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由于干细胞自我更新能力已经激活，少量突变持续发生就会 导致细胞癌变，使干细胞容易成为恶变的靶细胞。
白血病初始细胞表型为 CD34+CD38-，研究表明 Thy-1 （CD90）的丢失导致了这种恶性转化。
9
肿瘤干细胞的起源
已经证实白血病干细胞不表达 c-Kit（CD117），但表达 IL-3Rα（CD123），因此白血病干细胞可能是由造血干细胞衍 生而来。也有研究表明CSC不仅可起源于正常干细胞， 也可起源 于祖细胞，如骨髓祖细胞 。
目前，根据特异性标记从多种肿瘤中分离出肿瘤干细胞，并 对其进行了分析和鉴定(表1所示)。
13
表1 不同种类癌症中肿瘤干细胞的标志物
14
靶向肿瘤干细胞的研发热点
➢
当前针对靶向肿瘤干细胞特异性标记的研究，主要是表面标
志物的寻找及内部特异性蛋白的鉴定。
6
干细胞与肿瘤干细胞
干细胞与肿瘤干细胞的相似点
➢ 两者均具有自我更新和无限增殖能力。 ➢ 干细胞与肿瘤干细胞均有较高的端粒酶活性。 ➢ 有不同分化程度的干细胞，也有分化程度不同的肿瘤。 ➢ 干细胞的迁移和肿瘤细胞的转移都有一定的组织和器官特异性，
且二者皆受特异性化学因子及其受体的调节。 ➢ 二者有许多相似的生长调控机制，如 Wnt，Sonic hedgehog，
4Fra Baidu bibliotek
干细胞与肿瘤干细胞
这些干细胞也可以持续增殖分化 ，形成相对成熟的肿瘤细胞， 它们不能再增殖 ，不能形成细胞集落，或者肿瘤细胞仅能分裂几 次 ，体外克隆培养只能形成几个或几十个细胞 ，经短暂的分化 最终死亡。
而其中的肿瘤干细胞才能持续增殖，形成细胞集落 ，它们在 肿瘤的形成和生长过程中起决定性作用 ，是肿瘤不断生长和扩大 的源泉。
肿瘤干细胞
把小鼠白血病细胞移植到同品系的小鼠体内 ,发现移植细胞仅 有 1 %～4 %能够形成脾脏内克隆 ,因此得出结论:只有部分肿 瘤细胞(而不是全部肿瘤细胞)具有致瘤性。
近年的研究显示,某些白血病仅有百万分之一的细胞具有这种 无限增殖的潜能 ，它们数量虽少，但具有干细胞特征 ，可能是惟 一保持增殖的肿瘤细胞 ，这就是肿瘤干细胞( cancer stem cell/CSC) 。
2001 年，Nature上发表文章提出当代肿瘤干细胞学说， 认为肿瘤组织存在一小部分具有干细胞性质的肿瘤干细胞，其具 有无限的自我更新、多向分化潜能与高度增殖能力，能够产生不 同表型的肿瘤细胞，并赋予肿瘤异质、增殖、浸润等特性。随后， 对于这个假说的验证试验进行得如火如荼。
5
图1 肿瘤发生的CSC模型
肿瘤干细胞的研究进展
Research advances on cancer stem cell
姓名：刘小阳 学号：s0910260 日期：2009/121
Contents
1
干细胞与肿瘤干细胞
2
肿瘤干细胞的起源
3 靶向肿瘤干细胞的研发热点
4 肿瘤干细胞理论存在的质疑
2
干细胞与肿瘤干细胞
干细胞
在细胞的分化过程中 ，细胞往往由于高度分化而完全失去了 再分裂的能力，最终衰老死亡。机体在发展适应过程中为了弥补 这一不足，保留了一部分未分化的原始细胞，称之为干细胞 (stem cell) 。
由于干细胞在个体生长发育过程中不断增殖和自我更新， 因 此发生突变的几率更大。当受到各种致癌因子作用或所处微环境 改变时，不断增殖的细胞发生突变并累积，突变发生在正常干细 胞和祖细胞，均能形成肿瘤（图2所示）。
10
图2 肿瘤干细胞起源示意图
11
肿瘤干细胞的起源
肿瘤干细胞起源于组织内干细胞异常分化的理论依据
或找到与其他种类细胞不同的参数来区分出肿瘤干细胞，进而特
异地消灭这一细胞亚群。
但由于肿瘤干细胞在肿瘤组织中存在比例很小(小于5%)以 及目前经实验鉴定出的肿瘤干细胞表面标记还十分有限，并且通 过分析细胞表面标记来鉴定其中干细胞的方法对实际应用来说太 过复杂，所以利用携带药物的抗体靶向特殊表面标记存在很大的 困难。
干细胞的分类
干细胞按分化潜能的大小 ，可分为三种类型: ➢ 一类是全能性干细胞 ，它具有形成完整个体的分化潜能。 ➢ 另一类是多能性干细胞，这种干细胞具有分化出多种细胞组织的
潜能，但却失去了发育成完整个体的能力，发育潜能受到一定的 限制。
3
干细胞与肿瘤干细胞
➢ 还有一类单能干细胞(也称专能、偏能干细胞)，这类干细胞只能 向一种类型或密切相关的两种类型的细胞分化。
