脂联素ppt课件
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Arita 等( 1999) 将 apM 1基因产物命名为脂联素。
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人类脂联素由244个氨基酸组成（鼠为247个），翻 译后修饰为8种不同的同源蛋白，经胰蛋白酶裂解后得到 球形结构域，其活性远远大于脂联素，而且与Clq和TNFα家族具有结构同源性。
图1 人与鼠的脂联素结构
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图4 两种脂联素受体的立体图
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脂联素的基因由apM1编码，不同种属其基因位点不同，在 人类定位于3q27染色体，全长约16 kb。apM1基因由3个外 显子(从18 bp到4 277 bp)和2个内含子(0．8 kb和12 kb)构 成。
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在人、猴子、小鼠中研究结果发现, 脂肪组织脂联素基因表 达量和血浆脂联素水平随脂肪过度沉积而下降, 随体重下降 而上升。 体内脂联素表达与脂肪沉积密切相关, 但是两者之 间如何调控的机理还不清楚。
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脂联素具有调节葡萄糖转运的作用 。研究发现通过静脉 注射脂联素可以降低肝脏磷酸烯醇丙酮酸羧化酶和葡糖6-磷酸酶的mRNA 表达 , 抑制肝糖生成酶的表达 , 从而减 少了内源性糖的生成。
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脂联素能够影响机体处理糖类和脂肪的能力。脂联 素可能通过抑制TNF-α通路增强胰岛素PI-3K通路，增强胰 岛素的敏感性。同时β细胞是脂联素直接作用的靶细胞，血 清脂联素浓度和β细胞上脂联素受体的多少决定了脂联素对 β细胞的作用强弱，这暗示了脂联素对调节糖代谢有着双重 作用，即增强胰岛素敏感性及改善β细胞功能。
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4
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Maeda 等( 1996) 从人脂肪组织 cDNA 文库中随机测序 出 ACRP30 及AdipoQ 的类似物, 因其与胶原质Ⅹ、Ⅷ和 补体因子C1q 有高度相似, 并且在脂肪组织中基因转录产 物最丰富, 故称为 apM1；
Nakano 等( 1996) 用明胶亲和层析分离人血浆蛋白时发 现了该蛋白质, 故命名为明胶结合蛋白( GBP28)；
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新生儿血清脂联素水平与出生体重及头围呈正相关，儿童青 春发育前血清脂联素水平并无明显的性别差异 , 到了青春发 育期则与成年人相似。女童血清脂联素水平明显高于男童, 男童脂联素水平呈V 字型 , 在10-12岁时达到低谷 ,这可能与 青春期性激素水平有关。
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Yamauchi等(2003)首次克隆出人类和小鼠脂联素受体， 发现高度保守的脂联素受体(AdipoR)有两种构成： AdipoR1和AdipoR2，并发现人和鼠AdipoR1基因有 96．8％的同源性，AdipoR2基因有95．2％的同源性， AdipoR1和AdipoR2结构高度相关，两者有66．7％的同 源性。
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脂联素是由4个研究小组分别用不同的方法独立鉴定出来的。 Scherer 等(1995) 用随机测序 cDNA 文库方式识别了鼠脂肪 细胞因子特殊蛋白, 因其与补体 C1q有很近的同源性, 且相对 分子质量为 30*103Da, 故命名为脂肪细胞补体相关蛋白 ( ACRP30)； Hu 等(1996) 用mRNA差异显示技术从鼠脂肪中分离并克隆出 该基因, 命名为 AdipoQ；
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肿瘤坏死因子α ( TNF-α) 对脂联素基因的表达起负调控作用, 并依赖于时间和剂量。原因是脂联素和 TNF-α的结构相似, 它们能够与对方的受体结合, 通过同一个信号通道, 发挥各自 的生物学效应。去甲肾上腺素抑制 3T3-L1 细胞中脂联素 mRAN 表达水平, 并呈剂量依赖性 。
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调节脂联素在脂肪细胞表达的因素有生脂转录因子过氧化物 酶增殖激活受体-γ，激动剂(TZD)、β-肾上腺能受体、第2 信使cAMP、IL-6、IGF-I及皮质激素等。此外，影响脂联素 基因表达的还有生长激素、睾酮、内皮素-1及儿茶酚胺等。
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15Leabharlann Baidu
