肿瘤相关巨噬细胞促进肿瘤血管生成和转移的研究进展_徐建
肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤干细胞相互调控作用的研究进展
肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤干细胞相互调控作用的研究进展①解营利②李鹏辉杨嘉蒙陈衍秦鸿雁胡昳旸（空军军医大学基础医学院医学遗传与发育生物学教研室，西安710032）中图分类号R730.51R392文献标志码A文章编号1000-484X（2021）22-2745-09［摘要］肿瘤干细胞（CSCs）在肿瘤中数量极少，但在肿瘤发生、发展、扩散乃至复发的过程中发挥关键作用。
CSCs具有无限的自我更新、多向分化以及在体内诱发肿瘤形成的能力。
与此同时，CSCs塑造了适宜自身生存的肿瘤免疫微环境，以支持肿瘤生长。
其中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）作为肿瘤组织中最丰富的免疫细胞，受CSCs募集在肿瘤中累积，并通过直接或间接的方式为CSCs提供信号，增强CSCs的“干性”。
本文以肝癌、乳腺癌、胶质瘤和胰腺癌为模型，详细讨论TAMs与CSCs 间的相互作用，以期为TAMs介导干预CSCs进行肿瘤免疫治疗提供新思路。
［关键词］肿瘤干细胞；肿瘤相关巨噬细胞；肝细胞癌；乳腺癌；胶质瘤；胰腺导管腺癌Progress in"cross-talk"between tumor-associated macrophages and cancer stem cellsXIE Ying-Li，LI Peng-Hui，YANG Jia-Meng，CHEN Yan，QIN Hong-Yan，HU Yi-Yang.Department of Medical Genetics and Developmental Biology，School of Basic Medicine，Air Force Medical University，Xi'an710032，China ［Abstract］Cancer stem cells（CSCs），as a small subset of cells within the bulk tumor mass，play a key role in tumor initia‐tion，progression，metastasis and recurrence.CSCs possess the ability of unlimited self-renew，multiple differentiate and initiating tumor formation in vivo.Meanwhile，in order to promoting tumor growth，CSCs gradually create a permissive tumor immune microenvi‐ronment.Therein，tumor-associated macrophages（TAMs），as the most abundant immune cells within tumor，recruited by CSCs and accumulated in tumors，are reported to provide pivotal signals directly or indirectly to enhance the"stemness"of CSCs.In this review，we summarize the molecular interactions between TAMs and CSCs in some malignant tumor，such as hepatocellular carcinoma，breast cancer，glioma and pancreatic ductal adenocarcinoma，to provide new strategy for establishment of the TAMs-mediated therapeutic in‐tervention on CSCs.［Key words］Cancer stem cells；Tumor-associated macrophages；Hepatocellular carcinoma；Breast cancer；Glioma；Pancreatic ductal adenocarcinoma癌症是世界范围内的主要公共卫生问题，严重威胁我国人群的健康状况。
肿瘤相关巨噬细胞分泌的细胞因子在肿瘤微环境中作用的研究进展
肿瘤相关巨噬细胞分泌的细胞因子在肿瘤微环境中作用的研究进展肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境中的重要成分之一，其分泌的细胞因子在肿瘤生长、扩散、转移等过程中起着重要作用。
近年来，关于肿瘤相关巨噬细胞分泌的细胞因子在肿瘤微环境中的作用的研究取得了许多突破，为肿瘤治疗和预防提供了新的思路和方法。
本文将对肿瘤相关巨噬细胞分泌的细胞因子在肿瘤微环境中的作用的研究进展进行综述。
一、肿瘤相关巨噬细胞的来源和功能巨噬细胞是一类重要的免疫细胞，其主要功能是清除体内的病原微生物和细胞垃圾，调节炎症反应等。
在肿瘤微环境中，巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞，其来源包括循环中的单核细胞、组织中的巨噬细胞等。
肿瘤相关巨噬细胞的主要功能包括分泌细胞因子、吞噬肿瘤细胞、调节肿瘤微环境等。
二、肿瘤相关巨噬细胞分泌的重要细胞因子肿瘤相关巨噬细胞分泌的细胞因子包括肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-6（IL-6）、巨噬细胞炎症蛋白-1（MCP-1）、白细胞介素-10（IL-10）、转化生长因子-β（TGF-β）等。
这些细胞因子在肿瘤微环境中起着重要的调节作用，能够影响肿瘤生长、血管生成、免疫逃避等多个方面。
1.影响肿瘤生长和转移：肿瘤相关巨噬细胞分泌的细胞因子能够促进肿瘤细胞生长和转移。
IL-6能够激活肿瘤细胞中的信号传导途径，促进肿瘤细胞的增殖和转移。
MCP-1也能够通过促进血管生成和肿瘤细胞迁移来促进肿瘤生长和转移。
2.调节肿瘤微环境：肿瘤相关巨噬细胞分泌的细胞因子能够调节肿瘤微环境的免疫应答。
IL-10和TGF-β能够抑制T细胞的免疫应答，从而使肿瘤细胞逃避免疫监视。
TNF和IL-6等细胞因子也能够影响肿瘤周围的炎症反应，促进肿瘤的生长和扩散。
3.影响肿瘤治疗效果：肿瘤相关巨噬细胞分泌的细胞因子也能够影响肿瘤治疗的效果。
IL-6和TGF-β能够促进肿瘤细胞对放疗和化疗的耐药性，从而降低治疗效果。
针对肿瘤相关巨噬细胞分泌的细胞因子对肿瘤生长和治疗的影响，研究人员提出了一些抑制策略。
肿瘤相关巨噬细胞研究进展
肿瘤相关巨噬细胞研究进展肿瘤微环境中，免疫细胞的浸润活化是大多数肿瘤恶化的标志之一。
肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages，TAMs）作为众多肿瘤浸润免疫细胞中最重要的亚群之一，在免疫系统和肿瘤细胞的相互作用过程中发挥着至关重要的作用。
肿瘤相关巨噬细胞是实体肿瘤中大量存在的一种免疫细胞，在大多数人类肿瘤中，肿瘤相关巨噬细胞的浸润及其相关基因的表达上调严重影响肿瘤的预后和治疗效果。
本文将对肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能、肿瘤相关巨噬细胞功能的调控以及针对肿瘤相关巨噬细胞的肿瘤免疫治疗进展加以综述。
1. 肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能：有研究表明，巨噬细胞吞噬了凋亡的肿瘤细胞之后，肿瘤细胞DNA 被并入巨噬细胞的细胞核中，这些巨噬细胞会受到肿瘤细胞DNA 的影响，并转变成具有致瘤能力的类似于肿瘤干细胞的细胞，但在这类细胞的表面，仍含有巨噬细胞标记。
研究人员把这类受到肿瘤细胞DNA影响而获得肿瘤干细胞样特性的巨噬细胞，称之为Tumacrophage4。
肿瘤相关巨噬细胞可以大量分泌促血管新生因子，如血管内皮生长因子 VEGF，后者促进肿瘤的血管生成和血源性细胞转移过程，从而可以通过免疫和非免疫过程促进肿瘤的生长。
此外，肿瘤相关巨噬细胞可以通过抑制抗肿瘤免疫反应达到促进肿瘤发生、发展的效果。
如肿瘤相关巨噬细胞产生免疫抑制因子IL-10、TGFβ、PGE2 等，其中 IL-10 通过抑制化疗药物的抗肿瘤免疫反应从而显著降低抗肿瘤治疗效果。
在前列腺癌中，较高的肿瘤相关巨噬细胞浸润预测总体生存率较差，但无生化复发或无复发生存；相反，巨噬细胞清道夫受体 1 的水平升高与无复发生存率更高有关。
华盛顿大学的研究者发现，在胰腺癌小鼠模型肿瘤相关巨噬细胞来源于单核细胞和胚胎巨噬细胞。
肿瘤相关巨噬细胞分型与血液中的单核细胞并无相关性；损伤血液中的单核细胞并不会影响胰腺癌的进展。
胚胎来源的巨噬细胞在胰腺癌进展过程中不断扩增；这种扩增是在肿瘤间质内进行的，会影响间质重塑的蛋白质，且胰腺癌组织内的 TAM 与胚胎来源的巨噬细胞更为相像。
肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤中作用的研究进展
肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤中作用的研究进展肿瘤相关巨噬细胞（TAM）主要来源于血液中的单核细胞，在肿瘤中浸润，是构成肿瘤微环境（TME）的重要免疫细胞，参与调控肿瘤的多种复杂免疫反应，其数量与患者的预后密切相关[1],所以靶向作用TAM很有可能成为治疗肿瘤的新策略。
1 TAM的来源与募集TAM有两个主要来源，大部分TAM来源于外周血单核细胞（MDMS）,这些细胞作为未成熟的单核细胞前体从骨髓中释放出来，在血液中循环，并迁移到不同的组织中分化[2];还有很少一部分TAM来源于卵黄囊，并在特定组织定植的巨噬细胞（TRM）,不同来源的TAM在功能和作用上的差别尚未明确[3]。
肿瘤细胞和基质细胞可以分泌多种细胞因子和趋化因子，这些因子可将巨噬细胞募集到肿瘤细胞周围。
巨噬细胞具有高度异质性，当其被招募迁移至肿瘤间充质中后，可以通过改变自身的表型，来适应它们所处的微环境。
现已明确起募集作用的主要因子有CC・趋化因子配体-2（CC1-2）、CC1-3、CC14CC1-5、CC1・7、Ce1-8、CC1-9、CC13、CC1-14、CC1-18、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白细胞介素4（∣1-4）、I1/O、I1-13、脂多糖、干扰素Y（IFN-γ）、转录生长因子B（TGF-β）、血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤坏死因子。
（TNF-α）、血小板源生长因子（PDGF）等。
Hamnton［4］的研究说明，起募集作用的M-CSF,又称集落刺激因子1（CSF-1）,是将巨噬细胞募集并极化成TAM的主要因子。
李颜君等［5］认为，M-CSF 与其受体（M-CSFR）结合，继而启动RAS、MAPK.PI3K、SATA、JAK等信号通路，发挥募集巨噬细胞的作用。
已有研究证实，在多种肿瘤模型中使用针对M-CSF的阻断剂单克隆抗体（MAb）阻断M-CSF/M-CSFR向TAM的信号传递时，TAM 数量显著减少［6］。
肿瘤相关巨噬细胞的研究进展和临床应用
肿瘤相关巨噬细胞的研究进展和临床应用李佳妮;王卓;孙瑞;杨勇【摘要】Macrophage which surrounds tumor cells is termed tumor associated macrophage(TAM). TAM takes part in tumorinitiation,invasion,metastasis and suppression of anti - tumor immune response. The amount of TAM,to a certain de-gree,can predict the prognosis of cancer patients. So far,some new medicine had been used in clinical treatment targeting TAM.%浸润在肿瘤细胞周围的巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。
肿瘤相关巨噬细胞能够促进肿瘤发生、侵袭与转移、及抑制机体抗肿瘤免疫等。
肿瘤相关巨噬细胞的数量在一定程度上可作为判断肿瘤患者预后的指标。
目前，已有一些针对肿瘤相关巨噬细胞实现抗肿瘤作用的新药在临床投入使用。
【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2016(035)004【总页数】3页(P237-239)【关键词】肿瘤相关巨噬细胞;肿瘤微环境;分子机制;临床应用【作者】李佳妮;王卓;孙瑞;杨勇【作者单位】中国药科大学药物科学研究院新药安全评价研究中心，江苏南京211198;中国药科大学药物科学研究院新药安全评价研究中心，江苏南京 211198;中国药科大学药物科学研究院新药安全评价研究中心，江苏南京 211198;中国药科大学药物科学研究院新药安全评价研究中心，江苏南京 211198【正文语种】中文【中图分类】R730.3肿瘤相关巨噬细胞（Tumor associated macrophage，简称TAM）是泛指在肿瘤发生过程中浸润于肿瘤并影响其发展转归的巨噬细胞［1－2］。
mTOR通过肿瘤相关巨噬细胞促进肿瘤血管生成的研究进展
㊃综述㊃d o i:10.3969/j.i s s n.1671-8348.2020.23.033网络首发h t t p s://k n s.c n k i.n e t/k c m s/d e t a i l/50.1097.R.20200827.0853.002.h t m l(2020-08-27)m T O R通过肿瘤相关巨噬细胞促进肿瘤血管生成的研究进展*段文芳综述,宋斌,杨帆,张继虹ә审校(昆明理工大学医学院衰老与肿瘤分子遗传学实验室,昆明650500) [摘要]肿瘤微环境(T M E)中的肿瘤相关巨噬细胞(T AM)通常促进肿瘤细胞增殖㊁血管生成,从而起到促进肿瘤生长和转移的作用;而哺乳动物雷帕霉素靶标m T O R在调节肿瘤生长㊁血管生成等方面发挥着重要的作用;T AM可以通过m T O R促进血管生成从而促进肿瘤的生长,因此二者关于肿瘤血管的研究近年来成为研究的热点,基于此本文综述了靶向m T O R对T AM肿瘤血管生成作用的研究进展㊂[关键词]哺乳动物雷帕霉素靶;肿瘤;巨噬细胞;肿瘤血管生成[中图法分类号] R730.5[文献标识码] A[文章编号]1671-8348(2020)23-4011-05 R e s e a r c h p r o g r e s s o n m T O R p r o m o t i n g t u m o r a n g i o g e n e s i st h r o u g h t u m o r a s s o c i a t e d m a c r o p h a g e*D U A N W e n f a n g,S O N G B i n,Y A N G F a n,Z HA N G J i h o n gә(L a b o f M o l e c u l a r G e n e t i c s o f A g i n g a n d T u m o r,M e d i c a l S c h o o l,K u n m i n gU n i v e r s i t y o f S c i e n c e a n d T e c h n o l o g y,K u n m i n g,Y u n n a n650500,C h i n a)[A b s t r a c t] T u m o r-a s s o c i a t e d m a c r o p h a g e s(T AM)i n t u m o r m i c r o e n v i r o n m e n t(T M E)u s u a l l y p r o-m o t e s c e l l p r o l i f e r a t i o n a n d a n g i o g e n e s i s,t h u s p l a y s a r o l e i n p r o m o t i n g t u m o r g r o w t h a n d m e t a s t a s i s.m T O R (M a mm a l i a n r a p a m y c i n t a r g e t)p l a y s a n i m p o r t a n t r o l e i n r e g u l a t i n g o f t u m o r g r o w t h a n d a n g i o g e n e s i s,a n d T AM c a n a l s o p r o m o t e a n d a n g i o g e n e s i s t u m o r g r o w t h t h r o u g h m T O R.R e c e n t l y,t u m o r v e s s e l s b a s e d r e s e a r-c h e s h a v e b e c a m e a h o t s p o t.T h i s p a p e r r e v i e w e d t h e r o l e o f t a r g e t e d m T O R o n t u m o r a n g i o g e n e s i s i n T AM.