毛煜毒代动力学在新药临床前安全性评价中的应用

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新药的临床前研究和评价

5．观察指标：与疾病密切相关的客观指标，记录准确，指标特异性和灵敏性高，重现性好，尽量用定量或半定量指标。
6.剂量
文献资料查询
剂量范围
试验摸索按体表面积剂量呼应：成人剂量←→动物剂量离体试验浓度参考药动学有效浓度
由分布容积估算最大浓度
最大浓度=成人剂量/最小分布容积（15L）法》（局令第28号）附录2
新药注册分类：15 类
1类：未在国内外上市销售的生物制品 2类：单克隆抗体 3类：基因治疗、体细胞治疗及其制品 4类：变态反应原制品 5类：由人或动物组织或体液提取、或通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品 6类：由已上市销售生物制品组成新的复方制品 7类：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品 8类：含未经批准菌种制备的微生态制品 ……
10-10、3×10-10、10-9、3×10-9、10-8、3×10-8、10-7、3×10-7、
10-6
剂量间隔：体内：一般3个剂量组，比值～（1/3/10）
体外： > 5个剂量
尽量反映量效和／或时效关系，大动物（猴、狗等）试
验或在特殊情况下，可适当减少剂量组。
7.对照
包括： ⑴ 正常动物空白对照组 ⑵ 模型动物对照组 ⑶ 阳性药物对照组应选用正式批准生产的药品，根据需要设一个或多个剂量组。必要时增设溶媒或赋形剂对照组。
药学研究----新药发现
Drug Discovery
经验积累偶然发现药物筛选
Drug Discovery
老药新用综合改造定向设计
药学研究----主要内容
研究新药的结构、理化性质、鉴别、检查和含测方法等原料研制出可控、稳定和使用方便的新药剂型研制出适合于工业化生产的原料及制剂的技术工艺路线研究原料和制剂的稳定性制订原料药及其制剂的质量标准提供临床前评价和临床试验所需的药品

药代动力学在新药研发中的应用

药代动力学在新药研发中的应用药代动力学是研究药物在体内代谢、吸收、分布和排泄过程的学科，其研究内容与临床药物治疗密切相关，是新药研发过程中的重要环节。

药代动力学研究可以为新药开发提供参考，了解药物在体内的代谢途径、药物作用时达到的药物浓度，从而为临床剂量确定、疗效评价、药物副作用监测等提供依据，是新药研发不可或缺的环节之一。

药物的药代动力学包括药物吸收、分布、代谢和排泄四个方面。

其中，药物吸收是指药物从给药部位进入体内并分布到血液循环系统的过程，而药物分布是指药物在体内的分布情况。

药物代谢是指药物在体内的代谢转化过程，包括药物代谢途径、药物代谢产物、代谢酶活性等。

药物排泄则是指药物从体内排出的过程，包括尿液、粪便等排泄方式。

药代动力学研究可以通过实验数据来了解这些过程的具体情况，为新药研发提供数据支持。

药代动力学在新药研发中的应用体现在以下几个方面：一、优化药物结构药代动力学研究可以通过分析药物代谢途径和药物代谢产物的结构来优化药物分子结构，从而提高药物活性、延长药物作用时间等。

例如，某些药物可能会产生代谢产物，而这些代谢产物可能会对人体造成不良影响。

药代动力学研究可以通过对代谢产物的分析来了解这些影响的具体情况，并通过调整药物结构来降低代谢产物的产生或减轻其影响。

二、确定药物剂量药代动力学研究也可以帮助确定药物的最佳剂量。

通过了解药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，可以估算药物在体内的半衰期，从而指导合理的用药方案。

例如，在一些情况下，药物代谢过快可能会导致药物在体内的浓度不能维持在有效范围内，而药物代谢过慢可能会导致药物在体内的浓度过高，增加药物副作用的风险。

三、评价疗效和不良反应药代动力学研究通过血药浓度的监测，可以评价药物的疗效和不良反应。

在新药研发的早期阶段，药代动力学研究可以帮助评估药物的药效和耐受性，指导后续临床试验设计。

在新药上市后，药代动力学研究可以帮助监测药物在不同年龄、性别、疾病状态等人群中的药代动力学特征，进一步评估药物的安全性和有效性，并指导合理的临床用药。

药物毒理学理论第二章药物毒性代谢动力学

7
6.生殖毒性研究
药物对生殖能力\胚胎和胎儿生长发育及分娩前后动物的影响.
生殖毒性研究时，中毒剂量的极限通常由母体毒性所决定。毒代动力学数据并非对所有药物生殖毒性试验都是需要的，但在某些情况下，毒代动力学监测是有价值的，尤其是对母体毒性低的药物。
在缺乏药理或毒理资料而难以断定全身中毒量是否足够时，毒代动力学原理有助于确定在生殖过程不同阶段给药以达到的中毒量。
Volume (L/70kg)
40000
17000
300
250
30
27
6
Vd的临床应用意义
推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织
计算用药剂量：Vd=D/C
28
Plasma concentration
Acetaminophen
15 mg/L
>300mg/L
Chloroquine Digoxin Imipramine Lidocaine Nortriptyline Phenobarbital Phenytoin
20 ng/mL 1 ng/mL 200ng/mL 3 mg/L 100 ng/mL 15 mg/L 10 mg/L
250 ng/mL >2 ng/mL >1 mg/L >6 mg/L >500 ng/mL >30 mg/L >20 mg/L
根据靶浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后还应及时监测3血4 药
浓度，调整剂量，以始终准确地维持在靶浓度水平。
10 峰浓度C(ss)max、谷浓度C(ss)min 11 蓄积因子R:

新药发现毒理学研究策略与新技术新方法精品文档

由高剂量测试低剂量测试
基因组转录谱
蛋白质组表达谱代谢组谱
分子标志物
分子病理学
组织芯片细胞芯片
替代或部分替代以死亡、组织病理学为主的传统毒性指标体系; 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应，解决从高剂量向低剂量外推时的误差。
单一用途逐步向多用途、多领域发展
药物发现阶段的毒理学研究
按基因功能推测药物靶标： 5000－10000个；与人疾病关联，易成药靶标：3000－5000个。策略：重点关注毒性来源一定数量的“dirty”靶标，抑制其功能可能引起毒性药物靶标基因敲除小鼠的行为、体征及其它异常推测可
能出现的毒性问题尽可能达到“clean敲除”，药物的其他毒性表现即为
市场
药物发现及研发的全过程
靶标确认
LO
发现阶段
非临床阶段
CE
临床阶段
I期
II期 III期
投放市场 Ⅳ期
CS
FHD
PD Submission
从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究
6-15 年
LO= 先导化合物优化 CS=候选药物选择 PD=产品决策
CE=候选药物评价 FHD=首次用于人 Submission=申报
离靶效应（off-target effects）。
新药发现阶段毒性研究 —基于阶段的策略
新药发现阶段的毒性筛选
策略：采用临床前先导化合物毒性优化筛选系统
(Preclinical Lead Optimization Technologies, PLOTs) 能同时进行系列化合物的毒性比较具有快速短期、动态、灵活、样品消耗量小、成本低等特点毒性筛选的结果通过定量结构活性分析可指导系列化合物的结构改造

