-内酰胺酶分布广泛，几乎所有细菌 只要接触β-内酰胺类抗生素后均可产 生相应的酶。编码此酶的基因既可在 细菌染色体上，也可位于质粒或转座 子上。 应对方法： 1.开发耐β-内酰胺酶的药物 2.与酶抑制剂合用
二、细菌药物作用靶位改变
七.多重耐药性
细菌耐药状况分为两类: ①单类耐药,即因单一耐药因素,细菌 对一Байду номын сангаас抗菌药物的同类药物均耐药; ②多重耐药,细菌通过互不联系的耐 药机制对两种或两种以上结构完全 各异的抗生素出现耐药。质粒介导 的多药耐药通常是由不同的单耐药 基因装入转座子或者由重组、转位 等机制构成的复制子,多由不同基因 独立调节机制不同的耐药。
细菌耐药的生化机制
一、灭活酶或钝化酶的产生
细菌产生灭活的抗菌药物酶使抗菌药 物失活是耐药性产生的最重要机制之 一，使抗菌药物作用于细菌之前即被 酶破坏而失去抗菌作用。这些灭活酶 可由质粒和染色体基因表达。
细菌耐药的生化机制
例如： 1.β-内酰胺酶 2.氯霉素乙酰基转移酶 3.红霉素酯化酶 4.氨基糖苷类钝化酶
β-内酰胺类抗菌药物的作用靶位为青霉素 结合蛋白(PBP) 氨基糖苷类和四环素抗菌药物的作用靶位 为核糖体的50 S亚基 大环内酯类和氯霉素以及克林霉素的作用 靶位为核糖体的30 S亚基 利福霉素类的作用靶位为依赖于DNA的 RNA聚合酶 哇诺酮类的作用靶位为DNA促旋酶 磺胺类的作用靶位为二氢碟酸合成酶和二 氢叶酸还原酶 万古霉素的作用靶位为细胞壁五肽末端的 D-丙氨酰-D-丙氨酸末端的游离羧基
2.转导 主要是借助于噬菌体将耐药基因转移 给敏感菌，由于噬菌体有特异性，且 通过噬菌体传播的DNA量很少，因 此耐药性的转导现象仅能发生在同种 细菌内，通常仅能传递对一种抗菌药 的耐药性。 临床上是金黄色葡萄球菌耐药性转移 的惟一的方式。
3.接合 由接合传递的耐药性也叫感染性耐药， 主要是通过耐药菌与敏感菌菌体的直 接接触，由耐药菌将耐药因子转移给 敏感菌。接合转移不仅可在同种菌之 间进行，也可在属间不同种菌之间进 行。 这种方式主要出现在革兰氏阴性细菌 中，特别是在肠道菌中。
2. 获得性耐药：细菌本来对抗生素无 抗药性，当细菌与抗生素接触后，通 过改变自身的代谢途径，使其不被抗 生素杀灭，从而获得的耐药性。主要 是由于细菌在生长繁殖过程中，其 DNA发生改变而使其形成或获得了 耐药性表型。 如：金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗 生素产生的耐药。
获得性耐药产生类型：
1.染色体介导的耐药性 2.质粒介导的耐药性
五、细菌生物被膜的形成
细菌生物被膜是指细菌粘附于固体或 有机腔道表面,形成微菌落,并分泌细 胞外多糖蛋白复合物将自身包裹其中 而形成的膜状物。
渗透限制： 生物被膜中的大量胞外多糖形成分子 屏障和电荷屏障，可阻止或延缓抗生 素的渗入，而且被膜中细菌分泌的一 些水解酶类浓度较高，可促使进入被 膜的抗生素灭活。
细胞代谢 核酸合成 DNA合成
ESBL：Extended-Spectrum β-Lactamases（超 广谱 β-内酰胺酶），是一类能水解青霉素类，头 孢菌素类以及单环类抗生素的 β-内酰胺酶，其活 性能被某些β-内酰胺酶抑制剂抑制。能产生ESBL 的细菌即为ESBL(+)菌，可对上述多种抗生素产生 耐药。 β-内酰胺类抗生素（Beta-lactam antibiotic）是一 种种类很广的抗生素，其中包括青霉素及其衍生 物、头孢菌素、单酰胺环类、碳青霉烯类和青霉 烯类酶抑制剂等。 作用机制：抑制胞壁粘肽合成酶（青霉素结合蛋 白PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞 壁缺损，菌体膨胀裂解。
4.转座子 它是一种比质粒更小的DNA片段，它能够 随意地插入或跃出其它DNA分子中，将耐 药性的遗传信息进行传递，转座子不能进 行自身复制，必须依赖于细菌的染色体、 噬菌体或质粒中而得以复制和繁殖。转座 子的宿主范围广，它可在革兰氏阴性菌和 革兰氏阳性菌之间转移
细菌耐药的生化机制
1. 产生灭活酶或钝化酶； 2. 抗菌药物作用靶位改变； 3. 影响主动流出系统； 4.细菌细胞膜渗透性改变； 5. 细菌生物被膜的形成； 6.交叉耐药性
由于抗菌药作用的靶位发生突变或被 细菌产生的某种酶修饰而使抗菌药物 无法结合或亲和力下降，这种耐药机 制在细菌耐药中普遍存在。
主要有三种方式： 1. 改变细菌靶蛋白的结构 抗生素结合位点的蛋白质结构发生 改变或被修饰，均可导致亲和力的降 低 2. 产生新的靶位 细菌遗传物质变异产生新的低亲和 力蛋白酶，替代原先途径 3.增加靶蛋白的数量 使药物存在时仍有足够量的靶蛋白 可以维持细菌的正常功能和形态
氨基糖苷类 磺胺类和甲氧 苄氨嘧啶 利福平 喹诺酮类
蛋白合成
结合到30S 核糖体亚单位
竞争性抑制与叶 酸生物合成有关 的两步酶 抑制依赖DNA 的RNA多聚酶 抑制DNA螺旋 酶（A亚单位） 和拓扑异构酶IV
1 灭活药物（氨基糖苷类修饰酶） 2 降低革兰阴性菌外膜通透性 3 主动泵出
产生不敏感的靶位[二氢喋啶合成 酶（磺胺类）和二氢叶酸还原 酶（甲氧苄氨嘧啶）] 靶位不敏感（多聚酶基因变异） 1 靶位不敏感（酶基因变异） 2 减少细胞内药物的积累（主动 泵出）