[K e y w o r d s] m a mm a l i a n t a r g e t o f r a p a m y c i n;n e o p l a s m s;m a c r o p h a g e s;t u m o r a n g i o g e n e s i sP I3K/A K T/m T O R信号通路参与调控细胞增殖㊁存活㊁迁移等,是蛋白质翻译过程中重要的转导途径㊂m T O R是哺乳动物雷帕霉素靶标,是一类在进化中高度保守的丝/苏氨酸激酶,属于P I3K相关蛋白激酶家族,在细胞内存在m T O R C1和m T O R C2两种不同的复合体[1]㊂m T O R信号通路不仅可以影响蛋白质的合成,还能影响细胞增殖㊂阻断m T O R信号通路可抑制肿瘤血管的生成,从而抑制肿瘤生长[2],所以近年来成为抗肿瘤研究的明星靶点㊂肿瘤相关巨噬细胞(t u m o r a s s o c i a t e d m a c r o-p h a g e,T AM)是肿瘤组织中最主要的炎症细胞,是肿瘤微环境(t u m o r m i c r o e n v i r o n m e n t,T M E)中的重要组分之一㊂T AM通常促进肿瘤细胞增殖㊁免疫抑制和血管生成,从而促进肿瘤的生长和转移;根据分泌因子的不同可以分为两种激活状态,即M1和M2型㊂M1型巨噬细胞分泌促炎细胞因子如I L-12和I L-23,通过其MH C-Ⅱ复合物分子呈递抗原,并促进幼稚的C D4+T细胞分化为T h1效应细胞和T h17细胞[3]㊂而M2型巨噬细胞会影响抗炎反应㊁伤口愈合和致瘤性;M2型巨噬细胞具有强大的吞噬能力,可清除碎片和凋亡细胞,促进组织修复和伤口愈合,并具有促血管生成和促纤维化特性,肿瘤内的M2型巨噬细胞可以促进肿瘤内血管生成,进而促进肿瘤生长,因此靶向M2型巨噬细胞可以起到抑制肿瘤的作用[4]㊂新生血管对支持肿瘤的生长㊁迁移㊁侵袭是至关重要的㊂肿瘤血管生成包括内皮细胞增殖㊁侵入细胞外基质㊁向组织迁移等过程㊂T AM与肿瘤组织内的血管生成密切相关,肿瘤内的M2型巨噬细胞可以分泌血管内皮生长因子(v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r,V E G F)㊁表皮生长因子(e p i d e r m a l g r o w t h f a c-t o r,E G F)㊁转录生长因子-β(t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r-β,T G F-β)等细胞因子促进肿瘤内血管生成,进而促进肿瘤生长;而且巨噬细胞可以进入肿瘤形成新的血管样结构,通过这些结构来输送氧气及营养物1104重庆医学2020年12月第49卷第23期*基金项目:国家自然科学基金项目(81560601)㊂作者简介:段文芳(1994-),硕士,主要从事肿瘤药理学研究㊂ә通信作者,E-m a i l:z h j i h o n g2000@126.c o m㊂质[5]㊂m T O R信号的激活与这些致癌细胞过程相关,其通过调节间质与肿瘤之间的相互作用来影响肿瘤免疫和血管生成,使m T O R成为新的联合治疗的有希望的靶点㊂因此,了解T AM通过m T O R在新生血管形成中的作用对研究抗肿瘤血管生成的治疗有关键的作用㊂1 m T O R通路在肿瘤中的作用m T O R的研究始于20世纪后期,研究人员发现了一种大小为250ˑ103的蛋白质对雷帕霉素敏感的受体,其被命名为哺乳动物雷帕霉素靶标m T O R㊂m T O R可分为对雷帕霉素敏感和营养物质敏感的蛋白复合物m T O R C1和对生长因子敏感却对营养物质不敏感的蛋白复合物m T O R C2[6]㊂m T O R C1的组成蛋白主要有R a p t o r㊁m S L T8㊁P R A S40和D e p t o r等,负责蛋白质合成的调节和细胞周期进程;而m T O R C2的组成蛋白主要有R i c t o r㊁m S i n1㊁m S L T8和P r o t o r等,负责维持肌动蛋白细胞骨架组织和细胞存活㊂m T O R C1和m T O R C2通过不同的机制促进肿瘤的发生:m T O R C1受P I3K/A K T和R a s-MA P K 信号通路调控,能激活肿瘤发生过程中的转录因子信号转导和转录激活因子3(t h e t r a n s c r i p t i o n f a c t o r s s i g n a l t r a n s d u c e r a n d a c t i v a t o r o f t r a n s c r i p t i o n, S T A T3)㊁缺氧诱导因子1α(h y p o x i a-i n d u c i b l e f a c t o r 1-a l p h a,H I F-1α)和蛋白磷酸酶2A(p r o t e i n p h o s p h a-t a s e2A,P P2A);而m T O R C2调控血清葡萄糖激酶(s e r u m-a n d-g l u c o c o r t i c o i d i n d u c i b l e k i n a s e,S G K)和蛋白激酶C(p r o t e i n k i n a s e C,P K C)促进肿瘤细胞存活㊁细胞骨架重组和细胞迁移㊂m T O R C1的过度活化,会引起肿瘤的发生㊂在肿瘤发生中m T O R C1活性与T S C密切相关,根据其基因定位可以分为四型:T S C1㊁T S C2㊁T S C3㊁T S C4㊂而由T S C1或T S C2缺失引起的疾病,可以导致m T O R C1过度活化,从而促使肿瘤的形成[7];细胞外信号调节激酶(e x t r a c e l l u l a r s i g n a l-r e g u l a t e d k i n a s e, E R K)和核糖体S6激酶(r i b o s o m a l S6k i n a s e,R S K)也磷酸化T S C2[8],而R S K能使P R A S40磷酸化,从而导致R S K与R a p t o r解离并促进m T O R C1活化,促使肿瘤生长㊂m T O R C2在肿瘤中发挥着至关重要的作用㊂有报道A K T在T86磷酸化m T O R C2亚基S I N1,其是m T O R C2的一个重要组成成分,在维持m T O R C2的完整性方面起着重要的作用,S I N1可被剪切成5个亚基,同时,S I N1参与m T O R C2将A K T S e r473磷酸化过程,从而通过正反馈激活m T O R C2㊂A K T是m T O R C2的关键底物,是癌症中最常见的超激活蛋白之一㊂A K T可以依赖于P I3K/ m T O R C2和P I3K/P D K1信号通路起到细胞生长和存活的作用㊂有研究报道P T E N缺失的胶质瘤患者依赖于A K T而表现出耐药[9],这表明抑制m T O R C2可能对治疗P T E N或P I3K突变的患者有用㊂m T O R C2还通过F o x O1/3的A K T非依赖性乙酰化来调节癌细胞,从而对癌症的代谢起到明显的抑制作用㊂S G K3的激活与癌症有关,m T O R C2还通过磷酸化S G K和P K C家族成员来促进肿瘤的生长,它能够通过Ⅱ型多磷酸肌醇4-磷酸酶(I n o s i t o l p o l y p h o s-p h a t e4-p h o s p h a t a s e t y p e,I N P P4B)增强P I3K信号传导㊂S G K的底物包括N D R G1和F o x O家族转录因子,这两个因子在氧气和(或)营养充足条件下不能促进肿瘤生长,但在缺氧或营养缺乏或P I3K抑制时可以促进肿瘤的存活[10]㊂2 T AM在肿瘤中的作用T M E是肿瘤细胞赖以生存的复杂环境,主要由多种不同的细胞外基质(e x t r a c e l l u l a r m a t r i x㊁E C M)和基质细胞组成,如:巨噬细胞和淋巴细胞㊁成纤维细胞㊁肌成纤维细胞㊁间充质干细胞㊁脂肪细胞㊂在肿瘤组织内,巨噬细胞是T M E重要的组成部分,它们通常被称为T AM[11],对各种外部信号表现出高度的可塑性,并参与先天性免疫反应来控制T M E㊂T AM通常能够促进肿瘤细胞增殖㊁免疫抑制和血管生成,以支持肿瘤的生长和转移㊂巨噬细胞在不同的组织环境中发生特异性分化,目前可以分为两种不同的极化状态:经典激活的M1型巨噬细胞和选择性激活的M2型巨噬细胞㊂M1型巨噬细胞会产生高水平的白细胞介素(I L)-12㊁I L-1㊁I L-23㊁肿瘤坏死因子(T N F)-α㊁一氧化氮合酶(i N O S)等,对恶性肿瘤细胞具有杀伤和抑制的作用,从而间接抑制肿瘤的生长并且促进炎症的产生㊂而M2型巨噬细胞能够分泌I L-10㊁C C L22㊁C C L17㊁C C L18等,促进肿瘤的生长㊁血管生成和癌细胞的转移㊂在T M E中T AM s一般表现为M2型巨噬细胞的特征,表达抗炎性细胞因子㊁清除受体㊁血管生成因子和蛋白酶的水平高于M1型巨噬细胞,这些抗炎性细胞因子可以重塑肿瘤免疫抑制微环境,进而促进肿瘤进展㊂研究表明,T AM s的水平与肿瘤中血管数量密切相关㊂低氧是肿瘤血管生成的主要驱动因素,在肿瘤的低氧区域,特别是坏死组织发现巨噬细胞大量聚集[12]㊂巨噬细胞上H I F-1α的表达调控多种基因的转录,如调控V E G F在肿瘤缺氧部位的血管生成,T AM s可以产生V E G F㊁T N F-α㊁P D G F㊁b F-G F㊁MM P s等参与肿瘤血管生成,为肿瘤的生长提供营养[13]㊂肿瘤细胞的侵袭与T AM之间也存在着密切的关系㊂巨噬细胞在肿瘤组织中的比例可以达到50%,在肿瘤中,大量巨噬细胞的浸润与不良预后密切相关㊂在临床试验中,针对巨噬细胞的靶向治疗取得了良好的效果,但在临床中的疗效有限,目前以巨噬细胞为中心的多种抗癌治疗方面正在研究,其中比较重要的2104重庆医学2020年12月第49卷第23期包括抑制巨噬细胞的募集㊁清除巨噬细胞㊁逆转巨噬细胞的表型及激活巨噬细胞的抗肿瘤活性㊂3 T AM、m T O R与肿瘤血管生成m T O R在调控细胞生长㊁代谢等许多通路的信号传导中发挥着重要作用㊂肿瘤细胞中m T O R信号通常是激活的,主要通过上游信号通路的突变或者m T O R自身的突变㊂m T O R通路也参与了肿瘤血管新生㊂m T O R抑制对肿瘤血管的影响主要为降低肿瘤血管新生,使肿瘤血管正常化和促进肿瘤血管形成血栓㊂肿瘤和肿瘤相关基质细胞等分泌生长因子和细胞因子激活肿瘤内皮细胞而参与了肿瘤血管新生㊂缺氧环境可以激活新生血管生成因子包括V