NMO谱系疾病诊断进展
视神经脊髓炎谱系疾病
视神经脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)是由免疫介导的主要累及视神经和脊髓的原发性中枢神经系统炎性脱髓鞘病。
研究发现临床上有一组尚不能满足视神经脊髓炎诊断标准的局限形式脱髓鞘疾病,它们具有与NMO相似的发病机制及临床特征,部分病例最终会演变成NMO。
2007年wingerchuk把上述疾病统一命名为视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)。
2015年国际NMO诊断小组制定了新的NMOSD诊断标准,取消NMO的单独定义并将其整合入NMOSD的大范畴中。
NMOSD是一组主要由体液免疫参与的抗原-抗体介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病谱,其确切病因及发病机制目前仍不明。
大多数患者表现为复发性神经炎和脊髓炎,还可表现为大脑综合征、脑干综合征、最后区综合征等,具有反复发作及致残率高的特点,严重影响患者的生活质量。
该文对近年来NMOSD的研究现状进行梳理报道。
1NMOSD概述1894年Devic和他的博士生Fernand Gault首次描述了视神经脊髓炎(NMO),因此早期称之为Devic病。
当时仍不清楚视神经脊髓炎到底是一种独立的疾病还仅仅是“视神经-脊髓”型多发性硬化(multiple sclero⁃sis,MS)的一种更严重形式。
2004年,之前推测存在的抗原靶位—水通道蛋白4才被证实存在,至此,这两种疾病通过检测AQP4-Abs才被真正区别开。
最新诊断指南将AQP4抗体阳性与抗体阴性两种形式都统一归为NMOSD中。
最近另一种抗原靶位—髓鞘少突胶质细胞已经在NMOSD患者中被检出[1]。
2流行病学和临床特点据报道NMOSD的发病率和患病率与地理位置和DOI:10.16662/ki.1674-0742.2020.30.195视神经脊髓炎谱系疾病刘莎,钱伟东蚌埠医学院第一附属医院神经内科,安徽蚌埠233000[摘要]视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder,NMOSD)是一种不常见抗体介导的中枢神经系统疾病。
NMOSD诊治进展
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》IVIG
NMOSD急性期治疗
适应症：激素冲击无效或无法耐受激素治疗者，如孕妇。 推荐用法：0.4g/kg/d，igtt，qd×5d。
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NMOSD急性期治疗
》将NMO纳入NMOSD，并制订新的诊断标准。
8
2015版NMOSD诊断标准
成人NMOSD诊断标准（2015）
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2015版NMOSD诊断标准
成人NMOSD诊断标准（2015）
10
2015版NMOSD诊断标准
》核心临床特征2 6
视神经炎 急性脊髓炎 最后区综合征（其它原因不能解释的呃逆或恶心和呕吐发作） 急性脑干综合征 症状性睡眠发作或急性间脑综合征伴NMOSD典型的间脑MRI病灶 症状性大脑综合征伴NMOSD典型的脑病变。
》AQP4-IgG阴性的NMOSD或未能检测AQP4-IgG的NMOSD
附加的MRI必要条件 急性视神经炎
头MRI正常或仅有非特异性白质病变或视神经MRI显示T2高信号病灶 或Gd+病灶>1/2视神经长度或病变累及视交叉。
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2015版NMOSD诊断标准
》AQP4-IgG阴性的NMOSD或未能检测AQP4-IgG的NMOSD
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NMOSD作用机制
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》目标
加快恢复
NMOSD急性期治疗
最大程度减少神经功能缺损
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NMOSD急性期治疗
》主ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ药物
糖皮质激素 血浆置换 IVIG 环磷酰胺
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NMOSD急性期治疗
》糖皮质激素
视神经脊髓炎谱系疾病
视神经脊髓炎谱系疾病视神经脊髓炎是视神经与脊髓同时或相继受累的脱髓鞘病变。
该病由Devic于1894年首次描述，故又称为Devic 病或Devic综合征。
NMO和多发性硬化均为原发性炎症性脱髓鞘性疾病中的经典疾病，长期以来，NMO与MS的关系存在争议，NMO曾经被划分为MS的亚型。
直至2004年，Lemnon等学者发现了水通道蛋白4抗体后，越来越多证据支持NMO是一种独立于MS的疾病，具有不同的发病机制，需要不同的干预手段以预防复发和延缓神经功能丧失。
但是否存在NMO向MS转化的过渡型仍有待进一步研究。
2015年国际NMO诊断小组(IPND)制定了新的视神经脊髓炎谱系疾病诊断标准，取消了NMO的单独定义，将NMO整合入更广义的NMOSD疾病范畴中。
自此，NMO与NMOSD统一命名为NMOSD。
IPND进一步对NMOSD进行分层诊断，分为AQP4-IgG阳性组和AQP4-IgG阴性组，并分别制定了相应的诊断细则。
病因和发病机制研究究表明，HLA基因仍然是NMOSD的主要易感基因。
然而，东西方患者存在差异，高加索NMOSD可能与HLA-DRB1*03及HLA-DQB1*04基因多态性有关，而亚洲NMOSD与HLA-DPB1*0501等位基因相关。
AQP4抗体(主要为IgGl)在NMOSD发病机制中可能起到重要作用。
AQP4抗体通过血-脑屏障与星形胶质细胞足突上的AQP4结合，激活补体，动员中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，造成CNS组织破坏。
然而，目前关于AQP4抗体作用机制有待进一步研究：①20%~30%的NMOSD患者为AQP4-IgG抗体阴性，这部分患者的发病机制如何；②AQP4-IgG如何通过完整的血-脑屏障进入CNS;③AQP4-IgG 是否破坏丰富表达AQP4的外周器官(如肾脏)。
NMOSD病理表现为累及脊髓数个节段的广泛性脱髓鞘与轴索损伤，灰白质均可受累，伴有空洞及坏死。
活动性病变内巨噬细胞浸润，伴随血管周围大量粒细胞、嗜酸性粒细胞，血管周围有明显的免疫球蛋白(主要为IgM)及补体抗原沉积，支持体液免疫在NMOSD发病机制中的作用。
视神经脊髓炎谱系疾病(202X版)
2004年Lennon等在NMO患者血清中发现高度特异性水通道蛋 白-4 （AQP4）抗体，从而进一步区分了NMO与MS，确认NMO是 一种独立的疾病。
状强化，即所谓的“云雾状强化”。这种云
雾状的强化模式有助于与边界清楚的卵圆形 或环状/开环状病灶鉴别，后者为MS较为典型 的特征。侧脑室室管膜表面的线状强化（铅
笔样病灶）也有报道。边界清楚的结节样强 化或脑膜强化也可见于NMOSD患者，但罕见。
云雾状ห้องสมุดไป่ตู้化
与MS鉴别
谢谢
Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL, Cabre P, Carroll W, Chitnis T, de Seze J, Fujihara K, Greenberg B, Jacob A, Jarius S, Lana-Peixoto M, Levy M, Simon JH, Tenembaum S, Traboulsee AL, Waters P, Wellik KE, Weinshenker BG.International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders.Neurology. 202X Jul 14;85(2):177-89
鉴于上述原因，202X年国际NMO诊断小组（IPND）制定了新的 NMOSD诊断标准，取消了NMO的单独定义，将NMO整合入更广义 的NMOSD疾病范畴中。自此，NMO与NMOSD统一命名为NMOSD， 它是一组主要由体液免疫参与的抗原-抗体介导的CNS炎性脱髓鞘 疾病谱。 NMOSD的诊断原则：以病史、核心临床症候及影像特征为诊断基 本依据，以AQP4-IgG作为诊断分层，并参考其他亚临床及免疫学 证据做出诊断，还需排除其他疾病可能。
神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)诊断
4.急性脑干综合征：脑室管膜周的脑干损害
NMOSD成人患者的诊断标准
是否已经形成了亚文化？
扩大时机——什么时候就可以开始复制了？
