EGFR突变型肺癌的处理

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最新：晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(全文)

最新：晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（全文）一、EGFR突变EGFR基因突变是非鳞状NSC1C最常见的突变类型之一，EGFR突变阳性率在高加索人群中约为10%,在东亚人群中约为50%o对于伴有EGFR敏感突变的晚期NSC1C患者，一线标准治疗方案为EGFRTKIs,包括第一代EGFRTKIs（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼\第二代EGFRTKIs（阿法替尼和达可替尼）和第三代EGFRTKIs（奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼入研究证实，与传统化疗相比，EGFRTKIs显著改善了ORR和PFS o但随着治疗的推进，不可避免的面临耐药问题。

免疫治疗可以通过激活免疫系统发挥肿瘤杀伤作用,并可获得持续的疾病控制。

共识意见1不推荐ICIs用于晚期初治EGFR敏感突变NSC1C患者（推荐程度：一致不推荐IEGFR突变与肿瘤免疫原性低及非炎症性微环境有关，且早期临床研究表明，IQs单药或ICIs联合化疗治疗初治EGFR敏感突变患者疗效远不及标准EGFRTKIs靶向治疗，然而，在EGFRTKIs基础上联合ICIs的疗效提升有限,且存在较大安全性风险。

共识意见2推荐耐药的EGFR突变患者再次活检，同时检测肿瘤耐药基因和免疫微环境相关的生物标志物（推荐程度：一致推荐工基于EGFRTKIs治疗会影响肿瘤特征和及肿瘤微环境（TME）,建议条件允许的情况下应再次活检，为后续精准治疗提供依据。

检测标本优选肿瘤组织，组织标本无法获得时可以采用其他类型标本替代；检测范围优选高通量检测以获得全面的耐药信息，包括肿瘤相关和免疫微环境相关的生物标志物。

共识意见3对于EGFRTKIs耐药后发生广泛进展的患者，且在缺乏有效靶向治疗的情况下，推荐使用ICIs（推荐程度：一致推荐\对于ICIS的方案选择，应结合患者的体能状态和疾病进展情况进行综合判断,其中IC1s+化疗+抗血管治疗方案的临床证据较为丰富（推荐程度：强推荐）；IQs+含粕化疗方案在多项早期研究中均显示良好的治疗活性,且耐受性方面ICIs+含粕化疗方案较ICIs+含粕化疗+抗血管联合方案具有一定优势（推荐程度：强推荐）；ICIs联合抗血管治疗（推荐程度：弱推荐）的证据主要针对多线耐药的患者或体力状况较差不耐受高强度治疗的患者，疗效获益有限。

EGFR基因突变阳性晚期非小细胞肺癌患者的免疫治疗策略

EGFR基因突变阳性晚期非小细胞肺癌患者的免疫治疗策略杨路; 王燕【期刊名称】《《癌症进展》》【年(卷),期】2019(017)020【总页数】5页(P2364-2368)【关键词】EGFR突变; 晚期非小细胞肺癌; 免疫治疗【作者】杨路; 王燕【作者单位】国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科北京 1000210【正文语种】中文【中图分类】R734.2近年来，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）进入了分子靶向精准治疗时代。

据报道，表皮生长因子受体（epidermal grow th factor receptor，EGFR）基因突变在白种人中的发生率约为15%[1]，在亚洲人群中的发生率为40.3%～64.5%[2-3]。

EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）可以直接作用于EGFR基因并抑制肿瘤的发展。

多项Ⅲ期临床研究已经证实，与传统的含铂双药联合化疗相比，无论是一代EGFR-TK（I吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、二代EGFR-TK（I阿法替尼、达克替尼）还是三代EGFRTK（I奥希替尼），均可以明显提高EGFR突变的晚期NSCLC患者的客观缓解率（objective response rate，ORR），并明显延长患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）[4-9]。

但是接受靶向药物治疗的晚期NSCLC患者会不可避免地出现耐药情况，其中约50%的患者会出现EGFRT790M突变[10]。

对于一代/二代EGFR-TKI治疗后未出现EGFR T790M突变的晚期NSCLC患者以及三代EGFR-TKI治疗耐药后的晚期NSCLC患者而言，治疗方法是有限的，传统的化疗占据主要地位。

因而，EGFR突变的晚期NSCLC患者耐药后的治疗策略已成为目前临床医师面临的重要难题和巨大挑战。

临床分析研究肺癌的基因突变与靶向治疗

临床分析研究肺癌的基因突变与靶向治疗肺癌是全球范围内的常见恶性肿瘤，其高发率和高致死率给人类健康带来了巨大的威胁。

随着分子生物学和基因组学的快速发展，科学家们逐渐揭示出肺癌发生和发展过程中的基因突变的重要作用。

基于理解基因突变的机制，靶向治疗成为了肺癌治疗领域的重要突破口。

本文将从临床分析的角度，探讨肺癌的基因突变与靶向治疗之间的关系。

一、基因突变与肺癌的关联肺癌中的基因突变常常与细胞增殖、凋亡和转移等关键生物学过程紧密相关。

通过临床研究，科学家们发现了一些与肺癌发生和发展密切相关的常见基因突变，比如EGFR、ALK、ROS1等。

这些基因突变可通过不同的途径引发肿瘤细胞的不控制增殖和抗凋亡能力，最终导致肺癌的恶变。

通过对这些基因突变的研究，科学家们为肺癌的靶向治疗提供了重要的方向和目标。

二、基因突变与靶向治疗1. EGFR突变与EGFR-TKI治疗EGFR基因突变在肺癌中具有重要的地位，其中最为典型的是EGFR激活突变。

近年来，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）作为一种靶向药物被广泛应用于临床。

通过与EGFR结合，EGFR-TKI可以有效抑制激活突变引起的肿瘤细胞的增殖，从而达到治疗肺癌的效果。

一些临床研究表明，EGFR-TKI在EGFR激活突变阳性的肺癌患者中显示出卓越的疗效，成为了一线治疗的首选药物。

2. ALK突变与ALK抑制剂治疗ALK基因突变是肺癌中的另一个重要靶点。

常见的ALK基因突变包括ALK融合基因和ALK点突变。

针对ALK突变的抑制剂可以通过抑制突变基因的活性，阻断肿瘤细胞的增殖和存活信号通路。

临床研究显示，ALK抑制剂对于ALK突变阳性的肺癌患者具有显著的治疗效果，并且副作用相对较小，因此在临床实践中得到了广泛应用。

3. ROS1突变与ROS1抑制剂治疗ROS1基因突变是肺癌中的另一个研究热点。

ROS1抑制剂可以抑制ROS1突变基因的活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活能力。

伏美替尼治疗EGFR基因突变非小细胞肺癌的研究进展

全性等方面的研究进展，以期为伏美替尼的临床合理使用及其开展后续研究提供参考。

1　伏美替尼的作用机制EGFR基因突变是中国NSCLC患者的常见突变类型，约半数的患者显示出EGFR活性增强，增强的EGFR 信号通过激活与细胞增殖、侵袭、血管生成、转移和死亡抑制等密切相关的信号通路，来促进细胞增殖和肿瘤生长[7]。

EGFR-TKI可以抑制EGFR的自身磷酸化，阻止肿瘤的进展，而伏美替尼正是针对EGFR基因突变开发的第三代EGFR-TKI。

如图1所示，伏美替尼的结构式与目前指南首选推荐的第三代EGFR-TKI奥希替尼的结构式非常相似，但伏美替尼基于奥希替尼的结构进行了修饰，引入了强疏水性三氟乙氧基吡啶结构，这一结构可与ATP结合区域中由L792和M793等残基组成的疏水口袋结合，不仅增强了伏美替尼与EGFR的结合活性和激酶选择性，而且还改善了伏美替尼的代谢特性，抑制了非选择性代谢物的形成。

伏美替尼在人体中的主要活性代谢产物为AST5902，其由侧链的N-去甲基化代谢产生，表现出与伏美替尼原型相似的抑瘤活性和选择性，两者均可通过不饱和丙烯酰胺键不可逆地与EGFR 结合，具有双重活性和强抑瘤性；此外，两者均具有高选择性，对野生型EGFR编码产物的亲和力较低，可将野生型EGFR编码产物的抑制作用降至最低，减少相关副作用发生，提高安全性[8]。

2　伏美替尼的药代动力学伏美替尼及其活性代谢产物AST5902的药代动力学数据来自多项临床试验。

NSCLC患者在20～240 mg/d 剂量范围内，伏美替尼的药峰浓度（peak concentration，c max）和曲线下面积（area under the curve，AUC）增加比例略小于给药剂量的增加比例，而AST5902的c max和AUC 增加比例则近似于给药剂量的增加比例[8]。

当给药剂量为80 mg/d，每天给药1次时，伏美替尼和AST5902分别于7 d和14 d后基本达到稳态血药浓度，均值分别为1030、762 ng·h/mL[8]。