E G F促进肿瘤血管生成㊂血管内皮细胞m T O R信号通路活化,促进V E G F和缺氧诱导因子的释放,促进血管形成,用雷帕霉素可以减轻血管形成[14]㊂T AM的具体表型实际上取决于肿瘤进展阶段;在肿瘤的早期或消退阶段,T AM通常为M1表型来抑制血管生成,同时激活肿瘤免疫㊂相反,在癌症晚期,T AM会转变为M2型以增强晚期肿瘤中的肿瘤血管生成[15]㊂T AM分泌多种促血管生成介质,包括碱性成纤维细胞生长因子㊁胸苷磷酸化酶㊁尿激酶型纤溶酶原激活剂(u r o k i n a s e-t y p e p l a s m i n o g e n a c t i v a-t o r,u P A)和肾上腺髓质素(a d r e n o m e d u l l i n,A D M),以促进肿瘤血管生成[12]㊂有研究发现,浸润的T AM s 与黑色素瘤细胞相互作用时产生A D M㊂A D M通过刺激内皮型一氧化氮合酶[16]促进内皮细胞增殖和管状形成,表明T AM衍生的A D M具有促血管生成作用㊂T AM可以监测到肿瘤内无血管区域的缺氧区域并释放V E G F-A,有研究证明了实体肿瘤中巨噬细胞衍生的V E G F-A有助于肿瘤血管生成的启动,增加了血管和分支的数量,在没有巨噬细胞的情况下,肿瘤血管生成被延迟[17]㊂巨噬细胞向促血管生成表型的极化转化受缺氧和来自肿瘤和基质细胞的各种信号的调节,在缺氧条件下,T AM开始表达一些如H I F 的转录因子H I F-1α,这些转录因子调节一系列与血管生成相关基因如V E G F-A以促进肿瘤血管的生成[18],进而增加肿瘤细胞的侵袭性㊂已经有研究表明,T AM s分泌的E G F及其细胞表面的C S F-1R与肿瘤细胞合成的C S F-1及其细胞表面E G F家族受体共同构成的旁分泌环路能够促进肿瘤细胞侵袭㊁定向迁移,这使得肿瘤细胞能够沿着基质胶原纤维网快速到达肿瘤血管附近的肿瘤细胞聚集区[19]㊂还有研究发现,乳腺癌T AM的表面也能表达C S F-1R,即存在C S F-1/C S F-1R自反馈环路,也可以促进肿瘤细胞的侵袭和转移[20]㊂目前m T O R相关信号通路在多种癌症的发生㊁发展中均扮演重要角色,抑制m T O R信号转导可有效阻碍肿瘤进程,并提高肿瘤对放疗和化疗的敏感性㊂m T O R通路可以调控单核巨噬细胞介导的血管新生,即单核巨噬细胞m T O R通路活化时,细胞表型向M2型转化,其促血管生成能力增强,从而可以刺激肿瘤的生长;相反,单核巨噬细胞m T O R通路受抑制时,细胞表型向M1型转化,其促血管生成能力下降,从而可以抑制肿瘤的生长[21]㊂有研究显示T AM s 产生的V E G F-A对于MMT V-P y MT乳腺肿瘤的血管生成和进展至关重要,这提示V E G F是MMT V-P y MT乳腺肿瘤模型中T AM促血管生成和原癌功能的关键决定因素㊂V E G F和其他促血管生成因子的持续高水平的表达会让T AM产生异常㊁引发低灌注血管的形成,从而限制肿瘤的生长[5]㊂因此,从肿瘤中耗尽T AM(或将其重新编程为血管抑制表型)可能是 正常化 肿瘤相关血管系统的治疗方向㊂尽管T AM(M2表型)的积累可以促进肿瘤血管生成,但单核细胞分化产生T AM的机制尚不清楚㊂有报道称m T O R途径是调节单核细胞分化为T AM 的关键因素㊂在脂多糖刺激的人外周血单核细胞中,雷帕霉素(m T O R抑制剂)使单核细胞分化为M1型巨噬细胞,释放更多的I L-12和更少的I L-10,而T S C2敲除导致单核细胞分化为释放更少的I L-12和更多的I L-10的M2型巨噬细胞㊂当人脐静脉内皮细胞分别与T S C2缺陷单核细胞或雷帕霉素处理的单核细胞共同培养时,发现血管生成的速度明显降低,而且通过T S C2敲除或T S C2过度表达的单核细胞,可分别促进或减少小鼠异种移植物中的肿瘤血管的生成㊂此外,T S C2-m T O R途径可能改变细胞因子的分泌以调节先天免疫反应,如单核巨噬细胞系统[22]㊂m T O R抑制剂在缺氧性T AM中也发挥着重要的作用㊂发育调控和D N A损伤反应1(R e d d1)也称为R T P801或D D I T4是m T O R C1抑制剂[23],它受到多种应激条件调控,包括内质网㊁氧化和渗透应激㊁D N A 损伤剂和细胞因子刺激如I L-6[24],而R e d d1参与了m T O R C1在缺氧过程中的抑制作用㊂最近的研究发现,由R e d d1介导的T AM中通过抑制m T O R而影响血管重塑和氧气传递,从而调节T AM对癌细胞的侵袭或对免疫系统的影响[25]㊂T AM特异性的R e d d1缺失打破了这一恶性循环,并促进肿瘤血管正常化,肿瘤复氧和转移抑制㊂除此之外,m T O R激活可以产生不同的效应㊂一方面,m T O R过表达(继发于T S C2敲除)将巨噬细胞转换成促进血管生成的M2表型㊂另一方面,缺氧T AM s中的m T O R C1激活(继发于R e d d1敲除)将巨噬细胞切换为一种新的代谢表型,促进肿瘤血管正常化和转移抑制㊂4展望m T O R是细胞生长㊁增殖㊁代谢㊁血管生成等活动的关键调控因子㊂有大量的研究表明,m T O R信号通路参与肿瘤等相关疾病的发展,深入了解m T O R C13104重庆医学2020年12月第49卷第23期和m T O R C2在疾病中调控的分子机制是至关重要的㊂越来越多的证据表明m T O R C2复合物在肿瘤增殖㊁血管发生过程中发挥着重要的作用,所以深入了解m T O R C2调控的分子机制,能够填补目前科研基础的空缺,同时为开发低毒高效的抗肿瘤药物提供靶点㊂T AM s是T M E中最重要且最丰富的免疫细胞之一,而巨噬细胞的极化是一个可逆的动态过程,可以随着时间及不同生理过程中微环境的改变而改变㊂因此,T AM s是重新校准T M E免疫反应的一个有吸引力的靶点㊂对于靶向巨噬细胞发挥抗肿瘤的作用可以从干预T AM s中M2型巨噬细胞极化入手,而T AM s可以产生V E G F㊁P D G F㊁b F G F㊁MM P s等参与肿瘤血管生成,为肿瘤的生长提供营养㊂目前针对抗肿瘤已经开发出很多m T O R抑制剂,并且有报道部分m T O R抑制剂可以通过抑制血管生成来发挥抗肿瘤作用㊂因此可以通过m T O R-T AM-V E G F来出发进行研究,从而开发更多的抗肿瘤药物,从而起到更好的抗肿瘤作用㊂总而言之,深入了解m T O R信号转导通路及巨噬细胞的极化,不断地发现挖掘天然药物,将增强对肿瘤等相关疾病发病机制的了解,为开发治疗肿瘤等疾病新药物提供新思路㊂参考文献[1]J H A NWA R-U N I Y A L M,AM I N A G,C O O P-E R J B,e t a l.D i s c r e t e s i g n a l i n g m e c h a n i s m s o fm T O R C1a n d m T O R C2:c o n n e c t e d y e t a p a r t i nc e l l u l a r a nd m o le c u l a r a s p e c t s[J].A d v B i o lR e g u l,2017,64:39-48.[2]H E L MY M W,G HO N E I M A I,K A T A R Y MA,e t a l.T h e s y n e r g i s t i c a n t i-p r o l i f e r a t i v e e f f e c to f t h e c o m b i n a t i o n o f d i o s m i n a n d B E Z-235(d a c t o l i s i b)o n t h e H C T-116c o l o r e c t a l c a n c e r c e l l l i n e o c c u r s t h r o u g h i n h i b i t i o n o f t h e P I3K/A K T/m T O R/N F-κB a x i s[J].M o l B i o l R e p, 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巨噬细胞肿瘤免疫治疗的研究进展
巨噬细胞肿瘤免疫治疗的研究进展肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是免疫抑制细胞和细胞因子网络的核心，在肿瘤免疫逃避中起着至关重要的作用。
因此，了解巨噬细胞和其他免疫细胞之间的相互作用以及增强现有抗癌治疗的因素至关重要。
TAM在功能上是异质性的，分为两个主要亚群，M1和M2巨噬细胞。
M1巨噬细胞是抵抗微生物感染的第一道防线，M1巨噬细胞还保持强大的抗原呈递能力，诱导强烈的Th1反应。
相反，M2巨噬细胞在限制免疫反应、诱导血管生成和组织修复方面起着关键作用。
因此，M2型TAM的存在与促肿瘤活性相关，而M1型TAM的存在与抗肿瘤活性相关。
总之，TAM是产生免疫抑制性TME的关键，并且巨噬细胞与TME中的各种免疫细胞和细胞因子之间的串扰起着不可替代的作用。
了解巨噬细胞参与肿瘤免疫逃逸的主要机制和相关靶向治疗，有助于我们改善临床方案，制定克服巨噬细胞相关免疫耐受的潜在新策略。
调节巨噬细胞吞噬的信号途径CD47/SIRPαCD47是一种广泛分布于正常细胞表面的免疫球蛋白，可通过抑制吞噬作用负调节抗肿瘤免疫，并参与介导细胞增殖、迁移、凋亡和免疫稳态。