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2007年提出的NMOSD概念
提出基础
NMO与NMOSD在疾病生物学特性和治疗方面无显著差异
绝大部分血清AQP4-IgG阳性局限性NMO最终发展为NMO
将NMO纳入NMOSD，并制定了新的诊断标准
2015版NMOSD诊断标准
NMOSD diagnostic criteria for adult patients
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嘉宾邀约，向嘉宾介绍社群（统一对外文案） 嘉宾预约（确定分享主题与时间）； 在各环节与嘉宾的及时沟通 确定嘉宾分享文稿与PPT
活动支持组
引导签到
现场签到、个人信息采集 引导人员入场 发放入场前的物料
罕见病诊疗规范-视神经脊髓炎谱系疾病
视神经脊髓炎谱系疾病一、诊疗规范（一）概述视神经脊髓炎（Neuromyelitis optica，NMO）是视神经与脊髓同时或相继受累的急性或亚急性中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病。
视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disor ders，NMOSDs）是指视神经脊髓炎及其他伴NMO特异性抗体NMO-IgG阳性的一类具有相似生物学特性的疾病总称。
主要表现为视神经受累及脊髓炎。
其他症状包括眩晕、复视、面部感觉减退、构音障碍、三叉神经痛、顽固性呃逆、部分性癫痫、震颤、共济失调、听力下降、脑病等。
（二）临床表现主要表现为视神经受累及脊髓炎。
80%患者先出现视力障碍，间隔数天到数年不等后出现脊髓症状，亦可二者同时发生或脊髓炎先于视神经炎症状出现。
起病一般较急，症状多在数日内达高峰，表现为迅速出现的截瘫或失明，约半数患者在首次发病后1年内将复发，5年内复发者约90%，每次发作后神经功能不完全恢复。
部分患者表现为不完全性视神经炎或脊髓炎，如复发的孤立的视神经炎或复发的横贯性脊髓炎，属不典型视神经脊髓炎。
1.视神经受累急性或亚急性起病的单眼或双眼视力障碍，多表现为球后视神经炎或视神经乳头炎。
开始表现为视物模糊，伴眼球胀痛、头痛，眼球运动或按压时明显，数小时或数日即可失明，亚急性起病者多在1~2月内症状达高峰。
可见视乳头水肿、视野改变、偏盲或象限盲等。
常在数日至数周明显恢复，多遗留原发性或继发性视神经萎缩。
2.脊髓损害急性或亚急性起病的横贯性脊髓炎或播散性脊髓炎，后者表现为非对称性不完全横贯性体征。
数小时至数日内出现的下肢不完全性瘫痪、躯体感觉平面，括约肌功能障碍等，常出现Lhermitte’s征或痛性强直痉挛等症状。
好发于胸段，颈段次之，病变常侵及数个至十余个脊髓节段。
3.其他10%~15%的患者可有视神经及脊髓外表现。
症状包括眩晕、复视、面部感觉减退、构音障碍、三叉神经痛、顽固性呃逆、部分性癫痫、震颤、共济失调、听力下降、脑病等。
视神经脊髓炎—搜狗百科
视神经脊髓炎—搜狗百科疾病分类视神经脊髓炎（1）单时相病程NMO：占10-20%，欧洲相对多见，病变仅限于视神经和脊髓，视神经炎多为双侧同时受累与脊髓炎同时或相近(1 月内)发生，神经功能障碍常较复发型NMO 重。
但是生存期较长。
（2）复发型NMO：占80%-90%，亚洲相对多见，初期多表现为单纯的孤立视神经炎或孤立脊髓炎，仅约10%的患者首次发病视神经脊髓同时受累。
（3）进展型NMO :少见。
视神经脊髓炎谱系疾病有一些发病机制与NMO类似的非特异性炎性脱髓鞘病，其NMO-IgG阳性率亦较高。
Wingerchuk 将其归纳并提出了视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica Spectrum disorders，NMOSDs）概念。
2010年欧洲神经病学联盟（EFNS）将NMOSDs 明确定义，特指一组潜在发病机制与NMO 相近，但临床受累局限，不完全符合NMO诊断的相关疾病。
（1）2010 EFNS NMOSDs①受累部位局限的类型，如长节段横断性脊髓炎(1ongitudinally extensive transverse myelitis，LETM)、复发性孤立性视神经炎(recurrent isolated optic neuritis，RION)和双侧视神经炎(bilateraloptic neuritis，B0N)。
②在器官特异性或非器官特异性自身免疫疾背景下发生的NMO。
③伴有症状性或无症状性脑内病灶的不典型病例。
④亚洲国家的视神经髓型MS(optic-spinal MS，OSMS)。
（2）2007 Wingerchuk NMOSDs① NMO。
② 病变限定于视神经和脊髓。
a) 特发性单时相或复发性长节段横惯性脊髓炎（MRI病灶≥ 3个椎体节段）。
b)视神经炎：复发性视神经炎或同时发生的双侧视神经炎。
③亚洲类型的视神经脊髓型多发性硬化（OSMS）。
④视神经炎或长节段横惯性脊髓炎合并自身免疫性疾病。
欧洲NMO最新诊治指南
(2)次要标准(需要满足其中至少1项)： 1)脑影像学正常或不符合Barkhof的MRI诊断标 准，包括：非特异性T2病灶，不符合Barkhof标 准；延髓背侧病灶，可与脊髓病灶延续或不延 续；下丘脑和/或脑干病灶；脑室周围/胼胝体 的线样异常病灶，但并非卵圆形，也不延伸人 大脑半球的实质中(即不出现Dawson指)。 2)血清或脑脊液的NMOIgG/AQP4抗体阳性。
NMO
累及部位 视神经和脊髓
MS
脑室周围白质为主。脊髓亦可累 及 炎性反应不严重，不伴坏死及空 洞形成； 脱髓鞘及髓鞘再生明显；
病理
炎性反应严重，常伴坏死及空洞 形成； 脱髓鞘及髓鞘再生不明显；
多有T淋巴细胞浸润，少有免疫 病灶血管周围有嗜酸性粒细胞、 嗜中性粒细胞、 B 淋巴细胞浸润， 球蛋白和补体沉积 及免疫球蛋白和补体沉积
1.4 脑脊液检查 脑脊液检查有助于支持NMO的诊断，应 该在急性发作时或稍后进行，其结果很有价值 。但敏感性或特异性均不高。 寡克隆区带(OCB)在NMO中的阳性率为 0~37％，在NMO患者OCB可短暂存在，而MS 患者OCB长期存在(IV类证据)。
1.5 电生理检查 视觉诱发电位、感觉诱发电位和脑干听觉 诱发电位在NMO均可出现异常，而周围神经 一般正常。暂无推荐意见。
符合NMO特点的病灶常位于水通道蛋白 4(AQP4)表达丰富的部位，包括脑室管膜周围 、丘脑和脑干。视神经上的Gd增强病灶是视神 经炎发作期最常见的MRI表现，但在缓解期视 神经有时也可存在增强病灶。
最佳实践推荐： 脊髓病灶的MRI特点在NMO的诊断中起核 心作用。脑MRI也是诊断中的主要依据，可表 现为视神经强化以及症状性或非症状性的脑内 病灶。
(2)二线治疗：如果一线治疗无效或患者的缓解出 现了激素依赖性，就需要考虑其他免疫抑制疗 法。推荐(按药物英文通用名字母顺序)给予环 磷酰胺(7～25 mg/kg，每个月1次，共6个月)、 米托蒽醌(12mg/m2。每3个月1次，共9个月)或 霉酚酸酯(1～3 g/d)。其他可能有效的治疗包括 静脉注射免疫球蛋白和甲氨蝶呤。可添加间断 性血浆臵换作为升级治疗的方法。
中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南
中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南一、本文概述视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种罕见的中枢神经系统自身免疫性疾病，主要影响视神经和脊髓，导致视力下降、肢体无力、感觉异常等症状。
近年来，随着对该疾病的深入研究，越来越多的治疗方法被应用于临床实践。
为了规范我国NMOSD的诊断和治疗，提高患者的生存质量，我们制定了《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》。
本指南旨在为临床医生提供NMOSD的最新诊断和治疗建议，帮助医生更好地识别和管理NMOSD患者。
本指南基于国内外相关研究和临床实践，结合我国实际情况，对NMOSD的诊断标准、治疗方法、预后评估等方面进行了详细阐述。
本指南也强调了多学科协作在NMOSD诊断和治疗中的重要性，提倡医生与康复科、神经心理科、眼科等多学科团队合作，为患者提供全面的医疗服务。
希望本指南的发布能为我国NMOSD的诊断和治疗提供有益的参考，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。
二、疾病定义与分类视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一组以视神经和脊髓为主要受累部位的中枢神经系统自身免疫性疾病。
该疾病谱系涵盖了视神经脊髓炎（NMO）以及其他具有类似临床表现和病理机制的疾病。
NMOSD 的主要特点包括反复发作的视神经和脊髓炎症，以及高血清学阳性率（如抗水通道蛋白4抗体，AQP4-IgG）和高死亡率。
根据临床表现和影像学特征，NMOSD可分为典型NMO和非典型NMOSD。