吉非替尼治疗EGFR突变型晚期肺腺癌的近期疗效、毒副反应及疗效的影响因素分析

现代生物医学biomecLcnj Progress in Modern Biomedicine VoL21 NO.8 APIL2021•1555 •doi: 10.13241/ki.pmb.2021.08.034吉非替尼治疗e g f r突变型晚期肺腺癌的近期疗效、毒副反应及疗效的影响因素分析*高志强马美丽黄艾弥滕家俊乔荣王鞾旻顾爱琴钟华韩宝惠施春雷△(上海市胸科医院/上海交通大学附属胸科医院呼吸内科上海200030)摘要目的:探讨吉非替尼治疗表皮生长因子受体(E G F R)突变型晚期肺腺癌的近期疗效、毒副反应及疗效的影响因素方法：选取2018年4月〜2019年6月期间我院收治的E G F R突变型晚期肺腺癌患者97例。

所有患者均给予吉非替尼治疗，观察其近期疗效及毒副反应情况.采用单因素和多因素L o g i s t i c回归分析疗效的影响因素结果:97例患者全部如期完成治疗，近期疗效评价：完全缓解(C R)、部分缓解(P R)、病情稳定(S D)、病情进展(P D)率分别为9.28%(9/97)、24.74%(24/97)、31.96%(3丨/97)、34.02% (33/97)根据近期疗效结果将患者分为有效组(C R+P R，n=33)和无效组(50+?0,11=64)；1本研究中患者的毒副反应多为1、1丨度非血液学毒性，最常见的是皮肤毒性，如皮疹等;其他毒副反应如胃部不适、腹泻等，经对症治疗后均能缓解单因素分析结果显示，吉非替尼治疗E G F R突变型晚期肺腺癌的疗效与性别、肿瘤临床分期、骨转移、肿瘤直径有关（P<0.05),而与年龄、肾上腺转移、脑转移、吸烟史无关（P>0.05)。

多因素L o g i s t i c回归分析结果显示，性别为男性、肿瘤分期I V期是影响吉非替尼治疗E G F R突变型晚期肺腺癌疗效的危险因素(O R=1.473、2.042,P<0.05)..结论：吉非替尼治疗E G F R突变型晚期肺腺癌具有不错的近期疗效，不良反应较少，性别为男性、肿瘤分期I V期是影响吉非替尼治疗E G F R突变型晚期肺腺癌疗效的危险因素：关键词：吉非替尼;表皮生长因子受体；突变型；晚期；肺腺癌；毒副反应；疗效;影响因素中图分类号:R734.2文献标识码:A文章编号：1673-6273(202丨）08-丨555-04The Short-term Efficacy, Toxic and Side Effects and Influencing Factors of Gefitinib in the Treatment of EGFR Mutant Advanced LungAdenocarcinoma*GAOZhi-qiang, MA Mei-li, HUANG Ai-mi. TENG Jia-jun, QIAO Rong, WANG Wei-min, GUAi-qin, ZHONG Hua,HAN Bao-hui, SHI Chun-let^(Department o f R espiratory Medicine, Shanghai Chest Hospital/Chest Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University,Shanghai, 200030, China)ABSTRACT Objective: T o i n v e s t i g a t e t h e s h o r t-t e r m e f f i c a c y,t o x i c a n d sid e effects a n d i n f l u e n c i n g factors o f gefitinib in t h e treatm e n t o f e p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r(E G F R)m u t a n t a d v a n c e d l u n g a d e n o c a r c i n o m a.Methods: F r o m A p r i l2018 to J u n e2019, 97 p a t ients w i t h E G F R m u t a n t a d v a n c e d l u n g a d e n o c a r c i n o m a w h o w e r e a d m i t t e d to o u r h o s p i t a l f r o m A p r i l2018 to J u n e2019 w e r e selecte d.A l l patients w e r e t r e a t e d w i t h gefitinib,a n d t h e s h o r t-t e r m e f f i c a c y a n d t o x i c a n d s i d e effects w e r e o b s e r v e d.U n i v a r i a t e a n d M u l t ivariate logistic r e g r e s s i o n w a s u s e d t o a n a l y z e t h e i n f l u e n c i n g fact o r s o f t h e e f f i c a c y.Results: A l l 97 p a t i e n t s w e r e c o m p l e t e d t h e treat-m e n t a s s c h e d u l e d.T h e s h o r t-t e r m e f f i c a c y e v a l u a t i o n:the c o m p l e t e r e m i s s i o n(C R)rate,t h e partial r e m i s s i o n(P R)rat e,stable d i s e a s e (S D)rat e,p r o g r e s s i o n d i s e a s e(P D)rate w e r e9.28% (9/97), 24.74% (24/97), 31.96% (31/97), 34.02% (33/97) r e s p e c t i v e l y.T h e p a t i e n t s w e r e d i v i d e d into t h e eff e c t i v e g r o u p(C R+P R,n=33) a n d t h e ineffe c t i v e g r o u p(S D+P D,n=64)a c c o r d i n g to t h e s h o r t-t e r m results.T h e t o x i c a n d sid e effects in this g r o u p w e r e m o s t l y g r a d e I a n d II n o n h e m a t o l o g i c toxicity,t h e m o s t c o m m o n w a s s k i n t o x i c i t y,s u c h a s r a s h, e t c;o t h e r t oxic a n d s i d e effe c t s,s u c h a s s t o m a c h d i s c o m f o r t,d i a r r h e a,e t c,w h i c h c o u l d b e r e l i e v e d after s y m p t o m a t i c t r e a t m e n t.T h e r esults o f u n i v a r i a t e a n a l y s i s s h o w e d that gefitinib in t h e t r e a t m e n t o f E G F R m u t a n t a d v a n c e d l u n g a d e n o c a r c i n o m a w e r e r e l a t e d to g e n d e r, clinical s t a g e,b o n e m e t a s t a s i s a n d t u m o r d i a m e t e r(P<0.05), b u t n o t r e l a t e d to a g e,a d r e n a l m e t a s t a s i s,b r a i n m e t a s t a s i s a n d s m o k i n g h i st o r y(P>0.05).T h e results o f m u l t i v a r i a t e L o g i s t i c r e g r e s s i o n a n a l y s i s s h o w e d that g e n d e r f o r m a l e,t u m o r s t a g e I\ t r e a t m e n t w e r e i n d ep e n d e n t risk factors for t h e e f f i c a c y o f E G F R m u t a n t a d v a n c e d l u n g a d e n o c a r c i n o m a(O R=l.473, 2.042, P<0.05). Conclusion: G e f i t i n i b h a s a g o o d s h o r t-t e r m effect in t h e t r e a t m e n t o f E G F R m u t a n t a d v a n c e d l u n g a d e n o c a r c i n o m a,w h i c h h a s less t o x i c a n d s i d e e f f e c t s,g e n-*基金项目：CSCO-齐鲁肿瘤研究基金(Y-Q201802-062);上海市自然科学基金项目（12ZR1428800)作者简介:高志强（1975-)，男，博士，主治医师，研究方向：晚期肺癌的个体化治疗、靶向治疗及耐药机制，E-mail:*************************A通讯作者:施春雷（丨967-)，女，硕士，主任医师，研究方向：呼吸肿瘤，E-mail: *****************(收稿日期:2020-08-23接受日期：2020-09-18)d e r for m a l e,t u m o r s t a g e I V a r e risk factors a f f e c t i n g t h e effect o f E G F R m u t a n t a d v a n c e d l u n g a d e n o c a r c i n o m a.K e y w o r d s:G e f i t i n i b;E p i d e r m a l g r o w t h factor r e c e p t o r;M u t a n t;A d v a n c e d;L u n g a d e n o c a r c i n o m a;T o x i c a n d side effects;E f f i c a c y;I n f l u e n c i n g factorsC h i n e s e L i b r a r y C l a s s i f i c a t i o n(C L C):R734.2D o c u m e n t c o d e:AA r t i c l e I D: 1673-6273(2021)08-1555-04• 1556 •现代生物医学进展biom Progress in M odem Biom edicine VoL21 NO.8 APIL2021刖目肺癌是临床最常1A l的恶性肿瘤之一，其病死率超过结肠癌、？L腺癌和前列腺癌的总和据世界卫生组织统计|21,全球每年新增恶性肿瘤患者约900万例，其中肺癌约占其中的11.6%,其严重威胁符人类的生命健康肺腺癌厲于肺癌的一种，是其中最常见的病理类型之一131由于肺腺癌早期症状隐匿，多数患者确诊时已到达癌症晚期，已错过手术治疗的最佳时机.此时多以放化疗等方案为主|4|_有研究表明|51,以吉非替尼为代表的小分子酪氨酸激酶抑制剂分子靶向药,在治疗晚期肺腺癌中疗效显著似有关其应用于表皮生长因子受体（e p i d e rm a l g r o w t h fa c t o r r e c e p t o r,E G F R>突变型晚期肺腺癌中的疗效尚有待进一步的实验以证实,，鉴于此，本研究通过探讨吉非替尼治疗E G F R突变型晚期肺腺癌的近期疗效、毒副反应，并分析K.疗效的影响W素，以期为临床E G F R突变型晚期肺腺癌的治疗提供数据参考,整理报道如下1资料与方法1.1一般资料选取2018年4月~2019年6月期间我院收治的E G F R突变型晚期肺腺癌患者97例纳入标准:（I )经组织学或细胞学检杏确诊,均为肺腺癌；（2)均为既往经过放、化疗后出现病情进展的E G F R突变型晚期肺腺癌患者,并已停止治疗1个月以1：;(3)临床分期为I I I B〜IV期者；（4)卡氏（K a m o fs k y,K P S)评分|61>70分。