其主要配体信号调节蛋白α（SIRP α）是一种在髓细胞膜上高表达的跨膜蛋白，其胞外区的N 末端可与CD47结合，导致免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）上的酪氨酸磷酸化，释放“不要吃我”信号，从而抑制巨噬细胞介导的吞噬作用，保护正常细胞免受免疫系统的破坏。
研究表明CD47在多种肿瘤中高表达，如恶性血液肿瘤和肝细胞癌（HCC），这也与不良预后相关。
给予CD47阻断抗体或靶向灭活CD47基因可显著抑制肿瘤生长。
此外，抗CD47治疗还可以改变TME中巨噬细胞的极化状态，诱导TAM转化为抗肿瘤状态。
LILRB1/MHCI白细胞免疫球蛋白样受体B（LILRB）在大多数免疫细胞上表达，由细胞外Ig样区、跨膜区和含有ITIM的细胞内区组成。
它与主要配体主要组织相容性复合体I（MHCI）结合后可介导免疫细胞激活的负调控。
肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤的侵袭转移
DOI: 10. 3760/cm a. j. issn. 16734394. 2021.0 3 .0 2 0
在乳腺癌中，增 加 的 C D 63 + TAMS 与患者生存 不良有关[14]。小 鼠 接 受 T M E 中的间充质干细胞分
泌 的 外 显 子 ，通 过 诱 导 单 核 髓 源 性 抑 制 细 胞 分 化 为 肿 瘤 床 上 高 度 免 疫 抑 制 的 M 2 极 化 巨 噬 细 胞 ，从而 促进乳腺癌的进展[15]。 T A M s还通过自身分泌的趋 化因子促进癌细胞的转移。C C 亚族趋化因子配体 18( C C chemokines ligandl8 ，C C L 18)是 M2 巨睡细胞 释放的一种具有特征性的C -C 趋 化 因 子 ，C C L 1 8 通 过增强乳腺癌细胞与暴露的纤维连接蛋白的粘附， 可 能 有 助 于 癌 细 胞 通 过 肿 瘤 基 质 穿 透 和 迁 移 ，并最 终 通 过 区 域 或 远 端 转 移 进 人 淋 巴 管 或 血 管 [16]。 癌 细胞能够通过表达抗吞噬表面蛋白来逃避巨噬细胞 的吞噬作用。C D 2 4 的肿瘤通过结合受体唾液酸结 合 的 免 疫 球蛋白样凝集素！〇( sialic acid binding i m munoglobulin like lectin 10, Siglc-10) 的 相 互 作 用 促 进免疫逃逸。而 T A M s表达高水平的Siglc-10,C D 24 或 Siglc- 1 0 的 基 因 沉 默 和 单 克 隆 抗 体 阻 断 C D 24Siglic-10之 间 的 相 互 作 用 ，都 有 力 地增强了巨噬细 胞 对 C D 2 4 的肿瘤的吞噬功能[17]。
肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤进展中的作用及治疗策略研究进展
网络出版时间：２０２０－７－２６１０：０２ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０７３．Ｒ．２０２００７２４．１５５１．０１３．ｈｔｍｌ·综 述·肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤进展中的作用及治疗策略研究进展丁洪基，李龙龙，张 迪，王 灿，王贵珍摘要：肿瘤相关巨噬细胞（ｔｕｍｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ，ＴＡＭ）在肿瘤发生、发展过程中起重要作用，其数量与多种肿瘤的恶性程度和不良预后有关。
具有明显异质性和可塑性的ＴＡＭ是实体瘤微环境的主要组成部分，并成为癌症免疫治疗的远景目标。
针对ＴＡＭ的靶向治疗，结合传统的治疗方法，可能为肿瘤的治疗带来新的曙光。
该文就ＴＡＭ的起源、类型及其在肿瘤进展中的作用和治疗策略作一总结，旨在为ＴＡＭ的研究和治疗提供新的思路和方法。
关键词：肿瘤；巨噬细胞；治疗策略；文献综述中图分类号：Ｒ７３０ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－７３９９（２０２０）０７－０８１２－０４ｄｏｉ：１０．１３３１５／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｃｅｐ．２０２０．０７．０１３接受日期：２０２０－０４－０４作者单位：山东大学齐鲁医院东营分院病理科，东营 ２５７０００作者简介：丁洪基，男，主任医师。
Ｅ ｍａｉｌ：ｄｉｎｇｈｏｎｇｊｉ１２３＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ 肿瘤相关巨噬细胞（ｔｕｍｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ，ＴＡＭ）是肿瘤组织中浸润的巨噬细胞，是肿瘤微环境（ｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，ＴＭＥ）中重要的细胞成分。
ＴＡＭ具有高度的异质性和可塑性，能在不同组织环境的影响下发生形态和功能的变化。
目前普遍认为，在肿瘤的发生、发展过程中，ＴＡＭ通过释放多种细胞因子，影响肿瘤组织的多个方面，包括干细胞、代谢、血管生成、淋巴管生成、侵袭和转移［１］。
从肿瘤起始到加速进展和转移，ＴＡＭ均起关键作用，其数量与多种肿瘤的恶性程度和不良预后有关［２］。
肿瘤相关巨噬细胞抗肿瘤靶点探究
肿瘤相关巨噬细胞抗肿瘤靶点探究作者：李勃刘森来源：《科技视界》2016年第11期【摘要】肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在肿瘤细胞的发生、生长、侵袭和转移方面起到了重要作用，其功能特性类似 M2型巨噬细胞。
目前多项研究表明TAM与血液系统恶性肿瘤的临床表现及预后相关。
基于TAM的促肿瘤作用，目前针对TAM的活化、招募、促血管生成活性、存活及基质重塑等方面设计的靶向治疗药物也进入了基础或临床试验。
【关键词】肿瘤相关巨噬细胞；促肿瘤作用；靶向治疗巨噬细胞是固有免疫系统中重要的细胞组成部分，具有广泛的功能，包括吞噬作用、抗原提呈作用、防御微生物的细胞毒作用及分泌生长因子、细胞因子、蛋白酶和前列腺素等功能，所以巨噬细胞的激活成为肿瘤治疗进展中一个具有诱惑力的方法。
然而，在肿瘤微环境中的巨噬细胞，被统称为肿瘤相关巨噬细胞（TAM），其能够分泌一些刺激肿瘤细胞发生、生长、侵袭和转移的物质，尤其与肿瘤血管和淋巴管的生成密切相关。
本文将针对TAM的一些肿瘤靶向免疫治疗进行综述。
1 减少TAM的聚集TAM受到多种趋化因子调控，其中最重要的是聚集刺激因子-1（colony stimulating factor-1，CSF-1）和CCL2。
低表达CCL2的人源黑色素瘤（IIB-MEL）植入小鼠的皮下组织，发现肿瘤的生长速度会明显放缓，但是如果在该细胞株内转入CCL2的表达质粒，可以明显促进肿瘤的生长速率。
在体外实验中使用宾达利（Bindarit）处理转入CCL2表达质粒的细胞株，以可以抑制CCL2的产生，从而使巨噬细胞和瘤内的血管密集度下降[1]。
因此可以发现如果阻断肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤组织中的聚集，TAM的促肿瘤形成能力将会受到明显抑制。
2 直接摧毁TAM一旦TAM进入肿瘤位点，单核巨噬细胞选择性的产生具有细胞毒性的抗肿瘤抑制剂，不但可以杀死肿瘤细胞，也可以选择性的杀灭TAM。
最新的研究表明，曲贝替定（Trabecedin，商品名：Yondelis，主要用于治疗软组织肉瘤罕见病）对NK细胞和TAM有很强的细胞毒性，但是他对淋巴细胞亚细胞群不产生杀伤作用[2]。
巨噬细胞与肿瘤转移相关机制的研究进展
巨噬细胞与肿瘤转移相关机制的研究进展成都中医药大学附属医院成都 610075【摘要】肺癌是最常见的恶性肿瘤，其治疗以化疗和手术为主。
但研究发现，化疗是一把双刃剑，化疗在抗肿瘤的同时，也会促进肿瘤远处转移。
肿瘤相关巨噬细胞参与肿瘤的增值、侵袭转移及放化疗抵抗等生物学行为。
本文对巨噬细胞与肺癌化疗后转移相关性研究进展进行综述。
【关键词】肺癌，化疗，巨噬细胞引言肺癌是最常见的恶性肿瘤，高发病率和高致死率[1-4]，其治疗以手术和放化疗为主[5]。
化疗虽能缩小肿瘤，但多数患者在化疗后仍会病情进展，甚者边化疗边复发，直至肿瘤转移及扩散[6-7]。
且经铂类、紫杉类等化疗后，出现原处转移，部分患者还有远处新增转移[8]。
因此化疗促进肿瘤转移的机制对临床研究具有重要意义。
巨噬细胞与肿瘤转移巨噬细胞（Macrophage）是一种具有吞噬作用的免疫细胞，参与多种免疫反应，同时也广泛存在于肿瘤微环境中，这部分约占肿瘤微环境基质细胞，50%的巨噬细胞也被称为肿瘤相关巨噬细胞（Tumor associated macrophage，TAM）[9]。
TAM参与调节肿瘤的增殖、侵袭转移等生物学行为[10]，分为两种类型：TAM分为两种类型：M1型，即经典活化巨噬细胞（Classic active macrophage），M2型，即替代活化巨噬细胞（Alternatively active macrophage）；大部分TAM经由血液循环中的单核细胞迁入肿瘤组织中而分化形成，经过与肿瘤组织内肿瘤细胞、内皮细胞及间质细胞的相互作用，即接受肿瘤内部环境的“Re-education” 使TAMs表现为CD206表达显著升高，大量分泌IL-10、TGF-β、VEGF等细胞因子和生长因子的M2型巨噬细胞的表型，进而抑制抗肿瘤免疫应答，促进肿瘤组织内部的血管新生、上皮间质转换，最终促进了体内肿瘤的生长和转移[11]。