➢ 干细胞及其前体细胞已具备活化的自我更新机制，显然维持这一 机制要比在已分化细胞中重新激活这一机制要容易。
➢ 肿瘤干细胞与组织干细胞有相似的生长调控机制。 ➢ 肿瘤干细胞具有许多干细胞共同的特异性标志物。
12
靶向肿瘤干细胞的研发热点
靶向肿瘤干细胞特有标记
➢
利用携带细胞毒药物的抗体靶向相应的肿瘤干细胞特有标记，
➢ 一个正常细胞发生恶性转化至少要 4～7 次突变。由于自然情况 下突变是一个低概率事件，要积累如此多的突变需要几年甚至几 十年时间。在此期间，只有干细胞能自我更新而一直存在。
➢ 干细胞无限增殖的特性增加了其发生增殖错误的机会。干细胞由 于连续复制，能够将变异的基因遗传给子代细胞，造成变异的基 因在子代细胞中积累而导致细胞恶性转化。
Notch途径。 ➢ 自我更新越频繁的组织，干细胞自我更新率越快，肿瘤的发生率
越高。
。 ➢ 具有比较类似的表面标志物
7
干细胞与肿瘤干细胞
干细胞与肿瘤干细胞(CSC)的区别
➢ 干细胞可以在某一时间内连续分裂 ，也可在较长时间内处于相对 静止状态，干细胞的自我更新具有反馈机制调节，增殖和分化处 于平衡状态 ，是有序的；而在肿瘤干细胞中，这一调节机制并不 存在 ，它的增殖分化是无序的，失控的。
➢ 肿瘤干细胞没有分化为成熟细胞的能力，其分化程序异常，这与 有正常分化程序的干细胞有着本质的不同。
➢ 肿瘤细胞倾向于积累复制错误，而正常干细胞的发育机制要防止 这种现象的出现。
8
肿瘤干细胞的起源
许多研究支持 CSC 来源于正常干细胞
目前大多数学者支持来源于正常干细胞的观点，认为肿瘤的 发生是因为体内干细胞分化过程的停滞和阻断，细胞失去正常调 控而停止在分化的某一阶段无限增殖形成，而不是成熟细胞的去 分化。
白血病初始细胞表型为 CD34+CD38-，研究表明 Thy-1 （CD90）的丢失导致了这种恶性转化。
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肿瘤干细胞的起源
已经证实白血病干细胞不表达 c-Kit（CD117），但表达 IL-3Rα（CD123），因此白血病干细胞可能是由造血干细胞衍 生而来。也有研究表明CSC不仅可起源于正常干细胞， 也可起源 于祖细胞，如骨髓祖细胞 。
目前，根据特异性标记从多种肿瘤中分离出肿瘤干细胞，并 对其进行了分析和鉴定(表1所示)。
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表1 不同种类癌症中肿瘤干细胞的标志物
14
靶向肿瘤干细胞的研发热点
➢
当前针对靶向肿瘤干细胞特异性标记的研究，主要是表面标
志物的寻找及内部特异性蛋白的鉴定。
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干细胞与肿瘤干细胞
干细胞与肿瘤干细胞的相似点
➢ 两者均具有自我更新和无限增殖能力。 ➢ 干细胞与肿瘤干细胞均有较高的端粒酶活性。 ➢ 有不同分化程度的干细胞，也有分化程度不同的肿瘤。 ➢ 干细胞的迁移和肿瘤细胞的转移都有一定的组织和器官特异性，
且二者皆受特异性化学因子及其受体的调节。 ➢ 二者有许多相似的生长调控机制，如 Wnt，Sonic hedgehog，
4Fra Baidu bibliotek
干细胞与肿瘤干细胞
这些干细胞也可以持续增殖分化 ，形成相对成熟的肿瘤细胞， 它们不能再增殖 ，不能形成细胞集落，或者肿瘤细胞仅能分裂几 次 ，体外克隆培养只能形成几个或几十个细胞 ，经短暂的分化 最终死亡。
而其中的肿瘤干细胞才能持续增殖，形成细胞集落 ，它们在 肿瘤的形成和生长过程中起决定性作用 ，是肿瘤不断生长和扩大 的源泉。
肿瘤干细胞
把小鼠白血病细胞移植到同品系的小鼠体内 ,发现移植细胞仅 有 1 %～4 %能够形成脾脏内克隆 ,因此得出结论:只有部分肿 瘤细胞(而不是全部肿瘤细胞)具有致瘤性。
近年的研究显示,某些白血病仅有百万分之一的细胞具有这种 无限增殖的潜能 ，它们数量虽少，但具有干细胞特征 ，可能是惟 一保持增殖的肿瘤细胞 ，这就是肿瘤干细胞( cancer stem cell/CSC) 。
2001 年，Nature上发表文章提出当代肿瘤干细胞学说， 认为肿瘤组织存在一小部分具有干细胞性质的肿瘤干细胞，其具 有无限的自我更新、多向分化潜能与高度增殖能力，能够产生不 同表型的肿瘤细胞，并赋予肿瘤异质、增殖、浸润等特性。随后， 对于这个假说的验证试验进行得如火如荼。