EGFR_突变对肺腺癌预后及治疗意义生物信息分析

第59卷第4期2023年08月青岛大学学报(医学版)J O U R N A LO FQ I N G D A O U N I V E R S I T Y (M E D I C A LS C I E N C E S)V o l .59,N o .4A u gu s t 2023[收稿日期]2022-04-03; [修订日期]2023-05-26[基金项目]国家自然科学基金项目(81670822,81370990);青岛市医疗卫生重点学科建设项目(青卫科教字[2019]9号)[第一作者]朱明雪(1996-),女,硕士研究生㊂[通信作者]牟晓峰(1970-),男,硕士,主任技师,硕士生导师㊂E -m a i l :m u x i a o f e n g2005@126.c o m ㊂E G F R 突变对肺腺癌预后及治疗意义生物信息分析朱明雪1,闫清2,王鹏2,王晔2,牟晓峰2(青岛大学,山东青岛 266071 1 医学部; 2 附属青岛市中心医院检验科)[摘要] 目的探讨表皮生长因子受体(E G F R )突变对肺腺癌预后及治疗的意义㊂方法从癌症基因组图谱(T C G A )数据库下载肺腺癌的R N A 测序数据㊁基因表达矩阵及临床信息,应用基因突变景观分析了解E G F R 在肺腺癌中的突变情况,分析与E G F R 突变相关的临床特征㊂利用差异分析得到差异表达基因(D E G s ),基于D E G s 的重叠基因构建L A S S O -C o x 风险预后模型,依据模型风险评分中位值将样本分为高㊁低风险组进行K a pl a n -M e i e r 生存分析㊂应用单因素C o x 风险比例回归分析肺腺癌预后特征基因,并对其与E G F R 突变相关性进行分析㊂分析E G F R 突变与免疫细胞浸润和铁死亡基因的关系㊂结果 E G F R 在肺腺癌中的突变率为11.64%,E G F R 突变与性别(χ2=5.139,P <0.05)和吸烟(χ2=36.822,P <0.01)有关㊂生存分析显示,高风险组生存率较低(H R =1.932,95%C I =1.433~2.606,P <0.05)㊂G L B 1L 3㊁T M E M 63C ㊁F AM 83A 基因与肺腺癌的预后相关,其中G L B 1L 3㊁T M E M 63C 与E G F R 突变呈正相关(r =0.3831㊁0.3826,P <0.05)㊂肺腺癌组织中C D 8+T 细胞比例较高,且与E G F R 突变状态相关;在E G F R 突变型和野生型肺腺癌中,有10个铁死亡基因表达差异具有统计学意义(t =1.896~3.765,P <0.05)㊂结论 E G F R 突变与肺腺癌的不良预后相关,且与肿瘤免疫细胞浸润和铁死亡存在紧密联系,这为肺腺癌的治疗提供了新思路㊂[关键词] 肺腺癌;E r b B 受体;突变;预后;治疗学;铁死亡;计算生物学[中图分类号] R 734.2 [文献标志码] A [文章编号] 2096-5532(2023)04-0522-05d o i :10.11712/jm s .2096-5532.2023.59.121[开放科学(资源服务)标识码(O S I D )][网络出版] h t t ps ://l i n k .c n k i .n e t /u r l i d /37.1517.R.20230920.0931.004;2023-09-21 12:11:42S I G N I F I C A N C EO F E P I D E R M A L G R O W T H F A C T O R R E C E P T O R M U T A T I O NI N T H E P R O G N O S I S A N D T R E A T M E N T O F L U N GA D E N O C A R C I N O M A :AB I O I N F O R M A T I C SA N A L Y S I S Z HU M i n g x u e ,Y A N Q i n g ,WA N G P e n g ,WA N G Y e ,MU X i a o f e n g (M e d i c a l C o l l e g e o fQ i n g d a oU n i v e r s i t y ,Q i n g d a o 266071,C h i n a )[A B S T R A C T ] O b je c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e s i g n if i c a n c e o f e p i d e r m a lg r o w th f a c t o r r e c e p t o r (E G F R )m u t a ti o n i n t h e p r o g -n o s i s a n d t r e a t m e n t o f l u n g a d e n o c a r c i n o m a . M e t h o d s R N As e q u e n c i n g d a t a ,g e n e e x pr e s s i o nm a t r i x ,a n d c l i n i c a l i n f o r m a t i o n o f l u n g a d e n o c a r c i n o m aw e r e d o w n l o a d e d f r o mt h eC a n c e rG e n o m eA t l a s d a t a b a s e ,a g e n em u t a t i o n l a n d s c a p e a n a l ys i sw a s u s e d t o i n v e s t i g a t e E G F R m u t a t i o n i n l u n g a d e n o c a r c i n o m a ,a n d t h e c l i n i c a l f e a t u r e s a s s o c i a t e dw i t h E G F R m u t a t i o nw e r e a n a l y z e d .Ad i f -f e r e n t i a l a n a l y s i sw a s p e r f o r m e dt oo b t a i nd i f f e r e n t i a l l y e x p r e s s e d g e n e s (D E G s ),a n daL A S S O -C o xr i s k p r o g n o s t i cm o d e lw a s c o n s t r u c t e db a s e do n t h e o v e r l a p p i n g g e n e s o fD E G s .T h e s a m p l e sw e r e d i v i d e d i n t oh i g h -a n d l o w -r i s k g r o u ps b a s e d o n t h em e d i a n r i s k s c o r e o f t h em o d e l ,a n d t h e n t h eK a p l a n -M e i e rm e t h o dw a s u s e d t o p e r f o r mt h e s u r v i v a l a n a l y s i s .Au n i v a r i a t eC o x p r o p o r t i o -n a l -h a z a r d s r e g r e s s i o nm o d e l a n a l y s i sw a s u s e d t o i n v e s t i g a t e t h e c h a r a c t e r i s t i c g e n e s a s s o c i a t e dw i t h t h e p r o g n o s i s o f l u n g a d e n o -c a r c i n o m a ,a n d t h e i r c o r r e l a t i o nw i t h E G F R m u t a t i o nw a s a n a l y z e d .T h e a s s o c i a t i o no f E G F R m u t a t i o nw i t h i mm u n e c e l l i n f i l t r a -t i o na n d f e r r o p t o s i s g e n e sw a s a n a l y z e d . R e s u l t s T h e r a t e o f E G F R m u t a t i o nw a s 11.64%i n l u n g ad e n o c a r c i n o m a ,a n d E G F R m u t a t i o nw a s a s s o c i a t e dw i t h s e x (χ2=5.139,P <0.05)a n d s m o k i n g (χ2=36.822,P <0.01).T h e h i g h -r i s k g r o u p h a d a r e l a t i v e l y l o ws u r v i v a l r a t e (H R =1.932,95%C I =1.433-2.606,P <0.05).T h e G L B 1L 3,TM E M 63C ,a n d F AM 83A g e n e sw e r e a s s o c i a -t e dw i t h t h e p r o g n o s i s o f l u n g a d e n o c a r c i n o m a ,a m o n g w h i c h G L B 1L 3a n d TM E M 63C w e r e p o s i t i v e l y c o r r e l a t e dw i t h E G F R m u -t a t i o n (r =0.3831,0.3826,P <0.05).T h e r ew a sar e l a t i v e l y h i g h p r o p o r t i o no fC D 8+Tc e l l s i n l u n g a d e n o c a r c i n o m a t i s s u e ,w h i c hw a s c o r r e l a t e dw i t h t h e s t a t u s o f E G F R m u t a t i o n ,a n d t h e r ew e r e s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s i n t h e e x p r e s s i o no f 10f e r r o p t o s i s g e n e s b e t w e e n E G F R -m u t a n t l u n g a d e n o c a r c i n o m a a n dw i l d -t y p e l u n g a d e n o c a r c i n o m a (t =1.896-3.765,P <0.05). C o n c l u s i o n E G F R m u t a t i o n i s a s s o c i a t e dw i t h t h e p o o r p r o g n o s i s o f l u n g a d e n o c a r c i n o m a a n d i s c l o s e l y as s o c i a t e dw i t h t u m o r i mm u n e c e l l i n -f i l t r a t i o na n d f e r r o p t o s i s ,w h i c h p r o v i d e s n e wi d e a s f o r t h e t r e a t m e n t o f l u n g ad e n o c a r c i n o m a .[K E Y W O R D S ] a d e n o c a r c i n o m ao fl u n g ;E r b B r e c e pt o r s ;m u t a t i o n ;p r o g n o s i s ;t h e r a p e u t i c s ;f e r r o p t o s i s ;c o m p u t a t i o n a lb i o -l o g y 肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一㊂由于缺乏有效的早期筛查和诊断方法,Copyright ©博看网. All Rights Reserved.4期朱明雪,等.E G F R突变对肺腺癌预后及治疗意义生物信息分析523肺癌总体预后很差[1-2]㊂吸烟㊁职业性接触致癌物是肺癌发生的常见原因[3]㊂遗传易感性也是肺癌发生重要原因之一,其中主要的方式就是表皮生长因子受体(E G F R)的突变[4-6]㊂表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(E G F R-T K I)的兴起使E G F R突变阳性的肺腺癌病人的病情得到缓解,但仍有20%~ 30%的病人出现E G F R-T K I耐药[7]㊂研究发现,免疫细胞浸润和铁死亡在癌症发生发展过程中起重要作用[8-9]㊂但其与E G F R突变肺腺癌的关系仍未阐明㊂本研究旨在通过生物信息学分析探讨E G F R 突变与肺腺癌预后㊁免疫细胞浸润和铁死亡的关系,以期为E G F R突变型肺腺癌的治疗提供思路㊂1材料与方法1.1数据获取从癌症基因组图谱(T C G A)数据库下载肺腺癌R N A测序数据㊁基因表达矩阵及临床信息㊂共获得肺腺癌样本513例㊁癌旁正常组织样本59例㊂将肺腺癌样本分为E G F R突变组与野生组,比较两组样本的临床特征差异㊂1.2基因突变景观分析基因突变景观分析用于了解E G F R在肺腺癌基因组层面的突变情况㊂对肺腺癌E G F R突变数据㊁转录组数据和临床数据进行分析,并利用R软件包m a f t o o l s可视化肺腺癌病人的体细胞突变,包括突变物理位置㊁突变类型的全景瀑布图及突变亚组的进一步分析㊂1.3肺腺癌差异基因分析使用R软件包中的l i mm a包分析肺腺癌R N A 测序数据中基因的差异表达㊂以|l o g2F C|>1㊁P< 0.05为筛选条件,筛选E G F R突变型㊁野生型肺腺癌和癌旁正常组织样本中两两比较的差异表达基因(D E G s)㊂然后利用V e n n图获取3组D E G s的重叠基因㊂1.4预后模型构建及评价基于D E G s的重叠基因构建L A S S O-C o x风险预后模型,依据模型风险评分中位值将样本分为高㊁低风险组进行K a p l a n-M e i e r(KM)生存分析㊂R软件包g l m n e t用于s i g n a t u r e模型的分析,L o g r a n k 检验用于比较高㊁低风险组的生存差异,时间依赖的受试者工作特征(R O C)曲线用于分析特征基因和风险评分预测的准确性,单因素C o x风险比例回归分析用于筛选对肺腺癌有预后意义的基因㊂采用S p e a r m a n相关性分析方法分析E G F R突变与关键基因之间的相关性,利用R软件包p