TAM得以接受肿瘤内部环境“Re-education”的功能基础是巨噬细胞的高度的功能表型表型异质性和可塑性，即巨噬细胞的功能极化过程（macrophage polarization）。
肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤免疫治疗中的意义和研究进展
肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤免疫治疗中的意义和研究进展
肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤免疫治疗中的意义和研究进展李明哲2a,2b，申亮亮2a，曲璇1
【摘要】［摘要］肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在肿瘤间质中占有很大比例，具有不同于炎症反应中巨噬细胞的表型和功能。
在不同刺激因子作用下，TAM可以分化为具有抑制肿瘤活性的M1型巨噬细胞和具有促进肿瘤活性的M2型巨噬细胞。
肿瘤组织中的TAM主要为M2型，它们促进肿瘤的发生、发展、侵袭和转移。
特定的刺激可将M2型TAM逆转为M1型TAM而抑制肿瘤生长，这将为肿瘤免疫治疗提供新思路。
我们简要综述肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤免疫治疗中的研究进展。
【期刊名称】生物技术通讯
【年(卷),期】2018(029)004
【总页数】6
【关键词】［关键词］巨噬细胞；肿瘤相关巨噬细胞；肿瘤免疫治疗
巨噬细胞广泛存在于人体组织中，在人体内参与非特异性防卫（先天性免疫）和特异性防卫（细胞免疫）。
其主要的来源包括单核细胞、早期T淋巴细胞和CD34造血干细胞等。
不同的刺激因子对于巨噬细胞前体细胞的基因具有选择性激活的作用，以此决定了巨噬细胞的表型及生理功能差异[1-2]。
肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）曾被认为是肿瘤转移发展的帮凶，抑制其功能成为肿瘤免疫治疗的主要研究方向。
近年来研究者发现肿瘤组织中某些巨噬细胞激活后具有显著的抑癌效应[3]，巨噬细胞又重新成为肿瘤免疫治疗领域的研究热点。
1 肿瘤相关巨噬细胞对肿瘤发生发展的影响。
肿瘤相关巨噬细胞在肝癌细胞生长和转移中的作用
肿瘤相关巨噬细胞在肝癌细胞生长和转移中的作用郑乔丹;吴文苑;陈月【期刊名称】《世界华人消化杂志》【年(卷),期】2012(20)30【摘要】肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAM)与肿瘤的关系是近年来的研究热点.既往的研究表明,巨噬细胞是肿瘤发生和转移过程中的双刃剑,巨噬细胞除了抗肿瘤作用外,还可通过血管形成、细胞外基质降解和重构、增强肿瘤细胞的移动性等机制促进肿瘤的发生发展.本文将从TAM的招募、炎症、血管生成以及上皮细胞间质转化(epithelial-mesenchymaltransitions,EMT)等方面对TAM在肝细胞肝癌的发生、肝癌细胞的转移和浸润的等方面的作用进行综述,探讨临床肝细胞癌诊断治疗的新靶点.【总页数】6页(P2907-2912)【关键词】肿瘤相关巨噬细胞;肝癌;癌症进展【作者】郑乔丹;吴文苑;陈月【作者单位】深圳市人民医院(暨南大学第二临床医学院)检验科【正文语种】中文【中图分类】R735.2【相关文献】1.Toll样受体4在肿瘤相关巨噬细胞诱导Hep3B肝癌细胞侵袭转移中的作用 [J], 姚蓉蓉;王咪咪;王艳红2.肿瘤相关巨噬细胞在肝细胞肝癌发生发展及治疗中作用的研究进展 [J], 张丽杰; 杜晓东; 鞠晓华; 王京涛; 陈峰3.肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤侵袭转移中的作用及其中药调控述评 [J], 张博; 曹亚娟; 吴建春; 陈皖晴; 李雁4.肿瘤相关巨噬细胞极化在肝癌射频消融后残留癌转移中的作用 [J], 武世伦;孔健;董姝英;姚常玉;薛伟;孙文兵5.人参皂苷Rg3对小鼠Lewis肺癌生长和转移的抑制作用及其与肿瘤相关巨噬细胞的关系 [J], 贺兼斌;廖慧中;杨凯;易高众;谢茂峰因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
肿瘤相关巨噬细胞在卵巢癌中的作用及研究进展
肿瘤相关巨噬细胞在卵巢癌中的作用及研究进展
夏易曼娜;吴献青
【期刊名称】《肿瘤药学》
【年(卷),期】2018(008)006
【摘要】卵巢癌是妇科常见恶性肿瘤,也是死亡率最高的妇科恶性肿瘤.肿瘤相关巨噬细胞(TAM)是肿瘤微环境中最重要的一类免疫细胞,参与肿瘤的发生和发展.在肿
瘤微环境中,TAMs的募集和极化以及在肿瘤中的免疫抑制都影响着卵巢癌的复发、转移及耐药性.本文主要对TAMs在晚期卵巢癌中作用的研究进展进行综述,以期找到一种对卵巢癌可能有效的巨噬细胞靶向治疗方法.
【总页数】6页(P838-843)
【作者】夏易曼娜;吴献青
【作者单位】中南大学湘雅二医院妇产科,湖南长沙,410011;中南大学湘雅二医院
妇产科,湖南长沙,410011
【正文语种】中文
【中图分类】R737.31
【相关文献】
1.肿瘤相关巨噬细胞在卵巢癌耐药中的作用 [J], 张海杏;孟凡良;龚时鹏
2.肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤进展中作用的研究进展 [J], 陈成;谢旭
3.肿瘤相关巨噬细胞在口腔癌中作用的研究进展 [J], 胡永;江宏兵;吴煜农;刘来奎
4.肿瘤相关巨噬细胞在胃癌中作用的研究进展 [J], 陈敏捷;徐惠敏
5.肿瘤相关巨噬细胞与卵巢癌相关性的研究进展 [J], 郭浩;辛建海;韦伊芳;余沈桐;刘吴瑕
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肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤中的研究进展
肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤中的研究进展冷书生;袁家天;范俊;张鑫;李俊【期刊名称】《成都大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2016(035)001【摘要】肿瘤的发生与发展是一个多因素、多步骤的复杂过程.肿瘤的侵袭转移与其所处的肿瘤微环境密切相关,肿瘤微环境由肿瘤细胞本身及其周围的基质细胞、组织液、细胞因子等共同组成,其中基质细胞包括成纤维细胞、各种免疫细胞、内皮细胞、周细胞、血小板、巨噬细胞等.在所有肿瘤炎性细胞中,巨噬细胞约占50％,这些细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞,其具有促进肿瘤生长、血管生成、侵袭转移和免疫逃逸等功能,在调节肿瘤进展的各个关键步骤中发挥了重要的作用.本研究就肿瘤相关巨噬细胞的产生、分布及其在肿瘤中的作用进行了综述.【总页数】4页(P30-33)【作者】冷书生;袁家天;范俊;张鑫;李俊【作者单位】成都大学附属医院,四川成都610081;成都大学附属医院,四川成都610081;成都大学附属医院,四川成都610081;成都大学附属医院,四川成都610081;成都大学附属医院,四川成都610081【正文语种】中文【中图分类】R730.2【相关文献】1.肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞与上皮间质化"对话"的研究进展 [J], 张帆;郭咸希2.肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤进展中的作用及治疗策略研究进展 [J], 丁洪基;李龙龙;张迪;王灿;王贵珍3.肿瘤相关巨噬细胞与长链非编码RNA在肿瘤发展中的研究进展 [J], 葛将;李文坤;李倩;王芸;王亚丹4.肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞与肝细胞癌的研究进展 [J], 童乐;饶智国5.肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤进展中作用的研究进展 [J], 陈成;谢旭因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤免疫治疗中的意义和研究进展
肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤免疫治疗中的意义和研究进展
李明哲;申亮亮;曲璇
【期刊名称】《生物技术通讯》
【年(卷),期】2018(029)004
【摘要】肿瘤相关巨噬细胞(TAM)在肿瘤间质中占有很大比例,具有不同于炎症反应中巨噬细胞的表型和功能.在不同刺激因子作用下,TAM可以分化为具有抑制肿瘤活性的M1型巨噬细胞和具有促进肿瘤活性的M2型巨噬细胞.肿瘤组织中的TAM 主要为M2型,它们促进肿瘤的发生、发展、侵袭和转移.特定的刺激可将M2型TAM逆转为M1型TAM而抑制肿瘤生长,这将为肿瘤免疫治疗提供新思路.我们简要综述肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤免疫治疗中的研究进展.