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TZD可刺激脂联素基因表达，增强其启动子活性，升高循环 脂联素水平；IGF—I则在转录水平增加脂联素表达；而IL-6、 C反应蛋白、皮质激素和TNF-α抑制脂联素基因表达。大量 研究结果表明, 人和动物的脂肪细胞脂联素表达及其血浆浓 度与空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗程度呈负相关, 与 胰岛素敏感性呈正相关。
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在培养的 3T3-L1 脂肪细胞, 给予短期的胰岛素刺激, 可促进脂联素基因的表达和转录, 使脂联素的合成和 分泌增加。在 3T3-L1 脂肪细胞里, 生长激素( GH ) 可增加脂联素的表达水平, 且呈时间依赖性, 其作用 一般 30 h 后开始生效, 40 h达最大效应, 说明 GH 对 脂联素表达的调节具有迟缓性。
图3 脂联素.受体结构
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人体多种组织细胞表面均有脂联素受体的分布和表达， AdipoR1主要表达在骨骼肌细胞，对脂联素的球状结构域 具有高亲和力，但对全长脂联素亲和力低，而AdipoR2主 要表达在肝细胞，对两者具有中等亲和力。
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内皮细胞、单核细胞、胰岛B细胞、巨噬细胞和受损血管内 皮细胞等均有AdipoR的表达。大动脉内皮细胞和胰岛B细胞 同时表达AdipoR1和AdipoR2两种受体，但是优先表达 AdipoR1的mRNA。
脂联素通过3个球形结构域单体连接成三聚体，4-6个 三聚体通过胶原结构域链接形成低聚体或者高级结构，其 在血浆内的浓度为5-30μg/ml，有全长和球形两种循环形式。
图2 脂联素的三聚体和低聚体
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人类脂联素mRNA在胚胎发育的中晚期开始表达 , 起缘于中 胚层和外胚层。 分娩时脐带血中脂联素水平(11.735.7μg/ml)明显高于年长儿和成年人。 脂联素的表达和分 泌总体来说是女性(11.7 μg/ml)高于男性(7.9 μg/ml)。
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1
近年来的研究发现，曾经被认为是“能量仓库”的 脂肪组织其实也是一个重要的内分泌器官。脂肪组织可以 分泌出肿瘤坏死因子α、瘦素、抵抗素、脂联素、内脏脂 肪素等细胞因子和激素。这些物质具有调节机体新陈代谢 和炎症、免疫应答等生命活动的重要功能。
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脂联素( adiponectin) 就是脂肪细胞分泌的一种脂肪 细胞因子, 是迄今发现的唯一与肥胖呈负相关的脂肪细胞特 异性蛋白。近几年的研究发现, 脂联素具有直接抗糖尿病、 抗动脉粥样硬化、抗炎和抗血管形成的特性。
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人类脂联素由244个氨基酸组成（鼠为247个），翻 译后修饰为8种不同的同源蛋白，经胰蛋白酶裂解后得到 球形结构域，其活性远远大于脂联素，而且与Clq和TNFα家族具有结构同源性。
图1 人与鼠的脂联素结构
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脂联素的基因由apM1编码，不同种属其基因位点不同，在 人类定位于3q27染色体，全长约16 kb。apM1基因由3个外 显子(从18 bp到4 277 bp)和2个内含子(0．8 kb和12 kb)构 成。
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在人、猴子、小鼠中研究结果发现, 脂肪组织脂联素基因表 达量和血浆脂联素水平随脂肪过度沉积而下降, 随体重下降 而上升。 体内脂联素表达与脂肪沉积密切相关, 但是两者之 间如何调控的机理还不清楚。
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脂联素具有调节葡萄糖转运的作用 。研究发现通过静脉 注射脂联素可以降低肝脏磷酸烯醇丙酮酸羧化酶和葡糖6-磷酸酶的mRNA 表达 , 抑制肝糖生成酶的表达 , 从而减 少了内源性糖的生成。
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脂联素能够影响机体处理糖类和脂肪的能力。脂联 素可能通过抑制TNF-α通路增强胰岛素PI-3K通路，增强胰 岛素的敏感性。同时β细胞是脂联素直接作用的靶细胞，血 清脂联素浓度和β细胞上脂联素受体的多少决定了脂联素对 β细胞的作用强弱，这暗示了脂联素对调节糖代谢有着双重 作用，即增强胰岛素敏感性及改善β细胞功能。
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Maeda 等( 1996) 从人脂肪组织 cDNA 文库中随机测序 出 ACRP30 及AdipoQ 的类似物, 因其与胶原质Ⅹ、Ⅷ和 补体因子C1q 有高度相似, 并且在脂肪组织中基因转录产 物最丰富, 故称为 apM1；
Nakano 等( 1996) 用明胶亲和层析分离人血浆蛋白时发 现了该蛋白质, 故命名为明胶结合蛋白( GBP28)；