h e a t m a p展示多基因相关性热图㊂1.5肺腺癌E G F R突变与免疫细胞关系分析利用R软件包i mm u n e d e c o n v对E G F R突变组和野生组肺腺癌样本进行免疫评分评估,使用W i l c o x检验比较两组之间的差异㊂采用S p e a r m a n 相关性分析方法分析肺腺癌中E G F R突变与免疫细胞之间的相关性㊂利用R软件包p h e a t m a p绘制热图㊂1.6肺腺癌E G F R突变与铁死亡基因关系分析分析肺腺癌中24个铁死亡相关基因在E G F R 突变型㊁野生型肺腺癌组织中的差异表达㊂1.7统计学方法本研究中所有分析均应用R软件(3.6.2版本)完成㊂正态分布计量数据以 xʃs表示,组间比较采用t检验;计数数据组间比较采用卡方检验;两组之间生存差异比较采用L o g r a n k检验;相关性检验采用S p e a r m a n相关性分析㊂以P<0.05为差异具有统计学意义㊂2结果2.1E G F R在肺腺癌中的突变率E GF R在肺腺癌中存在突变,体细胞突变率为11.64%(图1A)㊂瀑布图显示,81.48%的样本出现突变(图1B)㊂2.2E G F R突变与临床特征的关系E GF R突变与性别(χ2=5.139,P<0.05)和吸烟(χ2=36.822,P<0.01)有关,而与其他临床特征无关㊂见表1㊂2.3肺腺癌差异基因分析对E G F R突变型㊁野生型肺腺癌和癌旁正常组织样本进行两两比较,得到3组D E G s㊂火山图显示,E G F R突变型与野生型肺腺癌组织D E G s中有42个上调基因,30个下调基因(图2A);E G F R突变型肺腺癌与癌旁正常组织D E G s中有1809个上调基因,2143个下调基因(图2B);E G F R野生型肺腺癌和癌旁正常组织D E G s中有1517个上调基因,2388个下调基因(图2C)㊂对这3组D E G s取交集,得到31个重叠基因(图2D)㊂2.4预后风险模型构建及评价用L A S S O回归分析从31个重叠基因中筛选出4个(G L B1L3㊁TM E M63C㊁F AM83A㊁G P X2)Copyright©博看网. All Rights Reserved.524青岛大学学报 (医学版)59卷A :E G F R 在肺腺癌中突变的棒棒糖图;B :瀑布图显示了肺腺癌的体细胞突变景观㊂图1 E G F R 的突变景观表1 两组临床特征比较(例)组别n状态生存死亡年龄(岁, x ʃs )性别*女性男性种族亚洲人黑人白人印第安人p T NM 分期ⅠⅠA ⅠB ⅡⅡA ⅡB ⅢA ⅢB Ⅳ吸烟*否是野生组44428515965.3ʃ10.223021444533414113125142616382147384突变组65392665.2ʃ8.944213749117137810352638两组比较,*χ2=5.139㊁36.822,P <0.05㊂A :E G F R 突变型和野生型肺腺癌组织的差异基因分析;B :E G F R 突变型肺腺癌和癌旁正常组织的差异基因分析;C :E G F R 野生型肺腺癌和癌旁正常组织的差异基因分析;D :利用V e n n 图获取3组D E G s 的重叠基因㊂图2 肺腺癌差异基因分析建立预后模型,基因筛选过程见图3A ㊁B ㊂模型风险评分的计算公式:风险评分=(-0.0029)ˑG L B 1L 3表达量+(-0.0352)ˑTM E M 63C 表达量+0.1457ˑF AM 83A 表达量+0.0046ˑG P X 2表达量㊂计算出每个样本的风险评分值,依据中位值将样本分为高风险组和低风险组㊂KM 曲线分析结果显示,高风险组生存率较低(H R =1.932,95%C I =1.433~2.606,P <0.05)(图3C )㊂R O C 曲线分析显示,风险评分预测病人1㊁3㊁5年生存率的曲线下面积(A U C )分别为0.700㊁0.658和0.622(图3D )㊂单因素C o x 风险比例回归分析显示,在31个重叠基因中,G L B 1L 3㊁TM E M 63C ㊁F AM 83A 是肺腺癌的预后特征基因(图3E )㊂相关性分析结果显示,E G F R 突变与G L B 1L 3和TM E M 63C 呈正相关(r =0.3831㊁0.3826,P <0.05),而与F AM 83A 无显著相关性(r =0.0810,P >0.05)(图3F )㊂Copyright ©博看网. All Rights Reserved.4期朱明雪,等.E G F R 突变对肺腺癌预后及治疗意义生物信息分析5252.5 肺腺癌E G F R 突变与免疫细胞关系免疫细胞评分热图显示,有6种免疫细胞在E GF R 突变型和野生型肺腺癌中的分布差异具有显著性(P <0.05),其中C D 8+T 细胞分布差异最大(图4A )㊂利用C I B E R S O R T 算法估算22种免疫细胞在肺腺癌样本中的浸润丰度,其中C D 8+T 细胞的浸润丰度最大(图4B )㊂分析预后特征基因与免疫细胞的相关性,其中B 细胞和C D 4+T 细胞均与G L B 1L 3㊁TM E M 63C 有显著相关性(P <0.01)(图4C )㊂A :L A S S O 回归系数分布图,λ取最小值时对应的基因数为4个;B :根据十折交叉验证结果选择最优λ值,在λ值最小时筛选出4个基因;C :高㊁低风险组的KM 生存曲线;D :预后风险模型预测病人1㊁3㊁5年总生存率的R O C 曲线与A U C ;E :单因素C o x 风险比例回归分析预后特征基因;F :预后特征基因与E G F R 突变的相关性㊂图3 L A S S O -C o x预后风险模型构建及评价A :免疫细胞评分热图,*P <0.05,**P <0.01,***P <0.001;B :肿瘤免疫浸润细胞在每个样本中的百分比丰度;C :预后特征基因与免疫细胞的相关性分析㊂图4 肺腺癌E G F R 突变与免疫细胞关系2.6 肺腺癌E G F R 突变与铁死亡基因关系在E G F R 突变型和野生型肺腺癌中,A T L 1㊁S L C 7A 11㊁G L S 2等10个铁死亡基因表达差异具有显著性(t =1.896~3.765,P <0.05)(图5)㊂图5 铁死亡相关基因在E G F R 突变型及野生型肺腺癌组织中的表达热图3 讨论肺腺癌是肺癌最常见的类型㊂E G F R 基因突变是导致肺腺癌发生的重要因素㊂E G F R 突变型肺腺癌病人预后较差[10-12]㊂即使临床上广泛应用E G F R -T K I 治疗E G F R 突变型肺腺癌病人,最终也不可避免产生耐药性,进而影响预后㊂本研究通过生物信息学分析探讨E G F R 突变与肺腺癌预后㊁免疫细胞浸润和铁死亡的关系,以期为E G F R 突变型肺腺癌的治疗提供思路㊂本研究生物信息学分析显示,E G F R 在肺腺癌中的体细胞突变率为11.64%㊂一项口腔肿瘤研究结果表明,吸烟可以上调E G F R 信号,并且能够促进体外和体内口腔肿瘤的发生[13]㊂本文研究结果显示,E G F R 突变与肺腺癌病人性别和吸烟有关,进一步印证了E G F R 与吸烟的关系㊂本研究建立Copyright ©博看网. All Rights Reserved.526青岛大学学报(医学版)59卷了预后风险模型,并且发现G L B1L3㊁TM E M63C㊁F AM83A是肺腺癌的预后特征基因,这3个基因或将成为未来预测肺腺癌预后的重要因子㊂进一步分析发现,E G F R突变与G L B1L3㊁TM E M63C呈正相关,这2个基因的表达或许促进了E G F R的突变,下一步可以通过细胞和动物实验进行验证㊂免疫疗法具有提高肿瘤缓解率㊁毒副作用小的特点㊂然而不同E G F R突变状态的肿瘤对免疫治疗的反应不同㊂T细胞在肿瘤细胞免疫中起到中心调控作用[14]㊂C D8+T细胞作为效应细胞,其在免疫微环境中的比例升高通常与病人的良好预后相关[15]㊂本研究结果显示,肺腺癌组织中C D8+T细胞比例较高,且与E G F R突变状态相关,预后特征基因与B细胞和C D4+T细胞具有显著相关性,表明E G F R突变可能通过影响免疫细胞浸润进而影响免疫治疗㊂铁死亡是一种铁依赖性的细胞程序性死亡,它通过改变细胞代谢方式,使细胞大量积累脂质过氧化物和活性氧来诱导细胞程序性死亡[16]㊂既往有研究表明,肺癌组织中血清铁蛋白的表达普遍增高,血清铁蛋白的高表达在肺癌的远处转移中起着重要作用,并导致较差的远期预后[17-18]㊂本研究结果显示,铁死亡相关基因C I D S1和A T P5M C3与E G F R突变具有显著相关性,这或许提示铁死亡对于肺腺癌的重要作用可细分至E G F R基因的突变状态㊂综上所述,E G F R突变与肺腺癌的不良预后相关,且与肿瘤免疫细胞浸润和铁死亡存在紧密联系,这为肺腺癌的进一步研究和治疗提供了新思路㊂[参考文献][1]H OW L A D E R N,F O R J A ZG,MO O R A D I A N MJ,e t a l.T h ee f f e c t o f a d v a n c e s i n l u n g-c a n c e r t r e a t m e n t o n p o p u l a t i o nm o r-t a l i t y[J].T h e N e w E n g l a n dJ o u r n a lo f M e d i c i n e,2020,383(7):640-649.[2]S I E G E L R L,M I L L E R K D,J E MA L A.C a n c e rs t a t i s t i c s,2020[J].C A:aC a n c e r J o u r n a l f o rC l i n i c i a n s,2020,70(1):7-30.[3]G O U V I N HA S C,D E M E L L O R A,O L I V E I R A D,e ta l.L u n g c a n c e r:ab r i e f r e v i e wo f e p i d e m i o l o g y a n d s c r e e n i n g[J].F u t u r eO n c o l o g y,2018,14(6):567-575.[4]T H A IA A,S O L OMO N BJ,S E Q U I S T L V,e ta l.L u n gc a n c e r[J].L a n c e t,2021,398(10299):535-554.[5]HA R R I S O N P T,V Y S ES,HU A N G P H.R a r ee p i d e r m a lg r o w t hf a c t o rr e c e p t o r(E G F R)m u t a t i o n si nn o n-s m a l lc e l ll u n g c a n c e r[J].S e m i n a r si n C a n c e rB i o l o g y,2020,61:167-179.[6]L E O N E T T IA,S HA R MA S,M I N A R IR,e ta l.R e s i s t a n c em e c h a n i s m st oo s i m e r t i n i bi n E G F R-m u t a t e d n o n-s m a l lc e l l l u n g c a n c e r[J].B r i t i s hJ o u r n a l o fC a n c e r,2019,121(9):725-737.[7]WU S G,S H I H JY.M a n a g e m e n to fa c q u i r e dr e s i s t a n c et oE GF R T K I-t a r g e t e dt h e r a p y i na d v a n c e dn o n-s m a l lc e l l l u n gc a n c e r[J].M o l e c u l a rC a n c e r,2018,17(1):38.[8]张祥鑫,董星星,耿涛,等.基于与铁死亡相关基因的肺腺癌的新型预后模型构建[J].医学信息,2021,34(15):96-101. 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[12]高楚伊,聂俊,朱颖,等.E G F R突变对云南省晚期肺腺癌疗效及预后影响的真实世界研究[J].实用肿瘤杂志,2021,36(1): 37-42.[13]T S O U H H,T S A IH C,C HU C T,e ta l.C i g a r e t t es m o k ec o n t a i n i n g a c r o l e i nu p r e g u l a t e sE G F Rs i g n a l i n g c o n t r i b u t i n g t oo r a l t u m o r i g e n e s i s i nv i t r oa n d i nv i v o[J].C a n c e r s,2021,13(14):3544.[14]燕翔,赵晓,焦顺昌,等.晚期肺腺癌患者一线化疗后T淋巴细胞亚群变化及临床意义[J].中国肺癌杂志,2012,15(3):164-171.[15]T O G A S H IY,S H I T A R A K,N I S H I K AWA H.R e g u l a t o r y Tc e l l s i nc a n c e r i mm u n o s u p p r e s s i o n-i m p l i c a t i o n s f o ra n t i c a n c e rt h e r a p y[J].N a t u r eR e v i e w sC l i n i c a lO n c o l o g y,2019,16(6): 356-371.[16]D I X O NS J,S T O C KW E L LBR.T h e h a l l m a r k s o f f e r r o p t o s i s[J].A n n u a lR e v i e wo fC a n c e rB i o l o g y,2019,3:35-54. [17]Y A N GJ S,L I NL G,J I A N G W T,e t a l.E a r l y d i a g n o s i so fl u n g c a n c e r i n t h e e l d e r l y u s i n g f o u r t u m o rm a r k e r s a n d s e r u mf e r r i t i n f o rb e t t e rs u rg i c a lm a n a g e m e n t[J].A s i a nJ o u r n a lo fS u r g e r y,2020,43(11):1088-1089.[18]R AMÍR E Z-C A R MO N A W,DÍA Z-F A B R E G A T B,Y U R IY O S H I G A E A,e t a l.A r e s e r u mf e r r i t i n l e v e l s a r e l i a b l e c a n-c e r b i o m a r k e r As y s t e m a t i c r e v i e wa n dm e t a-a n a l y s i s[J].N u-t r i t i o na n dC a n c e r,2022,74(6):1917-1926.(本文编辑马伟平)Copyright©博看网. All Rights Reserved.。

吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌老年患者的临床研究

（可分辨内径 ≥０．５ｍｍ的血管），其所使用的探头频
率通常＞１０ＭＨｚ。
皮瓣在超声二维图像上可分为３层：皮肤层、皮下脂肪层、肌肉层。脂肪层回声稍高于肌层，脂肪层与肌肉层之间可见浅筋膜，显示为细线状中高回声，
参考文献
１ＳｕＷ，ＬｕＬ，ＬａｚｚｅｒｉＤ，ｅｔａ１．Ｃｏｎｔｒａｓｔ— ｅｎｈａｎｃｅｄｕｌｔｒａｓｏｕｎｄｃｏｎ．ｂｉｎｅｄｗｉｔｈｔｈｒｅｅ—ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｉｎｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅｐｅｆｏｒｒａｔｏｒ
血流，ＲＩ均值为０．９５，ＰＳＶ均值１３．４９ｃｍ／ｓ，血流量
ＦＶ均值１．８３ｍｌ／ｍｉｎ，表明了人体皮瓣是低血供组织，较耐受缺血。在２Ｄ上穿支血管的走行方式为３种：（１）Ｉ型垂直型：穿支动脉几乎垂直穿出深筋膜到达表浅皮下组织。（２） Ⅱ 型倾斜型：穿支动脉以一定
重要。
・论
善・
上可显示穿支血管的第 Ⅳ型走行方式螺旋形型：穿支
动脉以螺旋上升的方式到达皮下表浅组织。皮瓣穿支
血管浅表路径的检测可用于辅助设计皮瓣，防止在打

不同EGFR突变状态非小细胞肺癌脑转移患者用EGFR—TKIs药物疗效以及不同因素对预后的影响

不同EGFR突变状态非小细胞肺癌脑转移患者用EGFR—TKIs药物疗效以及不同因素对预后的影响1. 引言1.1 疾病背景介绍肺癌是目前全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占据大部分。