【总页数】6页(P558-563)
【作者】李明哲;申亮亮;曲璇
【作者单位】空军军医大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室,陕西西安710032;空军军医大学学员一旅八连,陕西西安710032;空军军医大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室,陕西西安710032;陕西中医药大学,陕西咸阳712046
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.巨噬细胞在肿瘤免疫治疗中的研究进展 [J], 支馨仪;刘岩厚;高晶;王轶楠
2.激活的巨噬细胞在抗肿瘤免疫治疗中的意义 [J], 李兰英;田国才
3.肿瘤相关巨噬细胞调节肿瘤免疫治疗作用的研究进展 [J], 徐栩
4.纳米材料调控肿瘤相关巨噬细胞进行肿瘤免疫治疗的研究进展 [J], 徐睿; 刘晨光
5.甲状腺乳头状癌中肿瘤相关巨噬细胞浸润及CD47表达的意义 [J], 刘志敏;刘天卿;王红龙;刘楠
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肿瘤相关巨噬细胞分泌的细胞因子在肿瘤微环境中作用的研究进展
肿瘤相关巨噬细胞分泌的细胞因子在肿瘤微环境中作用的研究进展引言：肿瘤是目前全球范围内仍然具有威胁的重大疾病之一。
肿瘤相关巨噬细胞作为重要的免疫细胞在肿瘤微环境中扮演着至关重要的角色。
巨噬细胞通过分泌多种细胞因子来调控肿瘤微环境，进而影响肿瘤的发展和治疗效果。
本文将对肿瘤相关巨噬细胞分泌的细胞因子在肿瘤微环境中的作用进行综述，以期为肿瘤治疗提供新的思路和方法。
一、肿瘤相关巨噬细胞的来源和功能1.1 巨噬细胞的来源巨噬细胞是一种多功能的免疫细胞，主要分布在组织间隙和器官。
在肿瘤微环境中，来源于外周血单核细胞的单核细胞系巨噬细胞是主要的巨噬细胞来源。
肿瘤组织内还存在着来源于骨髓造血干细胞的巨噬细胞。
巨噬细胞具有多种功能，包括吞噬和清除病原体和细胞碎片、参与炎症反应和组织修复等。
在肿瘤微环境中，巨噬细胞还起着调节免疫应答、促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞增殖等重要作用。
2.1 IL-10IL-10是一种抗炎性细胞因子，是由多种免疫细胞分泌的重要调节因子。
在肿瘤微环境中，IL-10主要由巨噬细胞分泌，能够抑制T细胞的活化和增殖，从而减少肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫应答。
IL-10还可以促进肿瘤细胞的增殖和转移，对肿瘤的发展起着促进作用。
2.2 TNF-α巨噬细胞分泌的细胞因子在肿瘤微环境中起着重要的调节作用，影响着肿瘤细胞的生长、转移和耐药性等。
一方面，巨噬细胞分泌的细胞因子能够调节肿瘤相关炎症反应，影响肿瘤微环境的免疫应答。
巨噬细胞分泌的细胞因子还能够直接作用于肿瘤细胞，影响其增殖、转移和耐药性等重要生物学过程。
在肿瘤微环境中，巨噬细胞分泌的细胞因子往往呈现出复杂的相互作用。
IL-10和TNF-α在调节肿瘤细胞生长和凋亡过程中常常相互影响，IL-6和TGF-β则往往在促进肿瘤细胞的转移和侵袭过程中表现出协同作用。
肿瘤相关巨噬细胞分泌的细胞因子还能够影响肿瘤的治疗效果。
巨噬细胞分泌的细胞因子能够影响肿瘤对放疗和化疗的敏感性，从而影响肿瘤的治疗效果。
巨噬细胞在肺癌转移中的作用
巨噬细胞在肺癌转移中的作用
于盼;周奕阳;罗斌;许帆;田建辉
【期刊名称】《中国肿瘤临床》
【年(卷),期】2022(49)6
【摘要】转移是导致肺癌患者死亡的关键临床事件,目前针对转移高发人群仍缺乏有效的筛选与诊疗手段。
免疫治疗显著提高晚期肺癌疗效,提示其有望突破肺癌转移防治的瓶颈。
巨噬细胞作为固有免疫的重要组成部分,在肿瘤的发生与转移过程中发挥着重要作用,有望从固有免疫角度丰富肿瘤免疫治疗的手段。
在肿瘤发生发展的不同阶段,巨噬细胞在机体的不同器官被肿瘤细胞驯化出不同的“状态”而有利于肿瘤的发展与转移。
因此,靶向巨噬细胞防治肺癌转移成为肿瘤免疫治疗的新策略。
靶向巨噬细胞的增殖、招募、极化、血管生成和免疫抑制等阶段,开发单克隆抗体及小分子抑制剂是抗肺癌转移新药研发的趋势。
【总页数】5页(P299-303)
【作者】于盼;周奕阳;罗斌;许帆;田建辉
【作者单位】上海中医药大学附属市中医医院肿瘤临床医学中心;上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科;上海市中医药研究院中医肿瘤研究所
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.MEF2 D在肺癌中的表达及其在肺癌细胞增殖与转移中的作用
2.肺组织特异性X 蛋白在非小细胞肺癌中的表达及与肺癌微转移生物作用的关系
3.蛋白精氨酸甲基转移酶5在肺癌中的表达及其促进肺癌的作用机制
4.谷胱甘肽S-转移酶-π在肺癌组织中基因表达和血浆水平的相关性及在肺癌化疗中的指导作用
5.人参皂苷Rg3对小鼠Lewis肺癌生长和转移的抑制作用及其与肿瘤相关巨噬细胞的关系
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巨噬细胞在恶性肿瘤血管形成中的作用
巨噬细胞在恶性肿瘤血管形成中的作用
马丽;张晖;韩焕兴
【期刊名称】《临床肿瘤学杂志》
【年(卷),期】2006(011)002
【摘要】肿瘤组织内除了有浸润的淋巴细胞，还常有血中单核细胞转化生成巨噬细胞Mφ，即肿瘤相关的Mφ（tumor-assoeiated Mφ，TAM）。
虽然一般认为肿瘤组织中浸润的炎症细胞对肿瘤生长起到免疫监视的作用，但近年大量的文献均显示TAM和肿瘤生物学行为包括生长、增殖、基质形成和溶解及血管生成都密切相关，其中新生血管生成是恶性肿瘤生长、侵犯和转移扩散的重要一步，故近年对Mφ在恶性肿瘤血管形成所起的作用研究较多。
本文将对此作一综述。
【总页数】4页(P152-154,158)
【作者】马丽;张晖;韩焕兴
【作者单位】200003,上海,第二军医大学长征医院免疫科;200003,上海,第二军医大学长征医院免疫科;200003,上海,第二军医大学长征医院免疫科
【正文语种】中文
【中图分类】R735.2
【相关文献】
1.血管内皮生长因子在肿瘤血管形成中的作用及其靶向治疗研究进展 [J], 王鲁;常艳丽;张青云;
2.CA199、TMPRSS4在早期非小细胞肺癌组织的表达及在肿瘤血管形成中的作用
[J], 黄汉琮;陈乾华;杨晓蕊
3.恶性肿瘤患者胸腹水中巨噬细胞的功能观察——细胞毒性作用、白细胞介素1产生的能力 [J], 陈秋艳;袁定东
4.恶性淋巴瘤自体骨髓移植后重组体粒细胞—巨噬细胞克隆刺激因子的治疗作用[J], 胡家胜
5.恶性肿瘤来源外泌体在巨噬细胞M2极化中作用的研究进展 [J], 史竞彤;陈敏捷(综述);孙轶华(审校)
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复旦学报(医学版)Fudan Univ J Med Sci 2011Jan,38(1)Corresponding author E mail:w ang.yanhong@z s h 肿瘤相关巨噬细胞促进肿瘤血管生成和转移的研究进展徐 建(综述) 王艳红(审校)(复旦大学附属中山医院肝癌研究所 上海 200032)摘要 巨噬细胞起源于血液单核细胞,在不同的刺激因素作用下,巨噬细胞可分化为经典激活的巨噬细胞(M 1型)和选择性激活的巨噬细胞(M 2型)。
现在认为,肿瘤相关巨噬细胞(tumo r associated macrophages,T A M )具有M 2型巨噬细胞表型。
T A M 在肿瘤中大量浸润被认为是肿瘤患者预后不良的重要标志。
T A M 通过多种分子机制促进肿瘤血管生成和转移。
本文就T A M 促进肿瘤血管生成和转移的相关分子机制作一综述。