典型NMO主要累及视神经和脊髓，表现为视力下降、眼痛、肢体无力、感觉异常等。
非典型NMOSD则可能包括其他中枢神经系统的受累，如脑干、间脑、大脑半球等，临床表现多样，可能包括头痛、恶心、呕吐、意识障碍、认知障碍等。
NMOSD的分类主要基于临床表现、影像学特征、血清学标志物以及病理机制。
近年来，随着对NMOSD研究的深入，对疾病的认识和理解也在不断更新和完善，为临床诊断和治疗提供了更加科学的依据。
以上内容仅为概述，具体的疾病定义与分类应根据最新的临床研究和专业指南进行更新和完善。
视神经脊髓炎谱系病临床诊治进展
视神经脊髓炎谱系病临床诊治进展1894年Devic 等首次总结报道了17例急性横贯性脊髓炎及双侧视神经炎综合征患者，并将其命名为视神经脊髓炎（neuronyelitis optica，NMO），由此揭开了临床工作者及科研人员对NMO临床表现、发病机制、治疗等一系列的不懈探索和研究，随着研究的深入使我们对该病有着更全面的认识，从当初的NMO 扩展到2007年提出NMO谱系疾病（NMO spectrum disorders，NMOSD），再到2015年对NMOSD临床诊断标准的提出。
该文就近年来有关NMOSD临床诊治相关文献作一综述，旨在加深临床上对该病的认识，为更好的提高临床诊治水平。
[Abstract] In 1894，Devic et al. first summarized and reported 17 cases of patients with acute transverse myelitis and bilateral optic neuritis syndrome，and named it as neuromyelitis optica （NMO）. This opened up clinicians and researchers have unremittingly explored and studied NMO’s clinical manifestations，pathogenesis，and treatment. As the research deepens，we have a more comprehensive understanding of the disease，from the original NMO extended to the 2007 proposed NMO spectrum diseases （NMO Spectrum disorders （NMOSD），and then to the 2015 NMOSD clinical diagnostic criteria. This article reviews the relevant literature on the clinical diagnosis and treatment of NMOSD in recent years in order to deepen the clinical knowledge of the disease and to better improve the level of clinical diagnosis and treatment.[Key words] Optic nerve myelitis pedigrees；Clinical diagnosis and treatment；Review视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一组累及视神经和长节段脊髓的，以炎性脱髓鞘损害伴轴索变性坏死为特征的中枢神经系统自身免疫性疾病，自在临床上具有高复发率和高致残性的特点。
视神经脊髓炎谱系疾病的治疗现状及其进展
㊃综述㊃基金项目:河北省自然科学基金资助项目(H 2012206047)通信作者:檀国军,E m a i l :t t a n g ju n @h o t m a i l .c o m 视神经脊髓炎谱系疾病的治疗现状及其进展王月彩,檀国军,王程晓,罗欣彤,王佳惠,李灿灿(河北医科大学第二医院神经内科,河北石家庄050000) 摘 要:视神经脊髓炎(n e u r o m y e l i t i s o pt i c a ,NMO )是一种选择性侵袭视神经和脊髓的炎性自身免疫性中枢神经系统脱髓鞘性疾病㊂近年来,水通道蛋白4(A Q P 4)抗体的发现,证明其是一种不同于多发性硬化(m u l t i pl e s c l e r o s i s ,M S )独立的疾病实体,后将其归为视神经脊髓炎谱系疾病(n e u r o m y e l i t i so p t i c a s pe c t r u m d i s o r d e r ,NMO S D )㊂NMO 具有复发率高㊁预后极差的特点㊂控制急性期炎症反应,预防复发是其治疗的两大主要目标㊂本文据近年来国内外发表的文献,对NMO S D 的治疗现状和前景治疗综述如下㊂关键词:视神经脊髓炎;水通道蛋白质4;治疗中图分类号:R 744.5+2 文献标识码:A 文章编号:1004-583X (2016)10-1155-06d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2016.10.029 视神经脊髓炎(n e u r o m y e l i t i so p t i c a ,NMO )又称D e v i c 病或D e v i c 综合征,是视神经与脊髓同时或相继受累的急性或亚急性中枢神经系统炎性自身免疫性脱髓鞘疾病[1]㊂NMO 具有复发率高㊁致残率高㊁病死率高及预后差的特点㊂流行病学调查资料显示:90%以上患者为复发型,50%以上的患者在1年内复发,90%的患者在3年内复发,因此及时的诊治对于缓解病情,改善预后至关重要[2-3]㊂目前国内外尚无统一的治疗方案,随着对NMO 发病机制的深入了解,一些新的治疗药物及方案将不断涌出㊂本文就MN O 治疗状况及其进展进行,以期为临床工作者提供指导㊂1 视神经脊髓炎谱系疾病(n e u r o m ye l i t i s o p t i c a s p e c t r u md i s o r d e r ,N M O S D )概念的提出高度特异性的中枢神经系统水通道蛋白4(A Q P 4)抗体的发现具有划时代的意义,该抗体的发现提示该病是一种不同于多发性硬化(m u l t i p l e s c l e r o s i s ,M S )的离子通道病,并为NMO S D 概念的提出及扩展奠定了基础㊂2007年W i n ge r c h u k 等[4]首次提出了NMO S D 的概念,主要包括:特发性单发或复发性长节段横贯性脊髓炎[(m a gn e t i c r e s o n a n c e i m a g i n g,M R I )显示脊髓病灶累及范围ȡ3个节段]㊁视神经炎(复发性或双侧同时发生的视神经炎)㊁视神经脊髓型M S ㊁伴有系统性自身免疫性疾病的视神经炎或脊髓炎㊁伴有NMO 特征性脑部病灶(下丘脑㊁胼胝体㊁脑室旁或脑干)的视神经炎或脊髓炎㊂2010年欧洲神经科学协会联盟明确了NMO S D 的定义,特指一组潜在发病机制与NMO 相近但临床范围累及局限,不完全符合NMO 诊断标准的相关疾病[1]㊂2015年NMO S D 诊断标准国际共识将NMO 归入NMO S D ,且根据A Q P 4抗体的表达情况分为A Q P 4阳性NMO S D 和A Q P 4阴性NMO S D [5]㊂2 N M O 的发病机制目前NMO 的病因及其发病机制尚不清楚,可能与感染㊁免疫㊁氧化应激㊁环境等诸多因素有关㊂目前的研究显示细胞免疫和体液免疫均参与其中,但以体液免疫为主,其发病的主要机制是致敏B 淋巴细胞产生的特异性抗体(NMO -I g G )结合补体沉积并破坏血脑屏障的A Q P 4,嗜酸性粒细胞㊁巨噬细胞等趋化渗出并分泌致炎因子,继而导致髓鞘脱失㊁轴索和组织坏死[6]㊂A Q P 4集中表达于脊髓的中央㊁下丘脑㊁侧脑室及中央导水管周围的血-脑脊液屏障处的星形胶质细胞足突和血管内皮细胞的基膜面上,因此有A Q P 4聚集的部位最易受累,并出现和病灶相关的临床症状(如出现视物模糊㊁肢体瘫痪㊁感觉异常㊁大小便障碍等)[7-8]㊂3 N M O S D 的治疗NMO S D 的治疗包括急性期治疗和缓解期治疗,急性期治疗的目的是减少不可逆性损伤,促进神经功能恢复,降低病死率;缓解期治疗的目的是降低复发率,减轻疾病的严重程度[9]㊂目前的研究显示,与M S 相比,NMO 更易复发,预后更差,尤其是未经治疗的NMO 患者,因此预防复发的治疗也是非常重要的一个环节[10]㊂3.1 急性期治疗3.1.1 激素治疗 急性发作期,经典的治疗方案为㊃5511㊃‘临床荟萃“ 2016年10月5日第31卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 5,2016,V o l 31,N o .10Copyright ©博看网. All Rights Reserved.