药物研发中的非临床安全性研究和基本要求

反应停致畸作用具有明显的种种属差异：人比小鼠敏感 60倍；人比大鼠敏感 100倍；人比狗敏感 200倍；人比田鼠敏感 700倍。
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
反应停的再评价研究
新的作用机制：抗血栓生成抑制NF-kB途径免疫调节促进肿瘤细胞凋亡
临床应用多发性骨髓瘤恶性淋巴瘤骨髓增生异常综合症血液系统肿瘤恶性黑色素瘤前列腺癌
内容介绍
新药研发过程中非临床安全性研究的地位全程式安全性评价在药物研发中的应用新药非临床安全性评价的基本原则药物非临床安全性评价研究内容与基本要求毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应
用
非临床安全性评价基本原则
① 把握药理毒理评价的系统性 ② 充分暴露毒性 ③ 具体问题具体分析 ④ 执行GLP（药物非临床研究质量
发现毒理学
一般毒性
特殊毒性
致癌性遗传毒性生殖毒性局部耐受性、过敏、依赖性、免疫毒性光敏和其它试验等
目了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等，的为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护
措施、保证受试者用药安全
创新药物的基本要求
稳定
质控安全有效
药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意义上，由药物的化学结构所决定药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段
出血性休克横纹肌溶解/致死
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
上市药品再评价典范－反应停
1961年，全世界范围内发生了臭名昭著的“反应停”事件－海豹肢畸形的婴儿。
1962.5－1963.3，海豹肢畸形发生率：西德：5500多名英国：8000多名日本： 300多名

新药人体早期临床试验风险识别和风险控制策略的一般考虑

2
早期临床试验的风险控制策略
应根据已识别的潜在风险针对性地制定早期临床试验风险控制计划，以保护受试者安全。临床试验方案中应描述风险控制的策略，包括监测和控制不良反应的详细方案，以及在必要时修订或中断临床试验的程序和责任。临床试验的一些关键设计可有助于控制、减轻风险。设计早期人体临床试验时至少应关注以下几方面内容。2． 1 受试者的选择早期临床试验选择健康受试者还是患者，应基于科学和伦理考虑，根据安全性和益确定受试者。选择受试者的考虑因素包括［9］:① 该类药物固有的已知风险。② 分子靶点特性。③ 任何持久的或不可逆的药理作用。④ 任何直接或潜在的长期毒性。⑤ 非临床安全性试验的相关性。⑥ 健康受试者和患者中靶点的相对表达情况，如癌症患者中的药物靶点表达水平可能会较健康受试者高。⑦ 健康受试者和患者中的组群变异性( 患者中可能存在更高的变异性) 。⑧ 患者和健康受试者之间潜在的药物基因组学差异。⑨ 受试者生活方式的可能影响，如吸烟、饮酒和过度运动等。⑩ 与其他治疗药物合用可能导致的不良反应和/或解释结果的困难程度。⑪患者从其他药物或干预中获益的能力。⑫药物预期的治疗窗。⑬受试者在多个药物临床试验中同时暴露或者重复暴露的风险，没有脱离治疗间期的受试者不应重复进入临床试验。2． 2 受试者的安全性评估和干预措施在临床试验方案中，除常规安全性监测指标( 如生命体征、心电图、呼吸、临床实验室检查或一般神经学评估、体格检查和面谈等) 外，还应针对非临床以及其同类药物研究中所识别的风险制定合理的安全性监测和控制措施。所有的安全性监测和控制措施的具体内容和时间安排都应预先明确。在受试者入组后，应定期进行安全性评估，当人体出现某一不良反应时，快速对所有可用的非临床( PK，PD 和毒理学数据)及新产生的临床数据( PK，PD 和安全性数据) 进行整合分析评估，可在毒性发展的早期或可能可逆的阶段及早采取干预措施，控制和减轻风险。此外，在临床试验方案中还应对受试者的后期随访进行规定，以监测可能出现的迟发性不良反应。2． 3 起始剂量的选择在首次人体临床试验中，起始剂量的选择被认为是药物由非临床向临床开发过渡过程中的一个重要环节。为保证受试者的安全，首次人体临床起始剂量应当足够低，以避免在人体出现不良反应。但是起始剂量过低，又容易导致不必要的剂量递增。因此，选择一个既能确保受试者安全又可允许以合理的速度和梯度快速达到临床试验目标( 通常为研究药物在人体中的耐受性和药动学特征) 的起始剂量，对于药物的临床开发至关重要。确定人体起始剂量时，应对所有相关的非临床数据进行考虑，包括药理学、药代/毒代动力学、毒理学以及剂量/暴露-反应关系等。此外，具有相似分子结构或作用机制的药物的非临床和临床数据也有一定的参考价值。在健康受试者中，理想的起始剂量应低于预期产生药效作用的剂量，可采用多种方法估算。通常，在最敏感和最相关的动物种属中进行的非临床安全性试验中确定的未见不良反应剂量( NOAEL) 可提供最重要的信息。基于 NOAEL，通过体表面积、异速增长因子( allometric factors) 和/或药代数学模型( PK/PD 模型、PBPK 模型) 校正，可推算人体等效剂量( HED) 或人体暴露量。对于某些存在风险影响因素的药物，如具有免疫激活作用的生物技术药物，动物药效学以及采用人体组织/细胞进行的体外药效学信息也可为人体起始剂量的选择提供进一步的指导，如推算人体最低预期生物效应剂量水平( MABEL)或药理活性剂量( PAD) ［9，14 － 16，18］。采用药效学数据时，需考虑药物在人体和动物之间作用方式的敏感性差异，包括采用人和相关动物细胞进行的靶点结合力和受体占位研究结果的比较。如有可能，建议采用一个合适的药代数学模型( 如 PK/PD模型) 推算 MABEL 和 PAD，这也是目前国外药企经常采用的方法。在推算出 HED，MABEL 和 PAD 后，为进一步减少临床试验中潜在不良反应的发生，一般都会采用一个合适的安全系数来计算人体起始剂量。安全系数的选择应考虑［9］: ① 药物活性物质及其作用靶点的新颖程度、认知程度以及与之相关的潜在风险。② 非临床安全性试验所采用动物与人体相关程度，如药物体外代谢差异，受体或靶点组织分布、亲和力差异等。③ 非临床安全性试验中发现的毒性反应及临床试验中的可监测能力。④ 剂量/暴露-反应曲线特征，包括效应的强度、持续时间和可恢复性，剂量-效应曲线的形状和曲线的陡峭程度等，且应充分考虑人体药理学活性高于动物所带来的不确定性。当采用不同的计算方法( 如 NOAEL，MABEL 等) 得出不同的人体起始剂量时，为最大限度保证受试者的安全，应采用最低值，否则应阐明理由。对于在患者中开展的首次临床试验，选择起始剂量时除考虑上述要素外，还应考虑疾病的特征以及入组患者疾病的严重程度。起始剂量不宜太低于预期治疗剂量，某些特殊情况下，也可能会采用其他方法计算患者首次临床试验的起始剂量，如治疗晚期肿瘤的细胞毒类药物，常采用啮齿类动物的STD10 ( 10% 的动物出现严重毒性反应剂量) 的 1 /10或非啮齿类动物的最高无严重毒性剂量( HNSTD，定义为不会导致致命性或不可逆性毒性反应的最高剂量水平) 的 1 /6 作为起始剂量［12］。但对于具有免疫激动特性的生物药物，起始剂量的选择应考虑采用 MABEL 法［12，18］。2． 4 递增剂量的选择除确定起始剂量外，随后的剂量递增也应有依据。两剂量之间的递增剂量应根据非临床试验中剂量/暴露量-效应关系( 尤其是暴露量-效应关系) 制定，若剂量/暴露量-效应曲线比较陡峭，或剂量/暴露量与效应之间有较大的不确定性，或缺乏预测严重毒性的生物标志物时，应采用较小的递增幅度。另外，还需关注非临床安全性试验中发现的不良反应的临床可监测性和可恢复性，若预期人体不良反应仅可在病理生理学晚期阶段才可监测到，或可能会导致器官功能的不可逆性损伤，也应采用较小的递增幅度。除了在非临床试验中已识别的风险外，还应将人体早期试验剂量下的暴露量、效应和安全性信息考虑在内。在一些情况下，如临床试验结果与预期有明显的不同，或发现存在非线性药动学/药效学证据时，可能需要对拟定的剂量递增方案进行调整［9，12，16］。2． 5 最大剂量的选择首次临床试验通常是为了确定在后续临床研究中预期采用的药物剂量、暴露范围和人体耐受性，提供药物剂量/暴露量与药物反应关系的早期评估信息。因此，临床试验方案中应设定最大给药剂量和明确的试验终止标准。最大给药剂量的设计应基于已获得的所有非临床试验数据，包括: 药效、药代/毒代、毒理学发现以及预期的治疗剂量范围( 可基于 PK/PD 研究推测) 。若已有非临床信息或数学模拟模型提示药物暴露有平台期，选择最大剂量时应给予考虑，即使继续增加剂量无安全性方面的担忧。另外，选择最大剂量时还应考虑靶点饱和度，例如预期的治疗效应与酶抑制相关时，应考虑何时可达到完全抑制，这时再增加剂量也不会获得更大的治疗效应。通常在健康受试者中，最大剂量不应超过预期治疗剂量范围，但如果有科学依据并且从安全性方面( 毒性反应可监测、可控制并且可逆) 可以接受，也可谨慎进行更高剂量的探索。而对于采用患者进行的首次临床试验，应明确规定最大耐受剂量( MTD) ，最大剂量不应超过MTD，选择最大剂量时应考虑预期的治疗剂量和获益/风险比［9，19］。对于晚期肿瘤患者以及其他致命性疾病患者，首次临床试验最大剂量可不受非临床试验中最高剂量或最大暴露量的限制［12］。2． 6 哨兵给药若合适，每一剂量组最好能设计一个哨兵给药，即在组内其他受试者给药前，采用 1 例受试者给予单一剂量的受试药物。若试验采用安慰剂对照，应各采用 1 例受试者分别同时给予受试药物和安慰剂。每一组内首剂给药者与组内其他受试者应间隔充足的观察期以便观察任何可能的不良反应和不良事件。观察期的时间主要取决于药物的特征和已获得的数据，包括非临床药动学和药效学数据，同时还应考虑同类药物的临床经验和已识别的风险因素。在观察期结束、组内其他受试者给药前，应对获得的所有数据进行评价，若达到停药标准，其他受试者应立即停止给药。设置哨兵给药可最大限度避免组内所有受试者全部同时出现严重不良事件。符合以下条件时，必需设置哨兵给药［19］: ① 在很大程度上存在严重的不确定性。② 任何潜在严重不良事件被预测有充足的概率可通过单个受试者给药后检出。③ 与不良事件相关的风险具有潜在的医学意义。例如，对于免疫激动剂药物，由于存在种属间差异，很难基于暴露量预测其活性并且明显的活性可能会导致严重不良反应，就有必要在起始剂量组设置哨兵给药。对于一个暴露-效应曲线比较陡峭或者预期在靶器官组织中可迅速蓄积的药物，可在更高的剂量组设置哨兵给药。2． 7 过渡到下一剂量组的注意事项首次人体临床试验的剂量递增是一个动态调整的过程，应及时对已有的非临床/临床数据( 尤其是 PK/PD 分析数据) 进行分析评估，根据 PK/PD 分析结果，在必要时对后续递增剂量进行调整，以降低风险或提高递增效率。在过渡到下一剂量组前，应对上一剂量组所有新产生的数据( PK，PD 以及安全性数据) 进