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新生儿血清脂联素水平与出生体重及头围呈正相关，儿童青 春发育前血清脂联素水平并无明显的性别差异 , 到了青春发 育期则与成年人相似。女童血清脂联素水平明显高于男童, 男童脂联素水平呈V 字型 , 在10-12岁时达到低谷 ,这可能与 青春期性激素水平有关。
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Yamauchi等(2003)首次克隆出人类和小鼠脂联素受体， 发现高度保守的脂联素受体(AdipoR)有两种构成： AdipoR1和AdipoR2，并发现人和鼠AdipoR1基因有 96．8％的同源性，AdipoR2基因有95．2％的同源性， AdipoR1和AdipoR2结构高度相关，两者有66．7％的同 源性。
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脂联素是由4个研究小组分别用不同的方法独立鉴定出来的。 Scherer 等(1995) 用随机测序 cDNA 文库方式识别了鼠脂肪 细胞因子特殊蛋白, 因其与补体 C1q有很近的同源性, 且相对 分子质量为 30*103Da, 故命名为脂肪细胞补体相关蛋白 ( ACRP30)； Hu 等(1996) 用mRNA差异显示技术从鼠脂肪中分离并克隆出 该基因, 命名为 AdipoQ；
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肿瘤坏死因子α ( TNF-α) 对脂联素基因的表达起负调控作用, 并依赖于时间和剂量。原因是脂联素和 TNF-α的结构相似, 它们能够与对方的受体结合, 通过同一个信号通道, 发挥各自 的生物学效应。去甲肾上腺素抑制 3T3-L1 细胞中脂联素 mRAN 表达水平, 并呈剂量依赖性 。
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调节脂联素在脂肪细胞表达的因素有生脂转录因子过氧化物 酶增殖激活受体-γ，激动剂(TZD)、β-肾上腺能受体、第2 信使cAMP、IL-6、IGF-I及皮质激素等。此外，影响脂联素 基因表达的还有生长激素、睾酮、内皮素-1及儿茶酚胺等。
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TZD可刺激脂联素基因表达，增强其启动子活性，升高循环 脂联素水平；IGF—I则在转录水平增加脂联素表达；而IL-6、 C反应蛋白、皮质激素和TNF-α抑制脂联素基因表达。大量 研究结果表明, 人和动物的脂肪细胞脂联素表达及其血浆浓 度与空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗程度呈负相关, 与 胰岛素敏感性呈正相关。
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在培养的 3T3-L1 脂肪细胞, 给予短期的胰岛素刺激, 可促进脂联素基因的表达和转录, 使脂联素的合成和 分泌增加。在 3T3-L1 脂肪细胞里, 生长激素( GH ) 可增加脂联素的表达水平, 且呈时间依赖性, 其作用 一般 30 h 后开始生效, 40 h达最大效应, 说明 GH 对 脂联素表达的调节具有迟缓性。
图3 脂联素.受体结构
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人体多种组织细胞表面均有脂联素受体的分布和表达， AdipoR1主要表达在骨骼肌细胞，对脂联素的球状结构域 具有高亲和力，但对全长脂联素亲和力低，而AdipoR2主 要表达在肝细胞，对两者具有中等亲和力。
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内皮细胞、单核细胞、胰岛B细胞、巨噬细胞和受损血管内 皮细胞等均有AdipoR的表达。大动脉内皮细胞和胰岛B细胞 同时表达AdipoR1和AdipoR2两种受体，但是优先表达 AdipoR1的mRNA。
脂联素通过3个球形结构域单体连接成三聚体，4-6个 三聚体通过胶原结构域链接形成低聚体或者高级结构，其 在血浆内的浓度为5-30μg/ml，有全长和球形两种循环形式。
图2 脂联素的三聚体和低聚体
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人类脂联素mRNA在胚胎发育的中晚期开始表达 , 起缘于中 胚层和外胚层。 分娩时脐带血中脂联素水平(11.735.7μg/ml)明显高于年长儿和成年人。 脂联素的表达和分 泌总体来说是女性(11.7 μg/ml)高于男性(7.9 μg/ml)。
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近年来的研究发现，曾经被认为是“能量仓库”的 脂肪组织其实也是一个重要的内分泌器官。脂肪组织可以 分泌出肿瘤坏死因子α、瘦素、抵抗素、脂联素、内脏脂 肪素等细胞因子和激素。这些物质具有调节机体新陈代谢 和炎症、免疫应答等生命活动的重要功能。
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脂联素( adiponectin) 就是脂肪细胞分泌的一种脂肪 细胞因子, 是迄今发现的唯一与肥胖呈负相关的脂肪细胞特 异性蛋白。近几年的研究发现, 脂联素具有直接抗糖尿病、 抗动脉粥样硬化、抗炎和抗血管形成的特性。