静脉注射甲基泼尼松龙,1000m g/d,连用3~5天(大剂量冲击疗法),每3天剂量减半,每个剂量维持3天,直至减量至120m g/d时,改为口服醋酸泼尼松,缓慢逐渐减量,对于病情重㊁复发型NMO及对激素耐受的有些NMO患者甚至需要长期小剂量维持[11-12]㊂W a t a n a b e等[13]的一项研究显示,25例NMO日本患者,给予小剂量泼尼松,随访平均19.3个月,平均年复发率降低了0.99%㊂其可能的机制为抑制炎性反应和免疫反应,进而减少淋巴细胞和单核细胞浸润,降低细胞黏附分子和基质金属蛋白酶的表达,减少前炎性细胞因子的转录,降低NMO-I g G抗体的滴度,恢复血脑屏障的完整性,促进疾病的恢复[14]㊂早期研究发现,大多数患者对激素的反应性及耐受性较好,80%的患者在治疗1周内临床症状得到明显改善[10]㊂最近有研究显示大剂量激素冲击治疗次数超过3次的M S患者及冲击次数超过1次的NMO S D患者,对激素的反应性将大大降低甚至是无效的[15]㊂长期大量应用糖皮质激素主要的不良反应有电解质紊乱㊁消化性溃疡㊁股骨头坏死㊁感染㊁库欣综合征等㊂3.1.2血浆置换对激素抵抗或症状较重的NMO S D具有重要的意义,通过血浆交换可以快速清除血浆中的致病的A Q P4抗体而减轻炎症反应,且有研究发现血浆置换不仅可以改善A Q P4阳性的NMO S D患者的神经功能,还能改善A Q P4阴性的NMO S D患者的神经功能,猜测其他抗体可能参与其中[16-18]㊂建议置换5~7次,每次置换1~2L血浆,有研究表明血浆置换可以使A Q P4阳性的NMO S D患者的A Q P4抗体的水平较置换前降低15%,血浆置换联合糖皮质激素与单用糖皮质激素相比,前者更有利于患者视力的恢复[19-20]㊂目前,正在进行一项多中心研究将血浆置换作为对其他免疫抑制剂无效患者的维持治疗,来预防复发,但效果尚待评估㊂实行血浆置换需要的条件比较高,其置换过程还可出现肝素相关性血小板减少㊁感染㊁一过性低血压㊁贫血等风险[21]㊂3.1.3静脉注射丙种球蛋白(i n t r a v e n o u si mm u n o g l o b u l i n,I V I G)I V I G和环磷酰胺均可用在NMO患者急性期和缓解期,I V I G在其他一些神经系统疾病(如重症肌无力㊁格林巴利综合征)经常作为血浆置换的替代治疗[22]㊂其治疗机制是中和血液中的抗体㊁补体㊁细胞因子,破坏外来细菌㊁病毒而发挥免疫增强作用㊂经典的治疗方案是静脉给药, 0.4g㊃k g-1㊃d-1,连用5天㊂一项小样本回顾性研究数据显示,11例对激素和(或)血浆置换治疗无效的NMO患者给予I V I G,其中约50%的患者临床症状得到改善,结果表明I V I G在NMO患者急性期发挥了一定的作用[23]㊂也有研究表明给予NMO S D 患者2~3次/月诱导剂量的I V I G,患者的年复发率及扩展残疾状况评分(e x p a n d e d d i s a b i l i t y s t a t u s s c a l e,E D S S)显著降低,但I V I G的综合效果,目前尚缺乏大量的多中心临床试验的证据的支持[22]㊂免疫球蛋白的不良反应主要是过敏,发热㊁皮疹等,但一般发生不良反应的概率小,临床常和激素联合应用㊂3.2缓解期治疗免疫抑制剂作为预防复发的治疗意见多源于回顾性研究㊁开放性研究及专家意见㊂选择适当的治疗方案,需要考虑患者年龄㊁性别㊁伴随疾病等综合因素㊂常用的免疫制剂主要包括免疫抑制剂(硫唑嘌呤㊁利妥昔单抗㊁环磷酰胺㊁麦考酚酯㊁甲氨蝶呤等)和免疫调节剂(干扰素-β㊁乙酰格拉默等)㊂3.2.1硫唑嘌呤(a z a t h i o p r i n e,A Z A) A Z A作为缓解期预防NMO患者复发的一线免疫抑制剂,能减少NMO S D的复发及减缓神经功能障碍进展[24-26]㊂A Z A的作用机制是通过抑制嘌呤的合成,抑制细胞的增值而影响免疫,尤其对淋巴细胞的抑制更为明显㊂该药还可用于器官移植和其他自身免疫性疾病㊂因其发挥作用比较缓慢(3~6个月),常用的方案是A Z A(推荐剂量1~3m g㊃k g-1㊃d-1)和小剂量(5~10m g/d)的糖皮质激素联合应用㊂最新的一项前瞻性研究研显示:77例NMO S D的中国患者,给予硫唑嘌呤联合小剂量糖皮质激素治疗平均随访23个月,年复发率从0.923%降到了0,平均E D S S和m o d i f i e dR a n k i nS c a l e(m R S)评分均显著下降[27]㊂该药物可出现骨髓抑制㊁肝功能损伤㊁甚至有患肿瘤的风险,因此服药期间应定期复查血常规及肝肾功能等㊂3.2.2吗替麦考酚酯(m y c o p h e n o l a t e m o f e t i l, MM F) MM F是一种核苷酸合成限速酶抑制剂,选择性抑制T和B淋巴细胞的增殖反应,临床上常用于自身免疫性疾病和器官移植㊂有研究表明给予MM F治疗,NMO S D患者的年复发率㊁E D S S均显著下降,且耐受性较好[28-29]㊂3.2.3甲氨蝶呤甲氨蝶呤是二氢叶酸还原酶抑制剂,通过抑制D N A的合成而发作免疫抑制作用㊂K i t l e y[30]回顾了20例给予甲氨蝶呤的NMO S D患者,随访约21个月,治疗后平均年复发率显著下降(治疗前1.39%v s治疗后0.18%),其中43%的患者没有复发且没有出现严重的不良反应㊂甲氨蝶呤价格便宜,适用于经济条件差且不能耐受硫唑嘌呤等㊃6511㊃‘临床荟萃“2016年10月5日第31卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r5,2016,V o l31,N o.10Copyright©博看网. All Rights Reserved.其他免疫抑制剂的NMO S D患者㊂3.2.4利妥昔单抗(R i t u x i m a b,R T X)尽管缺乏确切的循证医学证据,R T X被认为是治疗NMO S D 的有效药物之一㊂R T X是特异性针对C D20的单克隆抗体㊂作用机制:与B淋巴细胞的C D20抗原特异性结合,引发抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性选择性破性B淋巴细胞,抑制抗体的产生,降低疾病的复发率㊂常用推荐剂量375m g/m2,每周1次,连用4周㊂G r e e n b e r g等[31]建议每月检测血中C D19B淋巴细胞的数量,当C D19B细胞数大于2%时,提示患者病情复发㊂有研究表明给予56例患有NMO或者M S患者R T X治疗,平均随访9.6个月,约1/4的患者得到了完全缓解,2/3的患者从中获益[32]㊂R T X价格昂贵,适用于经济条件好且其不能耐受硫唑嘌呤等其他免疫抑制剂的NMO S D患者㊂3.2.5其他免疫抑制剂及调节剂米托蒽醌是一种抗肿瘤药物,可抑制淋巴细胞及巨噬细胞增殖,并减少抗原传递而发挥免疫抑制作用㊂有研究显示米托蒽醌治疗主要影响C D19㊁C D27及B记忆细胞,该药物代谢缓慢且对心脏有毒性蓄积作用,因此用药前㊁用药期期间乃至用药后都应监测心功能[33-34]㊂艾库(e c u l i z u m a b)是一种单克隆抗体,其可抑制C5转化酶导致C5裂解㊁阻止补体激活,通过抑制A Q P4-I g G介导的细胞毒作用而发挥作用㊂一项开放性的二期研究结果显示,e c u l i z u m a b能显著降低复发率,且能促进神经功能的改善[35]㊂3.2.6尚存在争议的免疫抑制剂干扰素β(I N F-β)㊁那他珠单抗(n a t a l i z u m a b,N T Z)㊁芬戈莫德(F i n g o l i m o d)治疗M S被证明是有效的,而有研究表明NMO S D患者给予这些药物是无效的,甚至会使病情加重,因此是否应用于NMO S D患者一直备受争议[36-38]㊂K i m等[39]对40例NMO患者给予I N F-β治疗,连用5个月,95%的患者是无效的甚至病情加重,平均年复发率从1.49%升至2.38%,平均E D S S评分从2.72升至4.78㊂I N F-β导致NMO患者病情加重的机制尚不清楚,可能与上调B细胞活化因子㊁升高白细胞介素17(I L-17)有关[37,40]㊂一项小样本回顾性研究显示给予A Q P4抗体阳性的NMO S D患者N T Z治疗后,患者的病情加重[41]㊂有学者猜测其可能的机制是:N T Z使外周的前炎性T淋巴细胞因子激活了前炎性B细胞,并且外周升高的嗜酸性粒细胞也可促使病灶的形成,加重炎症反应[42-43]㊂有研究表明,芬戈莫德能够降低M S患者的年复发率,并且能够减缓复发型M S患者病情的进展[44]㊂有研究报告结果显示,NMO S D患者给予芬戈莫德治疗,M R I显示脑部病灶增多[45-46]㊂患者病灶增多的机制尚不清楚,可能与I N F-β㊁那他珠单抗一样使外周血中嗜酸性粒细胞增多加重炎症反应,并且芬戈莫德可加速脑脊液中B细胞活化,进一步促进抗体的产生[47-48]㊂4前景对NMO S D发病机制的深入了解,有助于我们进一步寻找更好的治疗方案㊂目前多数治疗策略的靶点为免疫抑制剂或者是免疫调节剂,传统的免疫抑制剂如A Z A㊁甲氨蝶呤㊁R T X㊁环磷酰胺㊁吗替麦考酚酯等具有不良反应大㊁价格昂贵㊁应用剂型受限等缺点,因此积极寻找应用方便㊁安全有效㊁且能减轻患者经济负担的药物迫在眉睫㊂目前的研究表明A