创新药物临床前药代动力学研究案例

创新药物临床前药代动力学研究案例药学院谢宝刚一、教学目的与用途：适用课程：《药物释药技术及代谢动动力学》和《生物药剂学与代谢动动力学》适用专业：药学教学目标：通过本案例的学习，掌握生物药剂学与药物动力学的基本知识和有关研究方法；熟悉药物动力学在创新药物研究等方面的应用和内容。

二、案例涉及的知识点：1.新药药物动力学研究的基本内容与基本方法。

2、生物利用度和生物等效性的概念与试验方法。

3、新药药物动力学研究的作用。

4、生物利用度的结果处理方法。

5、药物动力学研究中常用的软件。

三、教材和教学参考资料：（1）刘建平主编，《生物药剂学与药物动力学》第4版，人民卫生出版社，2011年（2）魏树礼、张强主编，《生物药剂学与药物动力学》第2版，北京大学医学出版社，2004年（3）梁文权主编，《生物药剂学与药物动力学学习指导与习题集》，人民卫生出版社，2007年第一类药物已知化学结构药物案例1 阿德福韦地匹福酯的临床前研究正文第3页，PPT名称：阿德福韦地匹福酯的临床前研究启发思考题：1）.为什么选择多种实验动物，选择的原则是什么？2）.动物给药方式和途径有什么要求？3）.通过动物体内药动学研究可获得哪些主要的动力学参数？4）药动学模型建立和分析有那些软件。

分析思路：了解分析方法的选择，建立和确证。

创新药物一般选择两种及两种以上动物进行实验，一种为啮齿类（WiStar大鼠），另一种为非啮齿类（犬，狒猴）。

动物所选给药方式和途径应尽可能与临床用药一致。

通过药动学研究实验可以获得AUC、Cmax、t1/2,Tmax>C1、Vss>MRT等主要动力学参数。

本案例采用Topfit2.0软件，其他如DAS3.0,3P97等。

理论依据与分析：参考教材新药临床前研究要求背景信息：阿德福韦地匹福能进入体内后代谢为阿德福韦，阿德福韦能是一种通用乙肝抗病毒治疗药物，用于临床治疗慢性乙肝，具有低耐药，不于其它核节类药物（拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定）交叉耐药的特点，但是抗病毒活性低，抵制乙肝病毒慢。