关键词 肿瘤相关巨噬细胞; 肿瘤血管生成; 肿瘤转移中图分类号 R 730.2 文献标志码 B doi:10.3969/j.issn.1672 8467.2011.01.016Tumor associated macrophages as promoters oftumor angiogenesis and metastasisXU Jian,WAN G Yan hong(Institute of L iver Cancer,Zhongshan H ospital,Fudan Univ ersity ,S hanghai 200032,China)Ab stract Macro pahges originate fro m blood mono cytes and can differentiate into classically activated macrop hages (M 1)and alternatively activated macrophages (M 2)under d ifferent stim ulus.As far as we know,tumo r associated macrophages (TAM)was tho ught to resemble M 2 po larized m acrop hages.The tumo r patients whose tu mor tissues were infiltrated b y lo ts of TAM were believed to have p oor pro gnosis ,and TAM can prom ote tu mor angio genesis and m etastasis by diverse m olecular m echanisms.Here,we review the m olecular m echanisms that TAM prom ote tum or angiogenesis and metastasis. Key words tu mor assciated m acrop hage; angiogenesis ; metastasis巨噬细胞是一个异质的细胞群,起源于血液单核细胞并分化为M 1型(经典激活)和M 2型(选择性激活)巨噬细胞。
现在普遍认为,M1型巨噬细胞可杀伤肿瘤而M 2型巨噬细胞可促进肿瘤进展。
肿瘤组织由肿瘤细胞和非肿瘤细胞组成,非肿瘤细胞中肿瘤相关巨噬细胞(tum or assciated macro phage,T AM )为其主要成分。
现在认为,TAM 具有M 2型巨噬细胞分子表型,来源于循环单核细胞,可被肿瘤释放的多种单核细胞趋化因子招募到肿瘤组织中。
TAM 对肿瘤预后可有双重作用。
在肝癌[1]、乳腺癌、肺癌、非生殖系统平滑肌肉瘤[2]、黑色素瘤[3]等肿瘤中,巨噬细胞浸润和不良预后相关。
但也有报道在前列腺癌[4]、结肠癌[5]、胃癌等肿瘤组织中巨噬细胞浸润可杀伤肿瘤从而抑制肿瘤进展。
Welsh 等[6]报道巨噬细胞在肿瘤中的分布可影响其对肿瘤生长的作用。
可见,T AM 对肿瘤的作用是一个复杂的过程。
现在认为,T AM 可通过多种分子机制促进肿瘤血管生成和转移。
巨噬细胞的起源和分型 单核吞噬细胞起源于增殖的骨髓前体细胞,在循环血流中分化为单核细胞,进入外周组织后分化为常驻巨噬细胞和树突状细胞。
根据刺激分化的因子不同,巨噬细胞可分为71复旦学报(医学版) 2011年1月,38(1)经典激活的巨噬细胞(M1型)和选择性激活的巨噬细胞(M2型)。
IFN 、LPS刺激单核细胞使其分化为M1型巨噬细胞。
M1型巨噬细胞以IL 12high、IL 10low和产生IL 23为特征,表达调理素受体如Fc R (CD16)。
M1型巨噬细胞可激活T h1型细胞,杀伤吞噬的微生物和肿瘤细胞,可产生大量毒性中间体(NO、ROI),作为强有力的抗原提呈细胞提呈抗原给T细胞。
因此,M1型巨噬细胞可保护机体免受病毒和细菌感染、杀伤肿瘤、产生大量促炎症细胞因子从而激活机体免疫反应。
根据刺激因子不同,M2型巨噬细胞可分化为M2a、M2b、M2c3种亚型。
IL 4、IL 13使M2型巨噬细胞分化为M2a,M2a可刺激Th2型细胞激活,参与 型炎症反应和过敏反应,包裹和杀伤寄生虫;免疫复合物(IC)/TLR/IL 1R配体使M2型巨噬细胞分化为M2b, M2b可刺激Th2细胞激活和调节免疫反应;IL 10、糖皮质激素使M2型巨噬细胞分化为M2c,M2c可调节免疫反应,参与基质降解和组织重构[7]。
M2型巨噬细胞以IL 10high、IL 12low、IL 1ra h igh、IL 1decoyR high为特征,高分泌C CL17和CCL22,高表达非调理素受体如甘露糖受体(C D206)、清道夫受体(CD163),高表达半乳糖受体,抗原提呈能力低。
M2型巨噬细胞NF B功能障碍,因此促炎症细胞因子分泌不足从而导致机体抗肿瘤免疫功能障碍。
Sac cani等[8]认为,p50NF B过度表达使TAM不能产生有效的抗肿瘤免疫,从而抑制肿瘤生长。
M2型巨噬细胞高表达精氨酸酶,促进精氨酸代谢产生鸟氨酸和多胺,其中多胺可促进肿瘤细胞增殖。
M2型巨噬细胞可清除碎片,促进血管生成、组织重构和创伤修复。
现在认为,TAM具有M2表型,通过多种机制促进血管生成,调节细胞外基质,促进肿瘤侵袭和转移。
TAM在肿瘤组织中的浸润 T AM浸润到肿瘤组织是一个多阶段的复杂的过程[9]。
为了浸润组织,单核细胞必须与小静脉血管相互作用。
第一步是细胞圈合,白细胞沿血管壁滚动,单核细胞滚动由选择素家族的黏附分子与内皮细胞上的反受体结合介导。
第二步是单核细胞黏附,单核细胞黏附到血管由两个家族的黏附分子介导:整合素(LFA 1, VLA 4,在单核细胞表达)和Ig基因家族(ICAM 1、VCAM 1在激活的内皮细胞、白细胞或巨噬细胞表达)。
黏附的单核细胞可通过内皮细胞间的细胞间结合部移出并迁移到周围组织,在刺激因子的作用下分化为T AM。
肿瘤来源的趋化因子CCL2 (M CP 1)、CCL5(RA NTES)、CCL7、CXCL8、CXCL12及VEGF、PDGF、M CSF,内皮单核细胞激活多肽 (EMAP )[10]等在巨噬细胞浸润到肿瘤组织中起重要作用。
其中,M CP 1在巨噬细胞浸润中起最重要作用,由成纤维细胞、内皮细胞和人肿瘤细胞分泌。
Gazzanig a等[11]报道,将编码M CP 1的载体转染到低致瘤性的人黑色素瘤细胞中,可见M2型巨噬细胞明显增多,宾达利特异性抑制M CP 1可抑制巨噬细胞浸润从而抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长,促进肿瘤坏死。
TAM与肿瘤血管生成 血管生成在肿瘤进展中发挥重要作用,据报道,当肿瘤直径超过2mm时便开始出现新生血管生成。
血管生成过程包括细胞外基质降解,内皮细胞迁移、增殖和管腔形成。
Zeisberger等[12]用氯磷酸盐脂质体特异性清除巨噬细胞,可明显抑制肿瘤生长和血管生成。
由此可见, T AM参与血管生成,在肿瘤进展中发挥重要作用。
T AM和肿瘤细胞可分泌多种生长因子如血管内皮生长因子(VEGF)、胎盘生长因子(PIGF)、成纤维细胞生长因子(FGF 1、FGF 2),血小板源生长因子(PDGF)及肝细胞生长因子(H GF)等促进血管生成,其中VEGF起最重要的作用。
VEGF家族[9]包括:经典的VEGF(VEGF A)、VEGF B、VEGF C 和VEGF D。
VEGF A通过与VEGFR 2受体结合促进血管生成[13]。
VEGF C和VEGF D可通过VEGFR3介导淋巴管生成[7]。
Valko vic'等[14]报道,在侵袭性乳腺导管癌中,VEGF和微血管密度呈正相关。
Miyata等[15]报道,在膀胱癌中,V EGF C与淋巴管密度(LVD)和微血管密度(M VD)呈正相关。
VEGF D只与LVD相关。
可见,VEGF在淋巴管生成和血管生成中发挥重要作用。
此外[9],TAM 和肿瘤细胞分泌的碱性成纤维生长因子(bFGF)在血管生成中也发挥重要作用。
bFGF属于同源的多肽生长因子家族,通过与高亲和力的肝素结合受体FGFR 1和FGFR 2作用而诱导血管生成。
肿瘤细胞bFGF表达与微血管密度相关。
bFGF也可通过促进VEGF合成和直接刺激内皮细胞而发挥作用。
T AM和肿瘤细胞可分泌多种促血管生成因子,血管生成素便是一种强有力的促血管生成因子。
Etoh等[16]报道,在结直肠癌患者中,血管生成素高表达组和低表达组血管密度差异有显著统计学意义。
血管生成素主要在肿瘤细胞表达,T AM起源的IL 1 和TNF 可诱导结肠癌细胞血管生成素mRNA表达从而促进血管生成。
T AM和肿瘤来源的细胞因子如IL 8、IL 10、TNF 、IL 1 等均可促进血管生成。
T AMs分泌的TNF 可促进血管生成因子如IL 8、bFG F、VEG F产生[9];TNF 可刺激肿瘤细胞表达血管生成素,上调肿瘤细胞促血管生成酶胸苷磷酸化酶(TP)表达。
72徐建,等.肿瘤相关巨噬细胞促进肿瘤血管生成和转移的研究进展Fujim oto等[17]报道,在子宫颈癌中,T AM可分泌IL 8,IL 8水平和微血管数量相关。
Hatanaka等[18]报道,在非小细胞肺癌中部分患者表达IL 10和IL 10受体。
血管生成素 1、 2及TIE2基因表达与IL 10表达相关。
在IL 10阳性非小细胞肺癌患者中,血管密度明显升高。
IL 10可通过血管生成素 1、 2及TIE2表达促进肿瘤间质血管生成。
Saijo等[19]将IL 1 基因转导到鼠Lewis肺癌(LLC)细胞构建LLC/IL 1 细胞,然后将LLC/IL 1 细胞种植到C57BL/6鼠体内。