Q P4特异性抗体的产生㊁氧化应激㊁炎症因子及血脑屏障的破坏在NMO的发病中扮演着重要的角色㊂因此抗自由基药物㊁炎症因子抑制剂㊁血脑屏障保护剂可能成为NMO S D治疗的新的突破口㊂4.1非竞争性A Q P4抗体抑制剂 A q u a p o r u m a b,竞争抑制NMO-I g G抗体,是一个非致病性单克隆抗体㊂细胞培养㊁脊髓切片及动物实验模型证明此药可与致病性的NMO-I g G抗体竞争性结合水通道蛋白发挥治疗作用[49]㊂到目前为止,人工合成的A Q P4抗体,不会干扰A Q P4水通道的正常功能,因此不会产生与之相关的不良反应[50-51]㊂4.2抗氧化应激药物目前有研究表明,中枢神经系统脱髓鞘疾病髓鞘的松散㊁缺失与自由基产生增多,氧化应激增强密切相关,动物实验表明少突胶质细胞更易受到氧化应激的攻击[52-53]㊂有研究表明,氧化应激引起髓鞘缺失的可能机制为:氧化应激会诱导炎性反应并且产生大量的活性氧簇(R O S),致使R O S的生成和清除失衡,过量的R O S可使细胞㊁组织损伤,引起线粒体能量代谢障碍,进而引起髓鞘缺失[54-55]㊂α-硫辛酸(Al p h a-l i p o i c a c i d,A L A)属于维生素类药物,作为一种强大的抗氧化剂,治疗糖尿病周围神经病多年,且效果显著㊂A L A不仅具有强大的抗氧化功能,既往的研究表明其还具有一定的抗炎作用,可减少致炎细胞因子㊁黏附因子的表达及病灶中巨噬细胞的聚集,同时还具有髓鞘保护及促进髓鞘再生的作用[56-57]㊂一项前瞻性研究表明,A L A可显著降低患者神经功能残疾程度,且早期服用效果更好;随着服用时间延长,其受益可能更加明显[58]㊂目㊃7511㊃‘临床荟萃“2016年10月5日第31卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r5,2016,V o l31,N o.10Copyright©博看网. All Rights Reserved.前的研究结果多源于小样本资料,长期口服治疗效果是否能持续存在,能否降低远期复发率,需要多中心大样本的研究进一步证实㊂4.3炎症因子调节剂I L-6㊁I L-17受体抑制剂有研究报道,NMO S D患者脑脊液I L-6的水平是升高的㊂脑脊液I L-6及其受体的水平与A Q P4-抗体产生及E D S S评分有关,且NMO S D患者I L-6水平远高于M S及其他自身免疫性神经系统疾病[59-60]㊂其作用机制可能是,一方面I L-6通路可能通过延长中枢神经系统B淋巴细胞的寿命,进而促进蛛网膜下腔内抗体的产生,另一方面I L-6可促进T细胞向辅助性辅助性T细胞(T H17)的转型[61-62]㊂托珠单抗是针对I L-6受体的单克隆抗体,能抑制I L-6炎症信号通路,对那些不能耐受常规免疫抑制剂的患者,I L-6信号通路阻滞剂,可能减少其复发[63-65]㊂基于对NMO的组织病理和其信号通路的了解,有学者提出T H17在NMO的发病机制中扮演着不可或缺的角色,NMO患者急性期,病灶周围有大量的粒细胞浸润,血清中I L-17明显升高,且外周来源的A Q P4特异性T细胞向T H17转化[66-67]㊂I L-17信号通路阻滞剂通过抑制T H17,减少病灶部位中性粒细胞的浸润为NMO的治疗提供了新的治疗靶点㊂4.4嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞抑制剂嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润是NMO患者病灶炎症浸润的重要成分,其主要通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(a n t i b o d y-d e p e n d e n t c e l l-m e d i a t e d c y t o t o x i c i t y,A D C C)途径和吞噬作用造成中枢神经系统局部损伤㊂西维来司他(S i v e l e s t a t)是一种潜在的中性粒细胞蛋白酶抑制剂,有研究表明在NMO动物模型和体内切片模型中该药能够减少病灶形成[68]㊂目前,S i v e l e s t a t仅在日本应用,用于治疗呼吸窘迫综合征患者㊂S i v e l e s t a t用于NMO患者急性期,可能通过抑制嗜中性粒细胞迁移和组织损伤而使患者受益㊂最近研究发现,嗜酸性粒细胞稳定剂西替利嗪和酮替芬可以减少NMO患者病灶形成[69]㊂4.5血脑脊液屏障靶向治疗目前的研究表明, NMO患者存在着严重的血脑脊液屏障破坏,是其发病机制不可逾越的环节㊂血管内皮生长因子(V E G F)㊁基质金属蛋白酶9(MM P-9)在血脑脊液屏障破坏中扮演着重要的角色,因此抑制MM P-9和V E G F的表达可能使NMO患者获益㊂贝伐单抗(b e v a c i z u m a b)是V E G F特异性抑制因子㊂有研究表明,10例NMO S D患者给予贝伐单抗治疗,其中3例神经功能恢复到发病前甚至更好,且安全性及耐受性好[70]㊂目前尚处于临床试验期,有望成为NMO S D患者的有效的药物㊂5小结NMO S D的发病机制复杂,目前对于NMO S D 尚无真正有效地措施,针对NMO S D治疗的研究,多数局限于小规模的临床试验,缺乏大规模多中心的临床试验的支持㊂激素冲击治疗是其急性期首选的治疗方案,如果治疗无效或效果欠佳,可选用血浆置换或静注人免疫球蛋白作为其补救替代治疗㊂预防复发的维持治疗,建议选用多数被临床证明有效的免疫抑制剂[71-72]㊂由于针对NMO S D的治疗缺乏大样本数据的支持,因此治疗应个体化,根据患者情况选取最佳治疗方案㊂随着我们对其发病机制的不断了解和深化,新的治疗药物及治疗方法的不断涌出,人们将逐渐克服NMO S D治疗这一大难题㊂参考文献:[1]S e l l n e r J,B o g g i l d M,C l a n e t M,e ta l.E F N S g u i d e l i n e so nd i a g n o s i s a n dm a n a ge m e n to fn e u r o m y e l i t i so p t i c a[J].E u rJN e u r o l,2010,17(8):1019-1032.[2] M e a l y MA,W i n g e r c h u k D M,G r e e n b e r B M,e t a l.E p i d e m i o l o g y o fn e u r o m y e l i t i so p t i c a i nt h e U n i t e dS t a t e s:am u l t i c e n t e r a n a l y s i s[J].A r c h N e u r o l,2012,69(9):1176-1180.[3] C a b r e r a-Góm e z J A,K u r t z k e J F,G o n z a l e z-Q u e v e d oA,e t a l.A ne p i d e m i o l o g i c a l s t u d y o f n e u r o m y e l i t i s o p t i c a i nC u b a[J].JN e u r o l,2009,256(1):35-44.[4] W i n g e r c h u k D M,L e n n o n V A,L u c c h i n e t t i C F,e t a l.T h es p e c t r u mo f n e u r o m y e l i t i s o p t i c a[J].L c n c e tN e u r o l,2007,6(9):805-815.[5] W i n g e r c h u kD M,B a n w e lL B,B e n n r t t J L,e t a l.I n t e r n a t i o n a lc o n s e n s u sd i a g n o s t i c c r i te r i af o r n e u r o m y e l i t i s o p t i c a s p e c t r u md i s o r de r s[J].N e u r o l o g y,2015,85(2):177-189.[6] M i t s d o e r f f e r M,K u c h r o o V,K o r n T.I mm u n o l o g y o fn e u r o m y e l i t i s o p t i c a:aTc e l l-Bc e l l c o l l a b o r a t i o n[J].A n nNY A c a dS c i,2013,1283(1):57-66.[7] A m i r y-M o g h a d d a m M,O t e a k eT,H u r n p D,e t a l.A na l p h a-s y n t r o p h i n-d e p e n d e n t p o o l o f A Q P4i n a s t r o g l i a l e n d-f e e tc o n f e r s b id i re c t i o n a lw a t e rf l o w b e t w e e nb l o o da n db r a i n[J].P r o cN a t lA c adS c iU S A,2003,100(4):2106-2111. 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视神经脊髓炎谱系疾病：临床诊断