新药研发中的毒理学评价

新药研发中的毒理学评价第一章：引言近年来，随着社会的进步和人民健康意识的提高，越来越多的新药不断涌现，为人类健康事业做出了巨大贡献。

但是，在新药研发中，毒理学评价一直扮演着至关重要的角色。

毒理学研究的目的是评估化合物对生物学系统的潜在危害性，并在早期发现问题，从而保障新药的安全性和有效性。

本文将对新药研发中的毒理学评价进行探讨和分析。

第二章：毒理学评价的定义毒理学评价是指研究和评估化学、药物、生物和其他化合物对生物学系统所造成的潜在危害和副作用，包括细胞、组织、器官、器系以及整个生物体。

毒理学评价有三个层次：1.基础毒理评价：用于确定药物或化合物的细胞和组织损伤，并进一步了解化合物的基础毒性。

2.安全性评价：用于确定化合物的最安全剂量和有效剂量，以及化合物与人体的相互作用。

3.风险评价：风险评价是根据基础毒理和安全性评价的结果，评估化合物可能对人类或环境造成的危害。

第三章：毒理学评价的步骤1.初步筛选：从众多可能用于新药研发的化合物中，选出具有潜力的异构体、代谢产物、化合物合成关系的衍生物等作为研究对象。

2.基础毒性测试：对物质的潜在毒性进行评估，包括急性毒性、亚急性和慢性毒性、基因毒性、生殖毒性等。

3.动物实验：使用小鼠、大鼠、猴等动物模型进行研究。

主要注重评估药物对动物的行为、生长、发育和生理功能的影响。

4.临床前安全性评估：进行基于药物和动物试验结果的预测，确定药物的恒定安全剂量和最大耐受剂量，以及预测潜在毒性等，为临床试验做准备。

5.毒理学数据整合：6.毒理学评价：综合评估预测毒性、实际毒性、用药效果等，得出最终的毒理学评价结果。

第四章：毒理学评价的意义毒理学评价起到了保护公众健康和维护社会秩序的重要作用，这里主要分以下两个方面探讨：1.保障公众健康。

毒理学评估的预测能力能够帮助制药企业发现和防止可能导致人体损伤的化合物，并找到潜在的副作用。

这是确保患者在接受药物治疗时安全的必要条件。

2.促进新药研发。

药研发非临床毒理学评价

测不良反应的发生。
案例三：某抗病毒药物的毒理学评价
总结词
该抗病毒药物的毒理学评价结果显示，该药物在实验条件下对动物模型表现出轻微的毒性作用，主要集中在神经系统和生殖系统。
详细描述
该抗病毒药物在抗病毒作用的同时，对动物模型产生了一定程度的毒性作用。在长期毒性试验中，动物出现神经行为异常、生育能力下降等不良反应。此外，该药物还表现出一定的致畸性，需要在临床应用中密切监测不良反应的发生。
谢谢
THANKS
替代动物实验
随着科学技术的进步，一些新的技术手段如体外实验、计算机模拟和组织工程等逐渐应用于药物毒理学评价。这些方法可以替代部分动物实验，减少实验动物的使用，同时提高实验的准确性和可靠性。
实验动物年龄选择
年轻动物
成年动物
老年动物
在药研发非临床毒理学评价中，通常选择年轻的动物进行实验，以避免老年动物由于器官功能衰退和慢性疾病等因素对实验结果的影响。年轻动物的生理功能旺盛，对药物的反应敏感，能够更好地模拟人类对药物的反应。
详细描述
通过检测药物对DNA损伤、染色体畸变和基因突变等指标的影响，评估药物潜在的致癌性和遗传毒性。
免疫毒性评价
总结词
免疫毒性评价是评估药物对免疫系统的影响，包括对免疫器官、免疫细胞和免疫功能的影响。
VS
详细描述
通过观察实验动物在给药后的免疫器官指数、免疫细胞数量和功能以及抗体产生情况，评估药物对免疫系统的影响和潜在的免疫毒性。
替代方法
寻找替代传统动物实验的方法，如利用细胞、组织工程和计算模型等手段，以减少实验动物的使用。
伦理审查
建立严格的伦理审查机制，确保实验动物的权益得到保障，同时对实验过程进行监督和评估。

新药临床前药物毒理学评价精选文档

新药临床前药物毒理学评价精选文档一、绪论新药的开发是一个复杂而严谨的过程，其中毒理学评价是确保新药安全性的重要环节之一。

本文旨在介绍新药临床前药物毒理学评价的相关内容，为药物研究人员提供参考和指导。

二、研究背景临床前药物毒理学评价是新药开发过程中的一项必要工作。

通过对药物在动物体内的毒性和安全性进行评估，可以预测药物在人体内的毒理作用及其潜在的不良反应，为药物的临床研究和上市提供重要依据。

三、评价内容1. 急性毒性评价：通过给予动物一次性的高剂量药物，观察临床表现和死亡率，评估药物的急性毒性。

2. 亚急性毒性评价：将动物长期暴露在较低剂量的药物中，观察其生理、生化和组织学变化，评估药物对动物的长期影响。

3. 染毒性和致突变性评价：通过一系列的体内外实验方法，评估药物对遗传物质的影响，判断其是否具有致突变和致癌潜力。

4. 生殖毒性评价：通过观察动物的生殖功能和后代的生长和发育情况，评估药物对生殖系统的影响。

5. 免疫毒性评价：观察药物对动物免疫系统的影响，评估其对机体免疫功能的破坏程度。

6. 催瘤活性评价：通过动物实验和体外细胞实验，评估药物的抗肿瘤活性和毒副作用。

四、实验设计1. 动物模型选择：根据药物的应用领域和目标受众选择合适的动物模型，如小鼠、大鼠、猴子等。

2. 给药途径：根据药物的给药途径，选择适当的给药方法，如口服、皮下注射、静脉注射等。

3. 给药剂量选择：根据毒理学评价的要求，选择不同剂量的药物进行实验，一般包括高剂量组、中剂量组、低剂量组和对照组。

4. 观察指标：选择合适的观察指标来评估药物的毒性，如生理指标、生化指标、组织学变化等。

5. 实验时长：根据评价内容的不同，确定实验的时长，如急性毒性实验一般为24小时，亚急性毒性实验可选择14天或28天。

五、数据分析与结果在实验结束后，将收集到的数据进行统计分析，并编制毒理学报告。

报告中要详细描述实验设计、实验方法、数据结果和结论，确保结果的准确性和可信度。

ICH毒代动力学指导原则：毒性研究中全身暴露量的评价

该指导原则为ICH（人用药品注册技术要求的国际协调会议）三方（欧盟、日本和美国）协调的指导原则。

根据ICH程序，该指导原则由ICH专家工作组（安全性）起草，并提交管理部门讨论协商。

1994年10月27日，在ICH程序的第4阶段会议上，该指导原则被ICH筹备委员会推荐给欧盟、日本和美国的行政管理部门采纳。

1995年3月，该指导原则发布在美国FDA的Federal Register上（60 FR 11264），适用于化学药物和生物制品[医学教育网整理发布]。

1 前言本指导原则所涉及的毒物代谢动力学（毒代动力学）仅与拟开发作为人用的药品有关。

毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的一个组成部分，或为某一特殊设计的支持研究。

研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的关系（文中其它术语的定义见注释1）。

制定该指导原则是为了使人们理解毒代动力学的意义和应用，指导毒代动力学的试验设计。

本指导原则强调毒性试验需与毒代动力学相结合，这将有助于解释毒理学发现和制定合理的试验设计。

毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中，故又被称为“伴随毒代动力学”。

毒性试验的试验程序有助于获得受试动物多剂量的毒代动力学数据。

如果在毒性试验中测定了合适的指标或参数，毒代动力学研究可避免重复的毒性试验。

有时，模拟毒性试验的支持研究也可获得相应的毒代动力学数据。

获取数据的优化设计可以减少试验动物数。

非临床药代动力学和代谢过程的研究，对解释毒理学的发现可能有价值,但毒代动力学数据侧重于新药毒性研究中的动力学。

因此，毒代动力学是非临床试验设计的组成部分，在理解毒性试验结果和临床人体用药风险性、安全性时可提高毒理学资料的价值。

毒代动力学已成为毒性试验的组成部分，成为非临床和临床试验间的桥梁，其研究重点是解释毒性试验结果，而不是为描述受试物的基本药代动力学参数特征。

由于药品开发是在非临床和临床间反馈的动态过程，因此毒代动力学研究无严格的、详细的试验程序，也无必要在全部研究中获取毒代动力学数据，应该科学地判断什么情况下需要进行。

代谢组学的研究现状与展望_毛煜

代谢组学的研究现状与展望毛煜,袁伯俊(第二军医大学新药评价中心,上海200433)[摘要] 代谢组学是20世纪90年代中期发展起来的对某一生物或细胞所有低相对分子质量代谢产物进行定性和定量分析的一门新学科,由于其广泛的应用前景,目前已成为系统生物学的重要组成部分。