脑转移是NSCLC患者中常见的临床并发症，大约15%-40%的NSCLC患者在病程中会发生脑转移，严重影响患者的生存质量和预后。

EGFR（表皮生长因子受体）突变是NSCLC中最常见的分子分型之一，约15%-50%的NSCLC患者表现出不同类型的EGFR突变。

EGFR—TKIs（酪氨酸激酶抑制剂）是一类靶向治疗药物，通过干扰EGFR信号通路的活性来抑制肿瘤细胞的生长和扩散。

不同EGFR突变状态的NSCLC患者对EGFR—TKIs药物的疗效存在差异，且多种因素如转移数量、脑转移病程、化疗史等也会影响治疗效果和预后。

研究不同EGFR突变状态NSCLC脑转移患者用EGFR—TKIs药物疗效以及其他影响预后的因素对于个体化治疗策略的制定具有重要意义。

1.2 研究目的本研究旨在探讨不同EGFR突变状态非小细胞肺癌脑转移患者使用EGFR—TKIs药物的疗效以及不同因素对预后的影响。

通过分析不同EGFR突变类型对治疗效果的影响，了解EGFR—TKIs药物在脑转移患者中的治疗机制，以及其他可能影响预后的因素，从而为个体化治疗策略的制定提供依据。

通过本研究，希望可以为临床医生提供更准确的治疗方案，提高非小细胞肺癌脑转移患者的治疗效果和生存率。

本研究也旨在为未来相关研究提供借鉴和指导，探讨更有效的治疗策略和预后评估方法，为改善患者生存质量和延长生存期贡献力量。

通过深入研究不同因素对治疗效果的影响，有望为临床实践提供新的视角和思路，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。

1.3 研究意义非小细胞肺癌是目前全球范围内最常见的肺癌类型，脑转移是其最常见的并发症之一，给患者的生存率和生活质量带来了极大的挑战。

EGFR突变状态对于非小细胞肺癌脑转移患者的治疗方案选择和预后预测起着至关重要的作用。

EGFR T790M突变后怎么办？

非小细胞肺癌EGFR T790M突变后怎么办？我们依然有办法！！！EGFR-TKIs极大的改善了EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌的生活质量和生存时间，但是这类患者也面临着一个巨大的问题：靶向药物耐药的问题。

目前已发现EGFR T790M突变是非小细胞肺癌应用EGFR-TKIs药物产生继发性耐药的最常见原因。

T790M突变后对NSCLC的治疗有重要影响。

耐药的发生对患者治疗及预后产生了严重的影响。

今天我们讲一讲EGFR-TKIs的耐药问题及后续解决方案。

EGFR基因突变是非小细胞肺癌东亚人群中最常见的驱动基因突变，其发生率为30%~40%。

EGFR-TKIs通过激酶结构域的裂解竞争性地抑制ATP。

多项研究表明第一代或第二代EGFR-TKIs在EGFR突变型晚期NSCLC患者中疗效优于传统以铂类药物为基础的化疗，但是大多数EGFR突变的患者在接受EGFR-TKIs治疗9~14月后会对EGFR-TKIs产生抗性。

EGFR 基因20外显子第790位氨基酸由甲硫氨酸代替苏氨酸的这种变化简称为T790M突变，约占继发性耐药的60%。

选择性抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变的第三代EGFR-TKIs 应运而生，然而也出现了新的耐药机制。

EGFR-TKIs与T790M突变第一代TKIs与T790M突变第一代EGFR-TKIs的继发性耐药机制有：T790M突变约占57%；HER2扩增约占6%；MET 扩增约占3%；EMT约占1%；SCLC转化约占3%；T790M突变合并EGFR扩增约占1%；多基因突变约占10%，其它未知突变约占19%。

从组织学和生物学上对获得性耐药的组织样本进行的回顾分析表明，在某些病例中，这些机制可能同时存在，而不是相互排斥的。

T790M是第一个报道的继发性耐药基因。

它通过改变ATP结合口袋的晶体结构，在结构上抑制第一代EGFR-TKIs与ATP结合位点的结合。

因此，发生T790M突变后TKI药物不能抑制下游信号的转导，癌细胞不受控制，见下图。

EGFR突变阳性肺癌的治疗策略

治疗效果
靶向药物治疗
对于EGFR突变阳性的肺癌患者，使用靶向药物进行治疗，如吉非替尼、厄洛替尼等，可显著延长生存期并改善生活质量。
化疗
尽管化疗对于EGFR突变阳性患者的疗效不如靶向药物，但化疗仍是一种有效的治疗手段，特别是对于那些不能耐受靶向药物治疗的患者。
放疗
放疗主要用于局部控制肿瘤，减轻症状，提高生活质量。
，缓解病情。
化疗
对于晚期或病情较重的患者，联合使用化疗药物，如顺铂、卡铂等，可有效缩小肿瘤体积，缓解
症状。
免疫治疗
免疫治疗药物如PD-1抗体等，可激活患者自身的免疫系统，对肿瘤进行攻击，提高患者生存率
。
放射治疗
局部放疗
对于肿瘤病灶较局限的患者，可使用放射线对肿瘤进行局部照射，以缩小肿瘤体积，缓解症状。
立体定向放疗
采用先进的放疗技术，如三维适形放疗、立体定向放疗等，对肿瘤进行精确照射，提高治疗效果。
手术治疗
肺叶切除术
对于早期EGFR突变阳性肺癌患者，可采用肺叶切除术，将肿瘤及周围组织一并切除，提高治愈率。
胸腔镜手术
胸腔镜手术是一种微创治疗方法，通过胸腔镜切除肿瘤，创伤小，恢复快。
04
治疗效果及不良反应
化疗
对于一些EGFR突变阳性肺癌患者，化疗可能是一种有效的治疗方式。化疗药物如顺铂、卡铂等可以杀死快速增殖的肿瘤细胞，从而缓解病情。
免疫治疗
近年来，免疫治疗已成为肺癌治疗的重要手段。PD-1抑制剂等免疫药物能够激活患者自身的免疫系统，以攻击肿瘤细胞。
未来的治疗展望
新药研发
随着对EGFR突变阳性肺癌的认识加深，未来可能会有更多针对性的新药问世。这些药物可能会带来更好的疗效和更低的副作用。

安罗替尼联合吉非替尼一线治疗EGFR_阳性的晚期非小细胞肺癌的临床效果分析

安罗替尼联合吉非替尼一线治疗EGFR阳性的晚期非小细胞肺癌的临床效果分析*刘玮萱①　王鑫②　娄智②　吉亚君② 【摘要】　目的：探索抗血管生成药物安罗替尼联合吉非替尼一线用于治疗晚期EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者的临床效果和安全性。

方法：选取2019年5月—2021年2月于连云港市第一人民医院肿瘤内科就诊并确诊的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者21例，纳入患者既往未经治疗、EGFR突变阳性（外显子19缺失或21L858R），均给予安罗替尼和吉非替尼治疗，直至疾病进展或治疗出现不可耐受的毒副反应为止。

主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点是客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和安全性。

结果：首次随访至2021年3月，结果显示联合治疗中部分缓解（PR）13例，ORR 61.90%，疾病进展（PD）7例，失访1例，中位PFS值为15.7个月[95%CI（9.4，22.1）]。

继续随访至2022年9月，PR 10例，疾病稳定（SD）2例，ORR为47.62%，DCR为57.14%，PD 4例，失访及死亡5例，中位PFS值为27.1个月[95%CI（22.9，31.2）]，2年OS率为66.70%，未达到中位OS，患者整体生存率较高。

Cox多因素回归分析结果显示，KPS评分[HR=0.696，95%CI（0.537，0.902），P=0.006]是预测联合方案一线治疗EGFR阳性的晚期NSCLC预后的独立影响因素。

常见不良反应（TRAEs）为皮疹（47.62%）、高血压（33.33%）、高血脂（19.05%）及手足皮肤反应（19.05%），其次为蛋白尿、腹泻等。

结论：安罗替尼联合吉非替尼对EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者具有良好的疗效，且安全性可控。