概述•视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统(CNS)炎性脱髓鞘疾病｡NMO 的病因主要与水通道蛋白4抗体(AQP4-IgG)相关，是不同于多发性硬化(multiple sclerosis，MS)的独立疾病实体｡•NMO临床上多以严重的视神经炎(optic neuritis，ON)和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)为特征表现，常于青壮年起病，女性居多，复发率及致残率高｡概述•视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是不同于多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的一种中枢神经系统特发性炎性疾病。
•NMO 高度特异性的水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗体的发现，加深了人们对NMO 的认识，2007年提出了NMO谱系疾病（NMOSD）的概念，并扩展了NMO 谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）的定义。
概述•NMO 诊断国际专家组（International Panel for NMO Diagnosis，IPND）对NMOSD 诊断标准进行了修订，并达成2015 年NMOSD 诊断标准国际共识。
2015年在Neurology杂志发表。
•该诊断标准取消了NMO 的个别定义，而将NMO归入NMOSD。
同时，根据AQP4 抗体表达状态，分为AQP4 抗体阳性和AQP4 抗体阴性NMOSD。
•AQP4 抗体阳性NMOSD 的诊断要求具备6 项核心症状之一；AQP4 抗体阴性或无法进行AQP4 抗体检测的NMOSD 的诊断，要求则更为严格，必须有特征性的MRI 表现。
NMO的诊断标准• 1.至少一个核心临床特征• 2. AQP4-IgG阳性（强烈推荐基于AQP4转染细胞的检测方法）• 3. 除外其他诊断（确实没检测到）或无检测条件时（比如基层，比如患者因经济原因，不愿测）1. 至少两个核心临床特征（可以一次齐发，也可以先后发作）并且符合下列所有a. 至少一个核心临床特征为视神经炎、长节段横贯性急性脊髓炎或极后区综合征b. 空间播散（至少两个核心临床特征）c. 符合MRI的相应要求（就是临床特征要配得上相应的病灶，比如脊髓炎就要有MRI病灶）2. AQP4-IgG阴性或没法测3. 除外其他诊断NMOSD的诊断标准1. 视神经炎2. 急性脊髓炎3. 极后区综合征：呃逆、恶心和呕吐，除外其他原因。
视神经脊髓炎谱系疾病诊疗进展详解
视神经脊髓炎谱系疾病诊疗进展详解视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种自身免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，反复存在的AQP4-IgG抗体是其典型特征。
该疾病具有高复发、高致残的特点，可导致视力丧失和瘫痪，预后极差。
概述临床症状NMOSD首次发病见于各年龄阶段，好发于青壮年，女性居多。
临床上多以严重的视神经炎（ON）和纵向延伸的长节段横贯性脊炎（LETM）为特征表现，6组NMOSD的核心临床症候分别为视神经炎、急性脊髓炎、极后区综合征、急性脑干综合征、急性间脑综合征和大脑综合征。
NMOSD为高复发、高致残性疾病（图1）；常与一些自身免疫疾病如干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本氏病等发生共病现象。
NMOSD的高复发、高致残性致病机制目前，整体上认为AQP4-IgG是NMOSD致病性抗体。
血清AQP4-IgG主要在外周由浆细胞和浆母细胞产生，并通过内皮胞吞作用或相对血脑屏障通透性或损伤区城穿透进CNS，导致AQP4-IgG与星形胶质细胞上的AQP4蛋白相结合。
抗体依赖性星形胶质细胞损伤涉及CDC、CDCC和ADCC 等机制，并进一步导致炎症反应、少突胶质细胞丢失、脱髓鞘和神经元丢失。
2：NMOSD发病机制遗传影响因素（1）HLA（2）免疫调节基因NMOSD发病风险增加相关基因：CD40、STAT4、GTF2IRD1-GTF21、TNFSF4、CD58；NMOSD发病风险减少相关基因：IRAK1。
NMOSD的诊断谈及对于NMOSD患者的诊断，周红雨教授指出，尽管NMOSD与多发性硬化（MS）在临床表现、影像学具有诸多相似之处，但两者的诊断却“大相径庭”。
MS的诊断基于影像学寡克隆区带，其病灶具有空间多发性，且脊髓MRI多呈短节段病灶。
而NMOSD的诊断（如图3）以“病史+核心临床症候+影像特征+生物标记物”为基本依据，以AQP4-IgG作为分层。
AQP4-IgG对于NMOSD的诊断具有较高的特异性，达90％-95％。
视神经脊髓炎谱系的国际共识诊断标准2016版
视神经脊髓炎谱系的国际共识诊断标准2016版1.视神经脊髓炎是一种罕见的自身免疫性疾病，可导致视力丧失和脊髓损伤。
Neuromyelitis optica is a rare autoimmune disease that can lead to vision loss and spinal cord damage.2. 2016年的国际共识诊断标准为医生提供了诊断NMO的依据。
The 2016 international consensus diagnostic criteria provide guidance for diagnosing NMO.3.根据共识标准，NMO的典型表现包括视神经炎和脊髓炎。
According to the consensus criteria, typical features of NMO include optic neuritis and myelitis.4.诊断NMO需要排除其他类似疾病，如多发性硬化和视神经炎。
Diagnosing NMO requires ruling out other similar conditions such as multiple sclerosis and optic neuritis.5.共识标准还强调了MOG抗体相关疾病的诊断和鉴别诊断方法。
The consensus criteria also emphasize the diagnostic and differential diagnostic methods for MOG antibody-related diseases.6.对临床表现不典型的病例，需要进行脑脊液检测和MRI成像来辅助诊断。
For cases with atypical clinical presentations, cerebrospinal fluid testing and MRI imaging are necessary for diagnosis.7. NMO的诊断需要符合临床症状、实验室检查和影像学的三方面证据。
视神经脊髓炎谱系疾病的研究进展
视神经脊髓炎谱系疾病的研究进展作者：王春琛陈志刚王洪李彬邢怡王桂玲刘春红来源：《中国医药导报》2018年第32期[摘要] 视神经脊髓炎是一种主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，此病作为中枢神经系统脱髓鞘疾病在亚洲高发，复发率高，临床症状重、预后差，严重影响患者生活质量，近期成为神经免疫学科中的研究热点。
本文从疾病的发病特点、流行病学、病理生理基础、临床表现、诊断性评价、诊断标准、鉴别诊断情况、急性期治疗、预防发作治疗及预后等方面进行了总结分析，为临床诊治和进一步科学研究提供思路。