现简要介绍了代谢组学的含义、代谢组学研究的历史沿革、当前代谢组学研究中的分析技术、数据解析方法,综述了代谢组学在药物毒理学研究、疾病诊断、植物和中药等领域的应用情况,并对当前代谢组学研究中存在的问题及发展趋势进行探讨。

[关键词] 代谢组学;核磁共振质谱;质谱;模式识别;应用研究[中图分类号]Q952;R992 [文献标识码]A [文章编号]1003-3734(2007)13-1005-06Current status and prospect ofm etabono m icsMAO Yu,YUAN Bo jun(C enter of E valuation for D r ug Safet y,Second M ilitar y M edical Universit y,Shangha i200433,China)[A bstract] M etabono m ics is a ne w science and techno logy deve l o ped in m i d1990s.It refers to a ho listic analytical approach to all the l o w m o lecu larw e i g htm etabo lites in an or gan is m o r cells.Due to its pro m isi n g applicati o ns i n m any fields,m etabono m ics has been beco m i n g an i m portant co m ponent o f sys te m b i o l o gy.I n th is paper,the de fi n ition and i m p lication of m etabo l o m e and m etabolo m ics,the h istory and develop m en t o fm etabolite profiling i n to today sm etabono m ics,techn i q ues o f data acquisition and da ta analysi s i n m etabono m ics w ere briefly i n troduced.Current status for applicati o ns of m etabono m ics re search i n tox i c ology,diagnosis,p lants and Traditi o na l Ch i n ese M edic i n e w ere revie w ed.Fina ll y,the proble m s and future perspectives o fm etabo l o m ics research w ere also d iscussed.[Key w ords] m etabono m ics;NMR;M S;pattern recogn ition;app li c ation代谢组学(m etabono m ics)是应用现代分析方法对某一生物或细胞在一特定生理时期内所有低相对分子质量代谢产物同时进行定性和定量分析的一门新学科。

结合标准操作规程开展新药研究与评价实验教学

最低，尽可能的避免和降低实验中的各种误差；使各岗各位各尽其
从药学、药理学、毒理学和临床医学等以新药注册为目的各方面的系统综合评价过程 …。同时开设新药研究与评价实验课程，以帮助学生更好掌握和理解理论知识。实验课主要包括药物的急性毒性试验、安全药理实验、长期毒性试验和其他毒性试验等在内的药物临床前安全性评价方面的内容。药物的临床前安全性评价和研究涉及
ＧＰＬ实验室中的ＳＰＯ有一部分属于管理范畴，包括动物管理、供试品和试剂管理、仪器管理、业务管理等，这部分内容的培训有助于
培养学生的良好的科研习惯。如：①实验动物管理区域废弃物管理标
系列的法规、原则或标准，包括非临床安全性研究质量管理规范
上的多种未知名细菌或病毒就会顺势侵入组织或细胞，造成了种种惊人的后果，出于医德和良心该警觉性就可成为执行指标的动力。３３正反面教材齐下是教育目标．反面教育必须要在正面教育下进行，因为对受教育者而言，先人为主接受正确的事物后才会判别反面的对与错。相反，只是施教
参考文献
［］广东省卫生厅编．护理技术规范［．东：出版社，０：１临床Ｍ】广科技２７０
５１．．１
［】彭刚艺，菊．理管理工作规范［．版．东：技出版社，２陈伟护Ｍ】４广科
２０６１ — ３１０：２９１．

ICH M3(R2)：药品人类临床研究和上市批准中非临床安全性研究指南,

支撑药物进行临床实验和上市的非临床安然性研讨指点原则缩略语（Abbreviation）缩写中文名AUC曲线下面积Cmax峰浓度EU欧盟GLP药物非临床研讨质量治理规范HCG人绒毛膜促性腺激素HIV人免疫缺点病毒ICH人用药物注册技巧请求国际调和会议i.v.静脉打针MFD最大可能投予剂量MTD NOAEL PET PKPD SAR siRNA WOCBP 最大耐受剂量无不良反响剂量正电子放射断层造影术药代动力学药效学构效关系小干扰RNA具生育才能女性目次1．媒介22. 药理实验53．毒代和药代动力学实验6 ??．急性毒性实验??错误!未指定书签。

