抗癌药物喜树碱类衍生物的结构修饰研究进展

第46卷第15期2018年8月广　州　化　工Guangzhou Chemical IndustryVol.46No.15Aug.2018抗癌药物喜树碱类衍生物的结构修饰研究进展*黄楷迪,高苏亚,刘珂珂,汪亚兰,曹　甜,王　佳,王　睿(西安医学院药学院,陕西　西安　710021)摘　要:喜树碱是一种重要的天然抗肿瘤药物,但水溶性差㊁毒副作用较强及容易代谢失活等缺点限制了其作为临床抗肿瘤药物的应用㊂研究人员对其7㊁9㊁10和20位碳进行结构改造,可克服上述缺点㊂因此,对喜树碱进行结构修饰,仍然是发现临床候选抗癌药物的有效手段㊂本文对其结构修饰的研究进展进行简要综述,为此类药物的进一步开发提供参考㊂关键词:喜树碱;衍生物;结构修饰　中图分类号:R917 　文献标志码:A 文章编号:1001-9677(2018)15-0017-03*基金项目:西安医学院大学生创新项目(2015DXS1-23;2017DC-27;2017DC-82);陕西省大学生创新训练项目(2334,2280);西安医学院重点建设学科(2016YXXK19)㊂第一作者:黄楷迪(1995-),女,本科生,主要从事药物化学和药物分析的研究㊂通讯作者:高苏亚(1971-),女,博士,教授,主要研究方向:药物分析和过程分析㊂Research Progress on Structural Modification of CamptothecinDerivatives as Anticancer Drug *HUANG Kai -di ,GAO Su -ya ,LIU Ke -ke ,WANG Ya -lan ,CAO Tian ,WANG Jia ,WANG Rui(School Pharmacy,Xi’an Medical University,Shaanxi Xi’an 710021,China)Abstract :Camptothecin is an important antitumor product from Camptotheca acuminate .However,the disadvantages,such as poor solubility,toxicity and metabolic inactivation,have blocked its application as antineoplastic agent.Over the past few decades,the modification of camptothecin at 7-,9-,10-and 20-carbon has been carried out by numerous researchers to conquer its drawbacks.And many excellent camptothecin derivatives have been developed.So by structural modification of camptothecin,it is still an efficient mean of finding potential anticancer agents.The research progress on the development of camptothecin derivatives was briefly reviewed,so as to provide reference for further development of such drugs.Key words :camptothecin;derivatives;structural modification喜树碱(Camptothecin,CPT)是从我国珙桐科喜树属植物喜树的皮和果实中提取分离并确证结构的一种抗肿瘤生物碱(图1a),分子结构含A㊁B㊁C㊁D㊁E 五环,A 和B 为喹啉环㊁C 为吡咯环㊁D 为共轭吡啶酮结构㊁E 为具有S 手性碳的α-羟基内酯环㊂CPT 能特异性作用于DNA 拓扑异构酶I,形成稳定的 药物-Topo I-DNA”三元复合物,干扰DNA 的复制,具有较好的抗癌活性[1]㊂目前已有4个喜树碱类衍生物被批准用于临床,如10-羟基喜树碱㊁拓扑替康㊁伊立替康和贝洛替康(图1b ~e)㊂结构修饰后的衍生物拓扑替康作为治疗小细胞肺癌和卵巢癌药物被葛兰素史克推向市场;伊立替康作为治疗结肠癌药物被辉瑞推广;在韩国上市的水溶性贝洛替康的E 环稳定性超强,临床上主要用于治疗小细胞肺癌㊁胃癌和宫颈癌[2]㊂由此可见,天然产物喜树碱及其衍生物是抗肿瘤药物的重要来源之一,但喜树碱水溶性差㊁毒副作用较强及容易代谢失活等缺点限制了其作为临床抗肿瘤药物的应用㊂研究人员对其进行了A㊁B㊁E 及多环的结构修饰,性能已大大改善㊂本文对其研究进展进行综述,以期提高此类药物的临床应用,对发现临床候选抗癌药物提供参考㊂图1　五种喜树碱类化合物的结构Fig.1　Structure of five camptothecins compounds1　喜树碱A 环的结构修饰喜树碱A 环的结构修饰是最常见的,修饰的位点主要是9㊁10和11位㊂拓扑替康在9㊁10位上进行了取代,是A环修饰的典型代表[3]㊂A环上不同取代位置衍生物的细胞毒活性大小为9≈10>11>12位;A环上适当的取代基可增强抗肿瘤活性,且能够降低毒副作用[4]㊂研究表明,拓扑替康与硫醇在氯仿或DMSO加热条件下反应可得到一系列9位取代物,当取代基为疏水基团(乙基㊁丙基及异丙基等)时显示出比拓扑替康更强的活性[5]㊂Guerrant 