[关键词] 视神经脊髓炎谱系疾病；研究现状；神经免疫[中图分类号] R744.52 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）11（b）-0032-07[Abstract] Neuromyelitis optica is an inflammatory demyelinating disease of central nervous system involving the optic nerve and spinal cord. As a demyelinating disease of the central nervous system， it has high incidence in Asia. It has high recurrence rate， severe clinical symptoms and poor prognosis， which affect the life quality of patients seriously. Recently， it has become a hot topic in the study of neuroimmunology area. In this paper， we summarize and analyze the characteristics， epidemiology， pathophysiological basis， clinical manifestation， diagnostic evaluation， diagnostic criteria， differential diagnosis， acute stage treatment， prevention of attack treatment and prognosis of the disease， in order to provide ideas for clinical diagnosis and further scientific research.[Key words] Neuromyelitis optica spectrum disorders； Research status； Neuroimmunology视神经脊髓炎（neuromyelitis optic，NMO）是一种主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘疾病。
NMOSD诊治进展
一些非视神经和脊髓表现。这些病变多分布于室管膜周 围ＡＱＰ４高表达区域（延髓后区、丘脑、下丘脑、第 三和第四脑室周围、脑室旁、胼胝体、大脑半球白质等）
临床上有一 组 尚 不 能 满 足 ＮＭＯ 诊 断 标 准的 局 限 形 式 的 脱 髓 鞘 疾 病， 可 伴 随 或 不 伴 随ＡＱＰ４－ ＩｇＧ 阳 性，具有与NMO相似的发病机制和临床特征， 最终发展为NMO
• 脑脊2液4 ：多 数患者急性期 ＣＳＦ 白 细胞 ＞１０×１０６／Ｌ， 约 １／３
患 者急性期 ＣＳＦ 白 细胞 ＞５０×１０６／Ｌ， 但 很 少 超 过 ５００× １０６／Ｌ。 ＣＳＦ寡 克隆区带（ＯＢ） 阳 性率 ＜２０％，ＣＳＦ 蛋 白 多 明 显增高， 可大于１ｇ／Ｌ。
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• 在临23床观察中，以上几种类型可以以不同形式组合； • 合并或不合并ＡＱＰ４－ＩｇＧ阳性； • 合并或不合并风湿相关自身免疫性疾病；合并或不合并
风湿自身免疫性相关抗体阳性，如ＡＮＡ、ＳＳＡ、Ｓ ＳＢ等情况。
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ＮＭＯ最Ｓ新版整Ｄ理ppt的流行病学
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ＮＭＯＳＤ的患病率在全球各地区均比较接近，约为（１～５）/（１０万 人·年），在非白种人群中更为易感。
在性别构成上，女性明显高发，女男患病比例高达（９～１１）∶１。 ＮＭＯＳＤ首次发病见于各年龄阶段，以青壮年居多，中位数年龄为３９岁。
ＮＭＯＳＤ常与一些自身免疫疾病，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本 氏病等发生共病现象。
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视神经脊髓炎谱系疾病 诊断与治疗
视神经脊髓炎谱系疾病的磁共振成像特点
视神经脊髓炎谱系疾病的磁共振成像特点摘要：视神经脊髓炎（NMO）最早在19世纪的报道中被认为是一种仅累及视神经和脊髓的疾病，然而，随着研究的不断深入，研究发现在NMO患者的脑部也可以存在病灶。
近年来，随着免疫性抗体检测技术的进步，研究发现广泛分布于软脑膜、软膜下、Virehow-Robin 腔及小脑、中脑、脊髓的灰白质交界区的抗原水通道蛋白4（Aquaporin-4,AQP4）可以与存在于NMO血清中的免疫球蛋白抗体G （IgG）特异性结合，这种特异性的AQP4-IgG抗体对鉴别NMO及MS有非常重要的意义。
而应用磁共振成像（MRI）观察AQP4-IgG抗体阳性的NMO患者脑部病灶的部位以及形态则更具特点。
MRI对于鉴别NMO、视神经脊髓炎谱系疾病（Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder,NMOSD）以及多发性硬化（Multiple Sclerosis,MS）的优势逐渐显现，并且作为疾病治疗及预后转归的重要指标。
因此，本文重点阐述NMOSD患者视神经、脊髓以及颅脑病灶的MRI特点。
关键词：视神经脊髓炎谱系疾病；多发性硬化；磁共振成像视神经脊髓炎（Neuromyelitis optica,NMO）是一种以累及视神经及脊髓为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。
长期以来，NMO被认为是MS的一种亚型，直到2004年，Lennon等1检测出NMO血清中存在特异性水通道蛋白4-免疫球蛋白G抗体（Aquaporin 4-Immunoglobulin G,AQP4-IgG4）,NMO才被确认为是一种独立于MS的疾病。
得益于AQP4-IgG4的发现，近十年来NMO的认识研究开始飞速发展。
报道称在2006年的诊断标准制定前，29．4％的NMO患者开始时被诊断为MS。
如果没有AQP4 抗体的检测，误诊率高达58．2％2。
随着AQP4-IgG4的发现，WingerChuk等3初次提出了NMO谱系(neurom yelitis optica spectrum )的概念。
NMO谱系疾病诊断进展
• 缓解期治疗的目标是维持病情的缓解状态、防止 复发。
• 需要注意的是大多数NMO患者都为复发缓解型， 有研究显示，在第一年大约60%的患者会复发， ３年内的复发率则为95%。
• 患者的神经功能障碍则是根据疾病复发的频率和 严重程度累积的。
• 冲击治疗结束后予以口服小剂量激素或小剂量激 素联合硫唑嘌呤维持治疗可以预防或延缓复发。
• 自身免疫病的存在更加支持NMOSD 的诊断。
• 存在抗体阴性的NMOSD，但也要区别对待，有以 下几种可能：
• 1. 确实就不是AQP4-IgG抗体导致的，自然真阴性， 有时可以检测到别的抗体。
• 2. 其实是有的，但是应用免疫抑制剂或血浆置换 后抗体滴度下降到测不出；如果下次一复发治疗 前就查，就阳性了。
六大核心临床特征
1. 视神经炎 2. 急性脊髓炎 3. 极后区综合征：呃逆、恶心和呕吐，除外其他原因 4. 急性脑干综合征 5. 发作性睡病或其他急性间脑综合征，且伴NMOSD典型间脑 病灶 6. 一些大脑受损的表现，一定要与NMOSD特征性病灶相符。
AQP4-IgG阳性时 1.至少一个核心临床特征
急性期脊髓MRI 1. 符合急性脊髓炎的长节段横贯性病灶 a. T2矢状位>3个椎体节段 b. 脊髓主要为中央受累（>70%在灰质) c. T1增强扫描可见强化 2. 其他特征性病灶 a. 颈髓向上侵入脑干 b. 脊髓肿胀 c. T2高信号的病灶在T1上呈低信号
慢性期脊髓MRI 长节段脊髓萎缩（边界清晰，>3椎体节段），T2可 亮可不亮 视神经MRI 单侧或双侧视神经在T2平扫或T1增强有信号改变 （长（如>1/2长度），病灶偏后，可累及视交叉）
2. AQP4-IgG阳性（强烈推荐基于AQP4转染细胞的 检测方法） 3. 除外其他诊断
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六大核心临床特征 1. 视神经炎 2. 急性脊髓炎
3. 极后区综合征：呃逆、恶心和呕吐，除外其他原因
4. 急性脑干综合征 5. 发作性睡病或其他急性间脑综合征，且伴NMOSD典型间脑 病灶 6. 一些大脑受损的表现，一定要与NMOSD特征性病灶相符。
AQP4-IgG阳性时 1.至少一个核心临床特征 2. AQP4-IgG阳性（强烈推荐基于AQP4转染细胞的
NMO谱系疾病诊断进展
河北医科大学第二医院 神经内科 王东
概述
• 视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是 一种中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘及坏死性疾 病。 • Devic 于 1894 年首次描述了单向病程的 NMO， 又称为Devic病。 • NMO在中国、日本等亚洲人群的CNS炎性脱髓鞘 病中较多见，而在欧美西方人群中较少见。
急性期脊髓MRI
1. 符合急性脊髓炎的长节段横贯性病灶 a. T2矢状位>3个椎体节段 b. 脊髓主要为中央受累（>70%在灰质) c. T1增强扫描可见强化 2. 其他特征性病灶