7．摸索性临床实验97.2 剂量低于治疗剂量或在拟定治疗剂量范围内的单剂量给药实验108．局部耐受性实验149．遗传毒性实验14错误!未指定书签。

????有生育才能的妇女19????怀妊妇女??．儿童临床实验错误!未指定书签。

13．免疫毒性1814．光毒性1815．非临床依附性1816. 其他毒性实验1917. 复方药物毒性实验1920. 参考文献221．媒介 1.1 目标本文件的目标是提出支撑药物临床实验（指定治疗范围和用药刻日）的非临床安然性研讨的国际尺度,促进技巧请求的调和同一. 对非临床安然性研讨指点原则进行调和有助于解释当前的技巧请求,削减各方之间的技巧请求的重大不合. 本指点原则将有利于药物临床实验的尽快实行,根据3R原则（reduce/refine/WordStr）削减对动物的运用,以及削减其他药物开辟资本的运用.尽管在本指点原则中并未进行评论辩论,但应斟酌运用新的体外研讨办法进行安然性评价.这些办法若经验证且获得ICH承认,即可代替当前的尺度办法.本指点原则将促进安然有效并相符伦理学请求的药物开辟,使药物尽快上市.本修订版指点原则进一步调和了欧洲.日本和美国三方对支撑不合阶段临床实验的非临床安然性研讨的技巧请求,表现了欧盟.日本和美国三方在非临床安然性研讨的内容和给药刻日对临床实验和药物上市的指点感化达成的共鸣.药物研发分为非临床及临床安然性和有效性评价两个阶段,赞成药物上市所需的非临床安然性研讨平日包含：安然药理学实验.反复给药毒性实验.毒代和非临床药代实验.生殖毒性实验.遗传毒性实验,有致癌可能或临床需长期用药的药物还需进行致癌性实验.其他的非临床研讨（包含光毒性实验.免疫毒性实验.少小动物毒性实验.依附性实验）,当须要时,应根据具体情形具体剖析原则进行.本指点原则阐述了上述各类实验及其与人体临床实验之间的关系. 本指点原则实用于通例药物开辟过程中经常碰到的各类情形,对药物开辟具有广泛的指点意义.在药物开辟过程中,动物安然性研讨和临床实验的设计应科学,并相符伦理学的请求.生物技巧药物的安然性实验应按照生物技巧药物的ICH指点原则肯定实验类型.本指点原则（M3）对生物技巧药物,仅在为支撑不合临床实验阶段相干的非临床实验安插方面供给一般性请求. 当研讨药物的顺应症为危及性命的或轻微的疾病（如晚期癌症.耐药性HIV沾染.先本性酶缺乏疾病）且缺乏有效的治疗手腕时,其毒理学评价和临床实验也应遵守具体问题具体剖析的原则,以促进和完美药物的研讨和开辟.上述情形及采取创新的治疗方法（如siRNA）和疫苗,可简化.推迟.减免或增长某些实验.药物的研讨开辟分为动物的安然有效性评价和人体安然有效性性评价两个阶段.非临床安然性评价的目标包含解释靶器官的毒性反响.剂量依附性.毒性与体内药物吐露的关系,以及毒性的可逆性.这些信息有助于估算人体实验的安然肇端剂量和剂量范围.选择监测临床不良反响的指标.在临床实验初期,固然非临床安然性研讨材料有限,但应可以或许充分辩明药物在其所支撑的临床实验中可能消失的毒性反响. 临床实验的目标是考核药物的有效性和安然性.初始的临床实验起首赐与少量受试者相对较低吐露量的药物.在随后的临床实验中慢慢经由过程进步剂量.延长给药刻日和/或扩展病例数来增长药物吐露量.临床实验是否进一步开展,取决于已完成的临床实验是否充分地表现了药物的安然性,以及在临床实验时代获得的其他非临床安然性信息. 轻微的临床或非临床不良反响可能影响药物临床实验的过程,提醒有须要进行进一步非临床研讨和/或临床研讨.一般毒性实验常运用最大耐受剂量（MTD）来描写临床上潜在的相干影响,然而并不是每个实验都需达到MTD.其他合理的限制剂量包含达到高吐露倍数.吐露量饱和及最大可能投予剂量（MFD）,这些剂量（附加细节如下）的中断增长并未对临床实验的安然性产生更大的指点感化.这些与已经界说了限制剂量和/或吐露量的生殖毒性实验和致癌实验设计一致.一般情形下,啮齿类和非啮齿类动物的急性,亚慢性和长期毒性实验的限制剂量为1000毫克/公斤/天.少数情形下,1000毫克/公斤/天的吐露剂量未达到临床吐露量的10倍,临床用量超出1克/天,那么毒理实验的剂量应限于10倍吐露极限剂量或2000毫克/公斤/天或最大可能投予剂量,以较低者为准.在少少数情形下,若2000毫克/公斤/天的吐露剂量小于临床吐露剂量,则可斟酌更高剂量直至达到MFD.任何物种50倍的吐露极限剂量（平日由母体药物或前药的药理活性分子的平均AUC肯定）都可作为急性毒性和多剂量毒性实验的最大剂量.为指点美国三期临床实验,平日至少应研讨出一种动物吐露于极限量（50倍的吐露极限剂量）的剂量限值性毒性.若不进行此项研讨,则至少应对一种动物以推举的最低剂量（1000毫克/公斤/天,MFD或MTD）进行动期一个月或中断更长时光的给药.然而,假如给药时光较短,则不克不及包管剂量限值性毒性剂量高于50倍的吐露极限剂量.假如一般毒性实验的剂量包含了遗传毒性的剂量,则最大剂量应根据MFD.MTD或1000毫克/公斤/天的极限量来决议.图 1 一般毒性实验高剂量选择决议计划树2. 药理实验安然药理学实验及药效学实验参考ICH S7A（参考5）.根据ICH指点原则S7A和S7B（参考3和4）,安然药理学焦点组合实验（包含对血汗管.中枢神经.呼吸体系的影响评估）应在人体实验前完成.如有来由,填补的和追加的安然药理学实验可在后期临床过程中进行.斟酌的身分包含,为削减动物运用,在可行的情形下,体内评价可结合在一般毒性实验中进行. 此外,重要药效学实验（体内和/体外）应研讨药物对其目标治疗感化靶点的感化方法和/或后果.如许的实验平日由药物的开辟过程来指点,而不是服从GLP.这些实验可为非临床以及临床实验剂量的选择供给根据.3．毒代和药代动力学实验在进行人体临床实验前,应对动物和人的体外代谢和血浆蛋白结合实验,以及多剂量毒性实验动物的全身吐露数据（ICH S3A,参考7）进行评价.实验动物体内的接收.散布.代谢和渗出的进一步数据和体外药物互相感化的生物化学数据应在进行更大样本的人体实验或更长刻日的给药之前获得（一般于3期之前）.这些材料可用于比较动物和人代谢的差别和肯定附加的实验是否合适.只有当代谢产品的吐露量在总的药物类似物吐露量的10%以上,且其在人体中的吐露珠平明显大于毒性实验中的最大吐露珠日常平凡,才有须要对此代谢产品进行表征.这些实验数据可用于指点三期临床实验.对于日投予量<10 mg的药物,可能有更多的药物类似物要表征.有些没有毒性的代谢物可以不必进行表征（如大部分谷胱甘肽结合物）.非临床代谢产品是否须要表征可根据具体情形而定（如一个奇特的人体代谢物）.4．急性毒性实验从汗青不雅点上说,急性毒性信息由采取临床给药门路和一种打针给药门路的两种哺乳动物单剂量毒性实验中获得.但是,如许的信息可从合适的剂量递增实验,或在通例毒性实验种属长进行.用以肯定MTD的短期剂量范围实验获得（参考8和9）.当该急性毒性信息可从任何实验中获得时,不请求进行单独的单剂量实验.假如临床实验实行可由合适的GLP反复剂量毒性实验支撑,供给急性毒性信息的实验可仅限于临床给药门路,该材料可从非GLP实验中获得.在某些特别情形下（如微剂量实验,见第7节）,急性毒性或单剂量实验可为人体单剂量实验研讨供给初步支撑.在这些情形下,因为这些非临床实验进行是为了支撑人体安然性,高剂量的选择可以与上述描写（1.5）不合,但应足以支撑临床拟用剂量和门路.这些实验应相符GLP请求.药物的急性毒性信息有助于猜测人体过量给药下的成果/反响,应在3期实验前获得.急性毒性初期评价对于在门诊病人临床实验中处于过量给药高风险状况中（如抑郁.痛苦悲伤.痴呆）的病人的治疗指征也很重要.5．反复剂量毒性实验反复剂量毒性实验的中断时光平日与拟定的临床实验的中断时光.临床顺应症和用药人群有关.原则上,采取两种哺乳类动物（个中一种为非啮齿类）进行的毒性实验的刻日应不短于临床实验刻日,并达到推举的最长实验中断时光（见表1）.反复剂量毒性实验的限制剂量/吐露应相符 1.5中所述. 在某些情形下,当药物的治疗后果已经明显表示出来,可能仍需根据药物的具体情形而中断临床实验,此时临床用药中断时光可能超出支撑性的动物反复给药毒性实验的中断时光.5.1临床实验采取两种动物（个中一种为非啮齿类）进行的最低实验中断时光为2周的反复给药毒性实验（见表1）,平日可支撑药物进行给药为期不超出2周的临床实验.更长给药中断时光的临床实验应由至少雷同给药中断时光的反复给药毒性实验支撑.6个月的啮齿类动物实验和9个月的非啮齿类动物实验平日可支撑给药刻日超出6个月的临床实验（除了表1脚注中情形外）.表1 支撑临床实验所需的反复剂量毒性实验时光a．在美国,延长的单剂量毒性实验可以代替2周反复剂量毒性实验来支撑单剂量人体实验（见表3的脚注c）.少于14天的临床实验,可用与临床实验中断时光雷同的毒性实验来支撑. b．有些情形下,3个月的啮齿类和非啮齿类动物实验数据,以及完全的与相干的临床实验过程同时进行的.3个月之前的剂量已超出相符当监管程序的临床实验所用量的啮齿类和非啮齿类长期实验数据,也可支撑中断时光大于3个月的临床实验.对于顺应症比较轻微,或有性命安全的,或其他需根据具体情形而定的药物,假如可获得长期啮齿类动物实验材料,此种过程可基于活检和尸检材料（当在额外的3个月时光内可获得完全的组织病理学材料的情形下）来肯定.c．当儿童作为临床实验的对象时,已有的动物实验（药理和毒理）不克不及充分辩明药物对靶器官的发育的影响.此时,应在少小动物长进行长期毒性实验.（见第12部分）d．在欧盟,6个月的非啮齿类动物实验被以为是可接收的.然而,当进行了更长时光的实验时,进行别的的6个月的实验被以为是不合适的.以下是当非啮齿类动物实验不超出6个月也被日本和美国承认的例子：●当免疫原性或耐受性问题使更长时光的实验难以进行时;●反复的短期的药物吐露（即使临床实验时光超出6个月）,如偏头痛.勃起障碍.