等[6]设计合成了喜树碱类组蛋白去乙酰化酶和拓朴异构酶I双重抑制剂,随着分子中连接臂的加长,化合物对HeLa细胞毒活性逐渐增强㊂Chevalier等[7]合成了喜树碱-荧光素缀合物,显示出比喜树碱强的TopoI抑制活性㊁较低的细胞毒活性和较强的组织渗透性,可分布在裸鼠体内肿瘤组织,有望应用于临床肿瘤的诊断㊂以10-羟基喜树碱为原料,Rodriguez-Berna 等[8-9]合成了脂溶性较强的9位氨甲基㊁10-羟基甲基化㊁10位甲氧基㊁9,10-[1,3]-二噁喜树碱等衍生物,显著增加分子的脂溶性,更有利于口服给药㊂Zhang等[10]将10-羟基喜树碱和多种氨基酸片段通过醚键进行了连接,生成多种喜树碱氨基酸衍生物,水溶性显著提高㊂最近,有人以硫醇和烷基乙烯基醚与盐酸拓扑替康的反应,制备了9-烷基甲硫基-10-羟基喜树碱类和吡喃酮杂合的喜树碱衍生物[3],对TopoI的抑制活性强于10-羟基喜树碱㊂2　喜树碱B环的结构修饰喜树碱B环的改造主要集中在7位,在7位可引入-Et, -COOEt,-CH2OCOR,-CHO,-CN等,引入极性较小的基团(如烃基和芳香基团),或引入N-芳香基和N-烷基,均能增加其抗肿瘤活性,以及改变药代动力学等性质[11]㊂王磊等[12]以微波促进Suzuki偶联反应在喜树碱7位偶联了不同类型的芳香杂环取代基,可增加分子的细胞毒活性㊂通过铜离子催化的叠氮-炔基环加成反应,得到了结构新颖的喜树碱-7-三氮唑衍生物[13]㊂其中7-正丁基取代喜树碱衍生物抗肿瘤活性最强㊂Lee等[14]设计合成了一类7-(N-取代-甲基)-喜树碱衍生物,经体外细胞毒测试,对耐药细胞株KBvin和三种人肿瘤细胞株(MDA-MB-231㊁KB和A-549)均有极强的抑制活性㊂3　喜树碱E环的结构修饰喜树碱E环含有一个内酯结构,是TopoI抑制和抗肿瘤活性的重要药效团,但在生理条件易被水解而降低分子的活性㊂对喜树碱E环的改造旨在抑制水解和提高E环的稳定性,如将E环扩环成高喜树碱,缩环成五元酮,20位形成酯㊁磷酸酯㊁引入氨基酸㊁肽链等[15]㊂王磊等[16]设计合成了一类含七元内酯环的喜树碱衍生物,其拓扑异构酶Ⅰ抑制作用比SN-38更强㊂Hautefaye等制备了五元E环喜树碱类化合物,具有良好的抗肿瘤活性[17]㊂有人用氯或溴原子取代了E环20位羟基,破坏了羟基与内酯环的氢键作用,使内酯环的稳定性提高,同时卤素可极化使其与酶可形成较稳定的复合物,具有一定抗癌活性[18]㊂Lee等[19]在喜树碱的20位引入磺酰脒结构,使其抗肿瘤活性增强和毒副作用减弱㊂另外,有人合成了不具E环内酯结构的22-羟基喜树碱,打破内酯环的限制,且具有细胞毒活性[20]㊂4　喜树碱多环的结构修饰喜树碱五环结构中的不同环上的取代,其生物活性各不相同㊂Miao等[21]用生物电子等排体α-氟醚置换了内酯结构,设计合成了(20S,21S)-21-氟喜树碱类衍生物,具有显著的TopoI抑制活性,环己基取代7位,使其水解稳定性优良,从而使E环的代谢稳定性显著改善,毒副作用降低㊂Wang等[22]在E环中引入α-OMe或α-OAc基团,同时用环状脂肪烃基团取代7位,显著降低其抗肿瘤活性;用芳香基团取代7位,却保持了分子的抗肿瘤活性;用吡啶结构取代7位,其抗肿瘤活性无明显降低,因吡啶结构中的氮原子易形成水溶性盐酸盐而显示出较强的代谢稳定性㊂有人合成了SN-38的前药7-乙基-10-硼酸取代喜树碱[23],其C-B键能够被过氧化氢选择性活化而释放出药物分子SN-38㊂还有人在喜树碱10和20位连接胆汁酸,制得喜树碱-胆汁酸杂合物[24],能够增加对SMMC7721和HCT-116细胞的抑制活性㊂郭娜等选择伊立替康中的氨基甲酸酯连接桥设计合成了一系列10,20位双取代的喜树碱类衍生物[25],使脂溶性有所改善,细胞毒作用明显降低,可作为前药先导物进一步研究㊂5　结　语目前,喜树碱的结构修饰仍然是国内外抗癌药物研究领域的热点之一,修饰的位点主要集中在喜树碱A㊁B和E环中7-㊁9-㊁10-和20-位碳上㊂通过引入极性基团㊁药效团拼合㊁前药等结构修饰,增强了喜树碱的水溶性和抗肿瘤活性,提高了E环内酯结构的代谢稳定性,改善了其靶向释放,降低了毒副作用等㊂因此,天然产物及其衍生物是抗肿瘤药物的重要来源之一,对天然产物进行结构改造,仍然是发现临床候选药物的有效手段,并通过构效关系的研究,可大大促进抗癌药物的开发和临床应用㊂参考文献[1]　张磊,张泽国,王京.喜树碱衍生物的抗肿瘤研究进展[J].天然产物研究与开发,2016,28(6):1830-1837.[2]　刘丹,张龙,达飞,等.新型喜树碱类抗癌药物的研究进展[J].现代生物医学进展,2016,16(5):990-992.[3]　Tan H,Wang G,Li J,et al.Synthesis of novel10-hydroxycamptothecin derivatives utilizing topotecan hydrochloride as ortho-quinonemethide precursor[J].Bioorg Med Chem,2015,23(1): 118-125.[4]　陈梦涵,杨鸣华,孔令义.喜树碱类药物的研究与开发[J].世界科学技术-中医药现代化,2016,18(5):724-730.[5]　陈海乐.喜树碱类抗肿瘤药物的设计㊁合成与构效关系研究[D].兰州:兰州大学,2017.[6]　Guerrant W,et al.Dual-acting histone deacetylase-topoi-somerase Iinhibitors[J].Bioorg Med Chem Lett,2013,23:3283-3287. 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