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图1 肿瘤发生的CSC模型
肿瘤干细胞的研究进展
Research advances on cancer stem cell
姓名：刘小阳 学号：s0910260 日期：2009/121
Contents
1
干细胞与肿瘤干细胞
2
肿瘤干细胞的起源
3 靶向肿瘤干细胞的研发热点
4 肿瘤干细胞理论存在的质疑
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干细胞与肿瘤干细胞
干细胞
在细胞的分化过程中 ，细胞往往由于高度分化而完全失去了 再分裂的能力，最终衰老死亡。机体在发展适应过程中为了弥补 这一不足，保留了一部分未分化的原始细胞，称之为干细胞 (stem cell) 。
由于干细胞在个体生长发育过程中不断增殖和自我更新， 因 此发生突变的几率更大。当受到各种致癌因子作用或所处微环境 改变时，不断增殖的细胞发生突变并累积，突变发生在正常干细 胞和祖细胞，均能形成肿瘤（图2所示）。
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图2 肿瘤干细胞起源示意图
11
肿瘤干细胞的起源
肿瘤干细胞起源于组织内干细胞异常分化的理论依据
或找到与其他种类细胞不同的参数来区分出肿瘤干细胞，进而特
异地消灭这一细胞亚群。
但由于肿瘤干细胞在肿瘤组织中存在比例很小(小于5%)以 及目前经实验鉴定出的肿瘤干细胞表面标记还十分有限，并且通 过分析细胞表面标记来鉴定其中干细胞的方法对实际应用来说太 过复杂，所以利用携带药物的抗体靶向特殊表面标记存在很大的 困难。
干细胞的分类
干细胞按分化潜能的大小 ，可分为三种类型: ➢ 一类是全能性干细胞 ，它具有形成完整个体的分化潜能。 ➢ 另一类是多能性干细胞，这种干细胞具有分化出多种细胞组织的
潜能，但却失去了发育成完整个体的能力，发育潜能受到一定的 限制。
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干细胞与肿瘤干细胞
➢ 还有一类单能干细胞(也称专能、偏能干细胞)，这类干细胞只能 向一种类型或密切相关的两种类型的细胞分化。
➢ 干细胞及其前体细胞已具备活化的自我更新机制，显然维持这一 机制要比在已分化细胞中重新激活这一机制要容易。
➢ 肿瘤干细胞与组织干细胞有相似的生长调控机制。 ➢ 肿瘤干细胞具有许多干细胞共同的特异性标志物。
12
靶向肿瘤干细胞的研发热点
靶向肿瘤干细胞特有标记
➢
利用携带细胞毒药物的抗体靶向相应的肿瘤干细胞特有标记，
➢ 一个正常细胞发生恶性转化至少要 4～7 次突变。由于自然情况 下突变是一个低概率事件，要积累如此多的突变需要几年甚至几 十年时间。在此期间，只有干细胞能自我更新而一直存在。
➢ 干细胞无限增殖的特性增加了其发生增殖错误的机会。干细胞由 于连续复制，能够将变异的基因遗传给子代细胞，造成变异的基 因在子代细胞中积累而导致细胞恶性转化。
Notch途径。 ➢ 自我更新越频繁的组织，干细胞自我更新率越快，肿瘤的发生率
越高。
。 ➢ 具有比较类似的表面标志物
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干细胞与肿瘤干细胞
干细胞与肿瘤干细胞(CSC)的区别
➢ 干细胞可以在某一时间内连续分裂 ，也可在较长时间内处于相对 静止状态，干细胞的自我更新具有反馈机制调节，增殖和分化处 于平衡状态 ，是有序的；而在肿瘤干细胞中，这一调节机制并不 存在 ，它的增殖分化是无序的，失控的。
➢ 肿瘤干细胞没有分化为成熟细胞的能力，其分化程序异常，这与 有正常分化程序的干细胞有着本质的不同。
➢ 肿瘤细胞倾向于积累复制错误，而正常干细胞的发育机制要防止 这种现象的出现。
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肿瘤干细胞的起源
许多研究支持 CSC 来源于正常干细胞
目前大多数学者支持来源于正常干细胞的观点，认为肿瘤的 发生是因为体内干细胞分化过程的停滞和阻断，细胞失去正常调 控而停止在分化的某一阶段无限增殖形成，而不是成熟细胞的去 分化。