单纯性疱疹的反复间歇给药;●长期给药以削减癌症复发几率的药物;●感化于预期性命已很短的患者的药物;因为与临床实验比拟,临床实践的人群样本量不定,且相对不成控,是以更长时光的非临床实验材料有其价值.支撑不合治疗时光所需的反复剂量毒性实验的时光见表2所示.然而,对于拟临床运用时光介于2周至3个月之间,但是在运用范围和超出推举的给药时光两方面有大量临床运用经验的少数情形（如焦炙.季候性过敏性鼻炎.痛苦悲伤）,反复剂量毒性实验的时光与推举用药超出3个月的时光相当可能更为合适.表2支撑药物上市的反复剂量毒性实验时光*注：拜见表1的脚注b.c.d.6．猜测人体肇端剂量人体肇端剂量的猜测是呵护介入初次人体实验的受试者的一个重要手腕.当肯定人体肇端剂量时,应斟酌所有相干的非临床材料,包含药理剂量反响.药理/毒理学特点.药代动力学.平日,在最合适的动物种属长进行的非临床安然性实验中肯定的NOAEL可给出最重要的信息.该相干剂量还可根据各类身分进行调剂,包含药效学.分子的特别构造和临床实验设计.可拜见可获得的有关特别办法的有效的各方指点原则.人体摸索性临床实验（见第7部分）可在比支撑传统的临床实验更少或不合的非临床实验支撑的下进行,是以,估量临床肇端（和最大）剂量有所不合.表3中描写了各类不合的摸索性临床实验设计的肇端剂量推举尺度.7．摸索性临床实验在一些情形下,早期获得人体运用数据被以为有利于考核人体心理学/药理学.候选药物特点和与疾病相干的治疗靶点的信息.最新的早期摸索性办法能达到该目标.本指点原则中的摸索性实验是指那些拟在Ⅰ期实验进步行.包含有限的人体吐露.非治疗和诊断目标,以及非意在检测最大耐受量的实验.它们用于研讨多种参数,如药代动力学.药效学和其他生物指标,包含PET受体结合和置换或其他诊断措施.这些研讨项目可用于选择临床实验人群和健康个别.在这些情形下,所需非临床实验数据的量和种类取决于拟定的临床人体吐露量,而临床人体吐露量则根据最大临床运用剂量和用药时光来拟定.例如,下面（和在表3中有更具体描写）描写了5种不合的摸索性临床实验办法,以及这些特别办法中请求的非临床实验过程.然而,在本指点原则中未描写到的其他办法也可采取,包含生物成品.建议这些办法应与响应的治应当局进行评论辩论并获得认同.这些办法的运用旨在削减药物开辟中所运用的动物总数.表3中包含了对于每种办法合适的肇端剂量和最大剂量.在各类情形下,采取体内和/或体外模子描写药代动力学和药理学特点是重要的,并运用其来支撑人体剂量选择.7.1微剂量实验下面描写了两种不合的微剂量实验办法(详见表3). 第一种办法：总剂量不超出100 μg,可单次给药或分多次给药.在每个受试者上最多可分5次给药.PET实验有助于研讨靶受体结合或组织散布.第二个用处是有或无同位素标识表记标帜物运用下评估药代动力学.这些用处可由在一各种属上（平日是啮齿类）进行的.采取临床给药门路的扩展的单剂量毒性实验,以及合适的药理学特点描写来支撑. 第二种办法：给药次数小于5次,最高单次给药剂量为100μg/次（总剂量500μg）.同上述第一种实验办法类似,但是采取更少的活性PET配体.在某些情形下,对于一个拟口服给药和已有口服给药非临床毒理实验的药物,可以采取i.v.门路进行临床微剂量实验.在该种情形下,i.v.微剂量由已有的口服给药反复剂量毒性实验（见表1或表3,其已达到充分的吐露范围）来支撑.因为该给药剂量极低（即最高剂量100 μg）,在这种情形下不请求考核i.v.给药的局部耐受性.若i.v.给药运用了新的溶剂,则需评估此溶剂的局部耐受性.治疗剂量或在拟定治疗剂量范围内的单剂量给药实验第三种办法是,肇端剂量低于治疗剂量,增长剂量至药理或预期的质量剂量范围内（见表3）.最大许可剂量基于非临床数据并进一步受到人体单剂量实验中所获得的临床信息的限制.采取非放射标识表记标帜的药物.在或接近预期的药效学活性剂量时,该办法可肯定药代动力学参数.该办法其实不克不及支撑临床最大耐受剂量的肯定（见表1脚注a）7.3多剂量实验第四.五种办法支撑的多剂量临床实验见表3.这两种办法可支撑14天给药剂量在治疗剂量范围内的人体临床实验,但不克不及支撑临床最大耐受剂量的肯定.第四种办法包含啮齿类和非啮齿类两种动物的2周反复给药毒性实验（其剂量选择基于最大临床剂量时的预期AUC的若干倍吐露量）. 第五种办法包含在一种啮齿类动物长进行的2周毒性实验,以及能证实啮齿类动物的NOAEL对非啮齿类动物也是无毒性剂量的非啮类动物实验.若非啮齿类动物在赐与啮齿类动物的NOAEL剂量时消失了毒性反响,临床给药需推迟知道获得有指点感化的此物种非临床数据.（平日是尺度的毒性实验,见第5节）表3支撑摸索性临床实验所需的非临床实验a．一般毒性实验应相符GLP;b．基因毒性实验的设计和剂量选择见参考文献10;c．平日,延长的单剂量毒性实验应评估给药后血液学.临床生化学.尸检和组织病理学数据（平日评价对比组和高剂量组,除非高剂量组无因给药消失的病理学变更）,2周落后一步评估迟发毒性和/或恢复.对于啮齿类动物,平日对给药后1天每组每性别10只.第14天每组每性别5只动物进行评价.对于非啮齿类动物,平日对给药后2天天每组每性别3只,第14天每组每性别2只动物进行评价;d．14天用于评估恢复和/或迟发毒性单剂量实验可支撑微剂量实验.此剂量程度不必定要高剂量,但应至少为临床剂量的100倍;e．在缺乏临床不良反响感化的情形下,假如毒理学成果在人体上预期可监测.可恢复以及轻微性较低,可以选择高于AUC的剂量. .8．局部耐受性实验将采取拟临床给药门路的局部毒性评价作为通例毒性实验的一部分更为合适;不推举进行单独的实验.为支撑采取非治疗给药门路的有限制的人体给药（如单次i.v.给药以助于肯定口服药物的绝对生物运费用）,可以在单一种属长进行一个单剂量局部耐受性实验.当已有的毒理实验组合包含了非治疗给药门路的预期全身吐露（AUC 和Cmax)时,局部耐受性实验的终点指标可限于临床症状.运用部位肉眼检讨和镜下检讨.局部耐受性实验设计情势不是必定的,但要与临床实验类似.对于由口服毒理实验组合（见第7节）支撑的一个i.v.微剂量实验,无需进行局部耐受性评价,除非个中运用了新溶剂,则此溶剂应进行局部耐受实验.对于非肠道给药产品,合合时应在在大样本患者吐露（如Ⅲ期临床实验）前评估非目标打针部位的局部耐受性.在不合的地区这些实验办法有所不合.美国不做请求（一个破例的例子是鞘内硬膜外给药门路）.日本和欧盟请求i.v.要做单剂量静脉旁给药耐受性,其他非肠道给药产品根据具体情形具体剖析.9．遗传毒性实验基因突变实验平日被以为足以支撑所有的单剂量临床实验.支撑多剂量临床实验需进行额外的在哺乳动物体系中的染色体毁伤实验（参考10）.完全的一组基因毒性实验应在II期临床开端前完成. 若消失阳性实验成果,应进行评价以及可能需进行进一步实验（参考8）,以肯定是否还合适中断对人体给药.第7节评论辩论了支撑摸索性临床实验推举的遗传毒性实验办法.10．致癌实验需进行致癌实验的情形见ICH S1（参考11）.假如根据临床顺应症推举进行致癌性实验,应在上市申请时完成.只有在有明显引起致癌性风险担忧原因的情形下,应提交该项实验成果以支撑临床实验.只是临床实验时光长可以不必提交. 对于拟用于治疗成人或小儿的某些轻微疾病的药物,若推举进,其致癌性实验可在药物上市后完成. 11．生殖毒性实验应供给与用药人群相干的生殖毒性实验（参考3）.11.1 男性因为反复给药毒性实验会评价药物对雄性生殖器官的影响（尾注2）,所以在雄性生育力实验完成前,男性受试者可以进行Ⅰ.Ⅱ期临床实验. 雄性生育力实验应在大范围或长期给药的临床实验（如Ⅲ期实验）开端前完成（参考3）. 11.2 无生育才能的妇女假如已完成相干的反复给药毒性实验（个中包含对雌性生殖器官的评价）,无生育可能妇女（即绝育或绝经后妇女）可以在缺乏动物生殖毒性实验的情形下进行临床实验.绝经后界说为在无替代药物原因的情形下停经12个月.11.3 有生育才能的妇女对于有可能生育的妇女(WOCBP),在尚不清晰潜在的风险/效益时,应高度看重对胚胎或胎儿的非预期的药物吐露.关于进行生殖毒性实验的时光以支撑有生育可能妇女入选临床实验,今朝ICH各方的请求类似.当临床实验中纳入WOCBP时,必须使对胚胎或胎儿的风险降至最低.办法之一是进行生殖毒性实验以懂得药物本身固有的风险以及在潜在吐露过程中采取合适的预防措施.第二种办法是临床实验过程中防止怀孕以掌握风险.预防措施包含进行怀胎实验（如测定HCG β亚单位）.采取高效的避孕办法以及仅在确认月经期后入选.实验时代检测怀胎和接收教导应足以确保在药物吐露时代（可能超出实验刻日）服从为避孕而设计的措施.为支撑这些办法,知情赞成书应包含所有已知的与生殖毒性相干的信息,如与构造和药理学感化相干的药物潜在毒性的分解评价.假如未获得相干的生殖毒性信息,应解释潜在的风险.在所有ICH成员国,在某些情形下,未进行非临床生殖毒性实验（如胚胎胎仔实验）,WOCBP也可以进行早期临床实验.一种情形是在短期临床实验（如2周）中周密监控怀孕风险.另一种情形是,该疾病是女性高发（优势）疾病,不纳入WOCBP无法有效地达到临床实验目标,并且该实验对怀孕风险有充分的掌握.缺乏非临床实验生殖毒性实验而在WOCBP长进行早期实验的其他斟酌身分,包含药物的感化机制信息.药物类型（如抗体）.胎儿吐露程度.以及合适的动物模子长进行生殖毒性实验的难度.例如,当前的研讨已经证实单克隆抗体在胚胎胎儿发育时吐露量很低,发育毒性实验可在III期临床时代进行,实验陈述可与上市申请一路提交.平日,当获得合适的两种动物种属的初步生殖毒性材料（见尾注4）,以及采取了充分的避孕措施（上述）时,在完成完全的生殖毒性实验时之前,可在一相对短的给药时光内（不超出3个月）接收药物治疗研讨中纳入WOCBP（至多150人）.这基于该种样本量和给药时光的有掌握临床实验中的怀孕机率异常低（见尾注5）,以及为检测大多半生殖毒性影响（其可引起临床实验中纳入WOCBP的担忧）的充分设计的初步实验的才能.WOCBP。