a. 颈髓向上侵入脑干
b. 脊髓肿胀 c. T2高信号的病灶在T1上呈低信号
慢性期脊髓MRI 长节段脊髓萎缩（边界清晰，>3椎体节段），T2可 亮可不亮
概述
• 2004 年 Lennon在 NMO 患者的血清中检测到了 特异性抗体“NMO-IgG”。 • 2005 年 Lennon应用免疫荧光组织化学技术发现 了 NMO-IgG 特异性靶点-血脑屏障上星形胶质细 胞足突上的水通道蛋白-4(AQP-4) ，提示了 NMO 为一种CNS自身免疫性离子通道病。 • NMO-IgG即AQP-4抗体。
NMOSD 与自身免疫病
• 研究表明，干燥综合征、系统性红斑狼疮、重症 肌无力等一些系统性自身免疫病，可以与AQP4 抗 体阳性的NMOSD 同时存在。
• 目前认为在干燥综合征、系统性红斑狼疮等系统 性自身免疫病患者出现中枢神经系统的症状、体 征更可能是NMOSD 共病而并非因血管炎导致的并 发症。 • 自身免疫病的存在更加支持NMOSD 的诊断。
实验室检查
血清学检查 • 1 血清AQP4抗体对NMO的灵敏度是54-91%和特异 性90%，是目前鉴别NMO与MS的参考依据之一。 • 2 NMO急性期血清胶质纤维酸性蛋白（GFAP）常 明显升高，而MS急性期则大多正常。
实验室检查
• 3 血清可检测到一个或多个自身免疫抗体，如 ANA、抗dsDNA、抗着丝粒抗体（ACA）、抗SSA 抗体、抗SSB抗体、抗甲状腺抗体。 • 50%患者至少存在上述一种抗体阳性。
实验室检查
脑脊液检查 • 1 多数NMO患者急性期CSF检查异常可表现在白 细胞数增多，少数可在50×106/L以上，以中性 粒细胞为主，甚至可见嗜酸性细胞； • 2 NMO患者CSF寡克隆区带阳性率(<20%)显著低 于MS患者(西方约85%)。 • 3 NMO患者脑脊液IgG指数多正常，而MS患者常 增高。
2007年NMO谱系疾病
• Wingerchuk等还提出了NMO谱系疾病（NMO spectrum disorders）的概念，该疾病谱涵盖： • 1）NMO（2006年）； • 2）NMO限定形式： a 原发性单次发作或复发性纵向延伸性脊髓 炎（脊髓MRI病灶长度≥3个椎体） b 复发性或双侧同时发生的视神经炎；
• 存在抗体阴性的NMOSD，但也要区别对待，有以 下几种可能： • 1. 确实就不是AQP4-IgG抗体导致的，自然真阴性， 有时可以检测到别的抗体。 • 2. 其实是有的，但是应用免疫抑制剂或血浆置换 后抗体滴度下降到测不出；如果下次一复发治疗 前就查，就阳性了。 • 3. 首次发作，滴度低的时候，没测出来，复发时 再查滴度高了就阳性了。 • 4. 个别情况，血清阴性，但脑脊液阳性，此时查 脑脊液有助于提高敏感性。
• (3) 通过应用统一的诊断标准进行更为广泛而又可 比的流行病学研究; • (4) AQP4 抗体阴性的NMOSD 患者为异质性群体， 应用新的诊断标准更加严格界定这类患者以进行 深入研究，这对了解AQP4 抗体阴性NMOSD 的临 床、影像和实验室特征，判断AQP4 抗体的阳性转 化频率，发现新的抗体，甚至未来可能出现新的 疾病诊断类型均有重要意义。
NMO的免疫病理机制
• 典型病灶位于脊髓中央，肿胀、软化，广泛脱髓 鞘，并有空洞、坏死以及轴突损伤。 • 病灶内血管周围可有免疫球蛋白沉积和嗜酸性粒 细胞、中性粒细胞的浸润。 • 病灶内血管壁增厚、纤维化、 透明样变，同时有血管增生。
2006年NMO诊断标准
• NMO的诊断建议采用2006年Wingerchuk修订的NMO 诊断标准: • (1)必要条件:①视神经炎; ②急性脊髓炎。 • (2)支持条件: ①脊髓MRI异常病灶≥3个椎体节段; ②头颅MRI不符合MS诊断标准; ③血清NMO-IgG阳性。 • 具备全部必要条件和支持条件中的2条，即可诊断 NMO。 该诊断标准在有视神经和脊髓受累表现的CNS脱髓鞘 疾病中诊断出NMO的敏感性是99%，特异性90%。
• ( 2) 影像学“红旗征”: • 头颅MRI 表现为MS 样特征，如Dawson指征、颞 叶下邻近侧脑室病灶、累及皮质下U 纤维的皮质 下病灶、皮质病灶; 或者其他疾病的特征，如持久( ＞ 3 个月) 的强化病灶。 • 脊髓MＲI 表现为小于3 个椎体节段、病灶偏心分 布、弥散不清晰病灶( MS 可能) 。
• 目前急性期建议予以 1000 mg/d 静脉滴注3-5 d; 口服激素起始剂量为1 mg/( kg· d)，一般 6 个月 减量至 10-20 mg/d。 • 部分 NMO 患者具有激素依赖性，减量过程中 易复发，故减量过程要缓慢，对于激素耐受且 易复发的患者可维持治疗，待确保病情稳定后 再逐渐减量。 • 研究提议如果甲泼尼龙在使用 5 d 后无效，特 别是急性重症 NMO 患者，如颈髓受累可能发 生呼吸衰竭者，应尽早考虑进行血浆交换。
概述
• 2006年Wingerchuk 等提出了 NMO 的诊断标准。 • 2007年Wingerchuk 等提出了 NMO 谱系疾病 NMOSDs。 • NMO是以体液免疫为主，细胞免疫为辅的CNS炎 性脱髓鞘病。NMO在免疫机制、病理改变、临床 和影像改变、治疗和预后等方面均与MS有差异， 是不同于MS的独立的疾病实体。
• 在 NMO急性期，激素治疗无效且不具备实施血浆 交换的条件下，可静脉应用免疫球蛋白补救治疗。 • 免疫球蛋白安全性好，不良反应小，目前建议剂 量为 0.4 g/( kg· d) 静脉冲击治疗 5 d，之后每月 1 次，每次 0.4 g/( kg· d) 静脉滴注 5 d。 • 环磷酰胺在其他药物治疗效果欠佳时可尝试使用。 有研究对大剂量激素、静脉用免疫球蛋白治疗欠 佳的患者，静脉使用环磷酰胺可缓解病情。目前 建议使用方法为7-25mg/kg，每月1 次，连续6 个 月静脉滴注。长期使用大剂量的环磷酰胺可以引 起脑萎缩，其发生机制尚不清楚; 准备妊娠、妊娠 期、哺乳期女性不建议使用环磷酰胺治疗。
NMO的免疫病理机制
• 一系列研究表明，AQP4抗体参与了NMO的发 病机制并能够预测NMO患者的复发情况及转归。 • AQP4抗体对NMO有较高的敏感性和特异性， 在脑损害严重或脊髓损害节段较长的患者血清 中AQP4抗体滴度较高，提示该抗体滴度有明显 的临床及免疫学意义。
NMO的免疫病理机制
• NMO患者视神经病变的主要病理表现为髓鞘脱失 和炎性细胞浸润。
视神经MRI
单侧或双侧视神经在T2平扫或T1增强有信号改变 （长（如>1/2长度），病灶偏后，可累及视交叉）
脑MRI，T2可见： 1. 累及背侧延髓（特别是极后区），既可以小而孤立（常 双侧），也可以从上颈段病灶连绵而来
2. 脑干/小脑，四脑室室管膜附近病灶
3. 下丘脑、丘脑、三脑室室管膜附近病损 4. 单侧或双侧，大而融合的皮质下或深部白质病灶 5. 胼胝体受累，病灶长（>一半长度），弥漫，混杂信号， 可伴水肿
6. 长的皮质脊髓束病灶，可单侧可双侧，从内囊一直延续
到大脑脚 7.广泛的室管膜附近病灶，可伴增强
NMOSD 临床或影像学“红旗征”
• (1)临床“红旗征”: • 进行性的临床病程( 与发作无关的神经系统症状恶化 更可能是MS) ; • 不典型的发作( 小于4 h 要考虑脊髓缺血或梗死; 持续 恶化超过4周则要考虑到结节病或肿瘤性疾病可能) ; • 不完全的横贯性脊髓炎尤其是脊髓MＲI 并非表现为 LETM( 要考虑到MS 可能) ; • 脑脊液寡克隆带阳性( ＜ 20%为NMO，＞ 80%为MS) ; • 目前的临床、实验室、影像学检查发现明确或支持 肿瘤、结节病、慢性感染( 如HIV、梅毒等) 、副肿瘤 综合征的诊断;
新的诊断标准的意义
• NMO 诊断国际专家组提出新的NMOSD 诊断标 准，是对NMOSD 进行更早期以及更精确的诊 断。其具有重要意义: • ( 1) AQP4 抗体阳性以及部分抗体阴性的 NMOSD 患者首次发作即能诊断，因而能早期 应用免疫抑制剂以预防发作; • ( 2) 更为早期、特异地鉴别NMOSD 与MS，以 指导治疗选择; β-干扰素、那他珠单抗、芬戈 莫德等预防MS 复发的药物可使NMO 恶化;
检测方法）
3. 除外其他诊断
AQP4-IgG阴性或无检测条件时 1. 至少两个核心临床特征并且符合下列所有 a. 至少一个核心临床特征为视神经炎、长节段横贯性急性 脊髓炎或极后区综合征
b. 空间播散（至少两个核心临床特征） c. 符合MRI的相应要求（临床特征要配得上相应的病灶，
比如脊髓炎就要有MRI病灶） 2. AQP4-IgG阴性或未测 3. 除外其他诊断
2015年NMO谱系疾病诊断标准国际共识
• NMO 诊断国际专家组（International Panel for NMO Diagnosis，IPND）对NMOSD 诊断标准进行了修订， 并达成2015 年NMOSD 诊断标准国际共识。 • 该诊断标准取消了NMO 的个别定义，而将NMO归 入NMOSD。 • 同时，根据AQP4 抗体表达状态，分为AQP4 抗体阳 性和AQP4 抗体阴性NMOSD。 • AQP4 抗体阳性NMOSD 的诊断要求具备6 项核心症 状之一； • AQP4 抗体阴性或无法进行AQP4 抗体检测的 NMOSD 的诊断，要求则更为严格，必须有特征性 的MRI 表现。