【关键词】　非小细胞肺癌　吉非替尼　安罗替尼　表皮生长因子受体　酪氨酸激酶抑制剂 The Clinical Efficacy Analysis of Combining Anlotinib with Gefitinib as A First-line Treatment forEGFR-positive Advanced Non-small Cell Lung Cancer/LIU Weixuan, WANG Xin, LOU Zhi, JI Yajun. //Medical Innovation of China, 2024, 21(13): 001-005 [Abstract]　Objective: To explore the clinical efficacy and safety of the combination of the anti-angiogenicagent Anlotinib and Gefitinib as first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patientswith epidermal growth factor receptor (EGFR)-sensitive mutations. Method: A total of 21 patients with advancedNSCLC who were diagnosed and treated at the Department of Oncology, the First People's Hospital of Lianyungangfrom May 2019 to February 2021 were included in this study, the patients had not received prior treatment, andwere EGFR mutation-positive (exon 19 deletion or 21L858R). They were treated with Anlotinib and Gefitinib, untildisease progression or intolerable toxic side effects occurred. The primary endpoint was progression-free survival(PFS), and the secondary endpoints were objective response rate (ORR), disease control rate (DCR), overall survival(OS), and safety. Result: The first follow-up was conducted until March 2021. The results showed that among thepatients receiving the combination treatment, there were 13 cases of partial remission (PR), with an ORR of 61.9%,7 cases of progressive disease (PD), and 1 case lost to follow-up. The median PFS was 15.7 months [95%CI (9.4,22.1)]. Follow-up continued until September 2022, with 10 cases of PR, 2 cases of stable disease (SD), an ORRof 47.62%, a DCR of 57.14%, 4 cases of PD, 5 cases lost to follow-up or death, and a median PFS of 27.1 months[95%CI (22.9, 31.2)]. The 2-year OS rate was 66.70%, and the median OS was not reached, indicating a relativelyhigh overall survival rate among the patients. Cox multivariate regression analysis showed that KPS score [HR=0.696,95%CI (0.537, 0.902), P=0.006] was an independent prognostic factor for the first-line treatment of EGFR-positiveadvanced NSCLC using this combination therapy. The most common treatment-related adverse events (TRAEs) wererash (47.62%), hypertension (33.33%), hyperlipidemia (19.05%), and hand-foot skin reaction (19.05%), proteinuria,*基金项目：北京医卫健康公益基金会医学科学研究基金资助项目（13185016）①锦州医科大学研究生培养基地连云港市第一人民医院肿瘤内科　江苏　连云港　222000②连云港市第一人民医院肿瘤内科　江苏　连云港　222000通信作者：吉亚君- 1 - 非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌类型的主导地位，约占总病例的85%[1-3]。

EGFR三突变（L858RT790Mcis-C797S）怎么治疗？

EGFR三突变（L858RT790Mcis-C797S）怎么治疗？01—EGFR三突变是如何产生的？任何疾病进展总归离不开两个字：耐药。

针对Osimertinib的耐药突变位点主要是C797S突变。

如果C797S和T790M为反式突变（C797S和T790M在不同染色体上），可从一代和三代EGFR-TKI治疗中获益。

但这种反式突变是少见的，T790M和C797S更多的是以顺式突变存在，且无有效治疗方式。

今天小编要说的Case report里的患者耐药后就是T790M和C797S的顺式突变，其EGFR三突变产生过程及治疗策略如下图所示：—针对顺式突变涉及到哪些药物？直接上图好了，一目了然。

03—针对顺式突变的治疗依据是什么？•采用EGFR-TKIs+Bevacizumab联合治疗的依据：EGFR-TKIs获得性耐药后，肿瘤的VEGF水平升高，因此，相比EGFR信号通路，肿瘤细胞的生长会更加依赖VEGF信号通路，那么，Bevacizumab做为抗VEGF抗体，联合EGFR-TKIs可能会提高抗肿瘤效力【1】。

研究显示：Osimertinib+bevacizumab联合治疗在小鼠模型中表现出了很好的抗肿瘤效力【2】；另外，在JO25567研究中，相比于Erlotinib单药，Erlotinib联合Bevacizumab能显著延长具有EGFR 敏感突变NSCLC患者的PFS【3】。

•采用Brigatinib治疗的依据：体内外实验均表明，Brigatinib可以抑制具有L858R/T790M/cis-C797S三突变的肿瘤生长，并可延迟Osimertinib的获得性耐药【4】。

04治疗结果如何？•采用Osimertinib+Bevacizumab联合治疗的结果：Osimertinib+Bevacizumab联合治疗2周期后，CT扫描结果显示肺部病灶明显缩小，且病情缓解持续了3个月。

•采用Osimertinib+Bevacizumab+Brigatinib联合治疗的结果：Osimertinib+Bevacizumab联合治疗疾病进展后，加入Brigatinib治疗，病人的病情缓解，CT扫描结果如下：并且cis-C797S的突变丰度在使用Brigatinib前后有了显著变化，如下图所示：可见，这种联合治疗对于T790M和C797S的顺式突变提供了潜在治疗选择。

EGFR突变阳性的晚期NSCLC治疗全程化管理教学课件ppt

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随着医疗技术的不断进步，新的药物和治疗手段的研发将为NSCLC的治疗带来巨大的机遇。
对临床医生和患者的建议
临床医生需要不断了解最新的治疗进展和指南推荐，以便为患者提供最佳的治疗方案。
患者需要积极配合医生的治疗建议，同时要关注自身的生活质量，加强自我管理和预防措施。
针对EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，建议采用多学科联合治疗模式，以提高治疗效果和生活质量。
免疫治疗
PD-1/PD-L1抑制剂，如帕博西尼、纳武单抗、卡瑞珠单抗等。
化疗
选择以铂类为基础的联合化疗方案，如培美曲塞+卡铂等。
其他治疗
放疗、介入治疗等。
联能增加不良反应的风险。
耐药性问题
靶向治疗一段时间后可能产生耐药性，需更换其他治疗方案
探讨治疗过程中可能遇到的问题及处理方法
阐述治疗原则、策略、药物选择及疗效评估分享临床典型案例，加深学员理解
NSCLC的简介
1
NSCLC是肺癌的一种病理组织类型，约占所有肺癌的80%-85%
2
晚期NSCLC指已经出现远处转移或局部晚期无法手术的患者
3
晚期NSCLC的5年生存率仅为5%-10%
EGFR突变的定义和重要性
THANKS
感谢观看
01
EGFR是肺癌中常见的致癌基因之一，突变后可导致细胞异常增殖和转移
02
EGFR突变阳性是指肺癌组织中存在EGFR基因的突变，通常为
T790M、L858R等位点
EGFR突变在NSCLC中发生率约为10%-20%，与患者预后及
03
治疗反应密切相关
02
EGFR突变阳性晚期NSCLC治疗现状
传统治疗手段及效果

EGFR野生型肺癌用药前需进一步明确

EGFR野生型肺癌用药前需进一步明确在澳大利亚悉尼举办的世界肺癌大会后，吴一龙教授在接受记者采访的时候，对EGFR野生型肺癌的基因检测及治疗提出自己的一些看法。

在许多学术会议上，非小细胞肺癌二线、三线治疗需不需要通过检测后再用药目前争论很大。

从目前的研究结果来看，如果患者是EGFR野生型，那么靶向治疗效果就相当低。

有效率仅有1.8%到2.4%，中位生存期一个多月，一个多月的生存期就是说第一次治疗没有效果。

实际上这样的患者的中位生存期达不到一个多月，所以EGFR野生型患者的靶向治疗是没有作用的。

两个来自日本和加拿大的关于野生型基因的研究，他们比较的是厄洛替尼和多西他赛的治疗效果，不同于我们和吉非替尼的比较。

他们也得出了在二线治疗时厄洛替尼对于EGFR野生型患者不起作用的结论。

所有的证据都表明：野生型患者应对EGFR抑制剂说一声NO。

既往我们认为直接测序法是检测的金标准。

今天我们看到直接测序法存在着很大的假阴性问题。

一位世界肺癌大会的前任主席提到这是一个重大的发现。

以后我们检测的标准应该是更为敏感的等位基因特异PCR（ARMS）。

直接测序法要存在30%的突变才能检测到，低于30%无法检测到。

我们现在使用的检测方法突变达到1%就能检测到。

这两者的差别接近30%。

EGFR靶向药物目前的情况是，过往在临床上发现有某一药物能够产生一定的效果，就让医生去探讨这个药物特定的治疗靶点，最后我们再来验证存在某一突变会产生较好的效果或是没有效果。

到如今已经改变了，患者必须存在某些突变并得到检测确认后才能应用靶向药物。

就如现在临床还没有针对性药物的RAS基因突变，在肺癌中以KRAS突变为主。

已有多项研究都说明了EGFR和KRAS在肺癌中的相互影响，即有KRAS突变的情况下服用EGFR抑制剂无效。

因此，间接说明了基因检测的重要性。

由于既往KRAS突变无药物可以治疗，所以几乎无人进行KRAS检测。

但目前已经出现能够抑制RAS基因的药物了，是在研的小分子靶向药安卓健，其临床研究表明安卓健具有良好的安全性及对KRAS突变肺癌的有效性。

罕见突变不罕见！遇上EGFR罕见突变，应该如何治疗？

罕见突变不罕见！遇上EGFR罕见突变，应该如何治疗？在肺癌中，有超过八成患者是非小细胞肺癌。

非小细胞肺癌中又有高达50%的亚洲患者携带EGFR基因突变，这些患者接受EGFR靶向药治疗能获得较好的生存结果，因此，EGFR靶向药也被称为上帝赐予亚洲肺癌患者的礼物。

19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变约占EGFR突变的90%，且这两种突变对EGFR靶向药的敏感性都很高，被称为EGFR敏感突变。

其他EGFR突变类型因为突变率低，一般统称为EGFR罕见突变，因为人群较少，大部分临床研究都不涉及EGFR罕见突变的患者，这就导致罕见突变患者很多时候无药可用。

罕见突变其实并没有那么罕见。

很多EGFR突变患者同时存在多种突变类型，不少耐药后就表现为EGFR罕见突变。

因此，对EGFR罕见突变的治疗也是目前肺癌治疗的重点、难点。

118号外显子突变18号外显子突变约占所有EGFR突变的3%~4%，主要包括G719X、E709X和delE790_T710insD等。

是18外显子突变最常见的突变类型，约占EGFR罕见突变的20%。

G719X突变的患者使用第一代靶向药的反应较好，但相比敏感突变的患者还是略低，客观缓解率在14%~53.3%之间。

而第二代靶向药治疗G719X突变的患者客观缓解率达75%~77.8%，效果和敏感突变相似。

因此，推荐携带G719X突变的晚期非小细胞肺癌患者首选第二代靶向药。

占所有EGFR突变的比例小于0.5%，由于发生率低，且多与其他突变联合出现，因此相关研究较少。

目前的研究表明，E790X突变使用第一代靶向药有效，但敏感度偏低。

约占所有EGFR突变的0.16%，目前认为，该突变是18号外显子突变中对靶向药最不敏感的，第二代靶向药治疗可能有效，目前缺乏大型研究。

其他更少见的18号外显子基因突变，•对EGFR-TKIs有反应的包括：V689M、S720P/F、P699S、N700D、E709Q、G721A、V740A、L718P等；•对EGFRTKIs耐药的包括：E711K、G721D、G729R、I744M、K708M、L692P、L703F、L703P等；•敏感性不确定的有：I715S、L718P、L688P、P694X、G724S 等。

egfr突变类型

EGFR突变类型及其相关药物治疗EGFR（表皮生长因子受体）是一种膜上受体酪氨酸激酶，属于酪氨酸激酶受体家族。

作为一个重要的信号转导受体，EGFR参与调控细胞生长、分化、增殖和凋亡等生命活动。

EGFR突变与多种恶性肿瘤的发生和发展密切相关，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）等常见类型的肿瘤。

根据EGFR突变的位置和功能改变，可以将其分为3类：敏感突变、耐药突变和无功能突变。

1.敏感突变敏感突变是指使得EGFR激酶活性显著增强的突变。

其中最常见的突变是EGFR 19剪接突变和EGFR 21点突变，它们占据了EGFR突变NSCLC患者中的大多数比例。

这些敏感突变使EGFR对其配体表皮生长因子（EGF）的亲和力增加，进而增强了信号转导，促使恶性肿瘤的生长和转移。

对于这类患者，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是一种有效的治疗选择。

常用的EGFR-TKI药物包括吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和阿法替尼（Afatinib）等。

这些药物作为小分子靶向药物，可以选择性地抑制EGFR受体的激活，从而干扰恶性肿瘤细胞的生长和分裂，改善患者的生存率和生活质量。

2.耐药突变耐药突变是指EGFR突变后，对EGFR-TKI药物产生耐药性的突变。

最常见的耐药突变是EGFR T790M突变，这一突变导致EGFR-TKI药物对肿瘤细胞的抑制作用降低。

针对EGFR T790M突变引起的耐药问题，第三代EGFR-TKI药物奥西替尼(Osimertinib)得到了广泛应用。

奥西替尼不仅可以抑制敏感突变EGFR，还能选择性地抑制EGFR T790M突变的活性，从而有效地克服耐药性，延长NSCLC患者的生存期。

此外，EGFR T790M突变与其他突变的共存也给治疗带来了困难。

针对这类情况，也需要根据具体病理特征和基因信息制定个体化的治疗方案。

3.无功能突变无功能突变指EGFR中出现对激酶活性没有明显影响的突变。

EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展

EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展EGFR基因突变是肺癌治疗中的重要指导因素之一、EGFR基因突变可以分为活化突变和非活化突变两类，其中最常见的活化突变是外显子18号之间的缺失突变（同时存在19和20号外显子的缺失突变），以及外显子21号内的点突变（如L858R）。

这些突变导致了EGFR活性的持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。

因此，EGFR基因突变可以作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的重要标志物。

对于EGFR基因突变阳性的患者，EGFR-TKI已成为一线治疗的首选。

目前，一线治疗选用第一代EGFR-TKI（如吉非替尼）或第三代EGFR-TKI （如奥西替尼）的选择取决于突变的具体类型。

最常见的突变类型是外显子19号和外显子21号的点突变，对第一代EGFR-TKI有良好的耐药性。

然而，对于外显子20号插入突变，第一代EGFR-TKI则可能无效，而第三代EGFR-TKI具有明显的活性。

然而，EGFR-TKI治疗对于患者的有效性是有限的，主要是由于耐药性的发展。

已经发现，EGFR-TKI使用过程中的获益总体上是短暂的，平均耐药时间约为10-14个月。

目前已知的耐药机制包括二次EGFR突变和激活其他信号通路等。

二次EGFR突变，如T790M，是导致EGFR-TKI抗药性的最常见机制。

这种突变通常导致第一代EGFR-TKI的失效，但对第三代EGFR-TKI仍然存在敏感性。

因此，在EGFR-TKI治疗失败后，应考虑进行T790M基因检测，并根据检测结果选择相应的治疗方案。

过去几年中，针对T790M耐药机制的治疗策略取得了重要进展。

一种方法是使用T790M靶向抑制剂，如奥西米替尼和莫法替尼。

这些药物能够抑制EGFR的活性，从而抑制肿瘤的生长。

另一种方法是使用第四代EGFR-TKI，如韦吉奥替尼，它不仅能抑制T790M突变的EGFR，还能抑制其他结构域的EGFR突变，从而提供更广泛的治疗选择。

肺癌 egfr突变细胞系

肺癌 egfr突变细胞系（最新版）目录1.引言2.非小细胞肺癌和 EGFR 突变的关系3.EGFR 突变在非小细胞肺癌治疗中的作用4.EGFR-TKIs 在 EGFR 突变型非小细胞肺癌治疗中的应用5.EGFR 20 外显子插入突变的治疗进展6.总结正文肺癌是全球癌症死亡率最高的疾病之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的 80-85%。

表皮生长因子受体（EGFR）突变是 NSCLC 的一个重要分子生物学特征，与肿瘤的发生、发展和治疗反应密切相关。

EGFR 突变在非小细胞肺癌中较为常见，其中 19 外显子缺失（19-del）和 21 外显子 L858R 点突变（21-L858R）是最常见的两种突变类型，分别占所有 EGFR 突变的 40-50% 和 30-40%。

近年来，随着分子生物学技术的发展，越来越多的 EGFR 突变亚型被发现，如 EGFR 20 外显子插入突变（exon 20 insertion，ex20ins），约占所有 NSCLC 的 1.8%-3%，占EGFR 突变型 NSCLC 的 4%-12%。

EGFR 突变在非小细胞肺癌治疗中的作用主要体现在两点：一是作为诊断和预后指标，EGFR 突变的存在预示着患者对某些药物（如 EGFR-TKIs）具有较高的敏感性；二是作为治疗靶点，针对 EGFR 突变的靶向药物已经取得了显著的疗效。

EGFR-TKIs（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）是一类针对 EGFR 突变的靶向药物，包括吉非替尼、厄洛替尼、奥西替尼等。

研究发现，EGFR-TKIs 对 EGFR 突变型非小细胞肺癌患者具有较高的疗效，可显著延长患者的生存期和改善生活质量。

尽管 EGFR 20 外显子插入突变在 EGFR 突变型 NSCLC 中的比例较低，但其异质性强，已报道的突变类型超过 100 种。

针对这一突变类型，目前的研究仍在探索阶段，尚无明确有效的靶向药物。

近年来，一些研究尝试将 EGFR 20 外显子插入突变纳入分子分型，以指导患者的个体化治疗。

基于EGFR基因突变状态的非小细胞肺癌的全程化管理

基于EGFR基因突变状态的非小细胞肺癌的全程化管理聂小蒙(综述);白冲(审校)【摘要】随着晚期非小细胞肺癌患者生存期的延长及治疗方法的增多，全程化管理的重要性日益凸显。

本文按表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突变状况不同，分别综述了EGFR基因突变阳性、阴性及未知的患者全程化管理策略。

%Along with prolongation of overall survival and increasing of therapeutic methods in advanced non-small cell lung cancer, whole-process management has become more and more important. We reviewed the whole-process management strategy according to difference of mutation state of epidermal growth factor receptor (EGFR) gene.【期刊名称】《中国癌症杂志》【年(卷),期】2015(000)005【总页数】4页(P397-400)【关键词】全程化管理;非小细胞肺癌;表皮生长因子受体【作者】聂小蒙(综述);白冲(审校)【作者单位】第二军医大学附属长海医院呼吸内科，上海200433;第二军医大学附属长海医院呼吸内科，上海200433【正文语种】中文【中图分类】R734.22006年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)已将癌症定义为可控慢性疾病。

慢性疾病是指病理变化缓慢、病程长、短期内不能治愈或终身不能治愈的疾病。

慢性疾病虽然不能治愈，但只要按规律用药就能够长期生存。

肺癌是全球最常见癌症之一，其发病率与病死率在过去的几十年内迅速增长，迄今为止，肺癌的病死率已居癌症之首［1］。