药物毒代动力学

组学技术在新药研发中的应用
基因组学
基因组学技术用于识别与药物分布、活化、代谢等过程相关的基因及其变异等位基因，预测新药在不同个体内的效果和安全性。
蛋白质组学
蛋白质组学技术用于研究药物作用靶点以及药物与靶点之间的相互作用，有助于发现新的药物作用机制和潜在的治疗靶点。
代谢组学
代谢组学技术用于研究药物在体内代谢产物的变化，有助于揭示药物的代谢特征和不良反应，为新药的研发提供更全面的毒理学信息。
有些药物可以通过皮肤排泄，通过汗液排出体外。
03
CATALOGUE
药物毒代动力学参数
表观分布容积
总结词
表观分布容积是描述药物在体内分布的容量，通常用L表示。
详细描述
表观分布容积是药物在体内分布的容量，它不表示真实的容积，而是一个相对的概念。表观分布容积的大小可以反映药物在体内的分布广度。一般来说，分布容积越大，药物在体内的分布越广。
概念
毒代动力学研究不仅关注药物在体内的过程，还涉及药物对机体的毒性作用及其机制，为药物安全性评价和风险评估提供科学依据。
药物毒代动力学的研究目的
评估药物的安全性
01
通过研究药物在体内的代谢和排泄过程，了解药物的毒副作用
，为药物安全性评价提供依据。
指导临床合理用药
02
了解药物的毒代动力学特征，有助于制定合理的用药方案，减
其他给药方式包括注射、吸入、皮肤涂抹等，每种方式都有其特点，如注射方式可以迅速达到有效血药浓度，但可能会引起疼痛和感染。
药物的分布
分布是指药物在体内各组织器官中的浓度分布。药物的分布受到多种因素的影响，如药物的脂溶性、组织器官的血流灌注等。
药物进入血液后，会随着血液循环进入各种组织器官，其分布的广泛程度和浓度的平衡状态决定了药物的作用范围和强度。

新药临床前药理毒理研究的主要内容

药物毒理学第四讲
新药的非临床安全性评价药物的生殖与发育毒性
2019/10/23
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第一节
新药临床前药理毒理研究的主要内容
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1、药物注册分类
（1）未在国内外上市销售的药品；（2）改变给药途径尚未在国内外上市销售的药品；（3）已在国外市场上销售但未在国内上市销售的药品；（4）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基，但不改变药理作用的的原料药或制剂。（5）改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂；（6）已有国家药品标准的原料药或制剂。
Ⅲ段围产期毒性试验子代动物
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致癌性研究
创新药短期致癌试验
哺乳动物培养细胞恶性转化试验小鼠肿瘤诱发试验
长期致癌试验
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药物依赖性研究
具有精神神经作用的药物需要提供身体依赖性试
镇痛药、镇静催眠药催促试验诱导试验自然戒断试验或替代试验精神依赖性试验自身给药
经皮给药
豚鼠最大化试验（GPMT） Buehler试验（BT）
吸入给药
豚鼠吸入诱导刺激试验
皮肤光毒性试验皮肤光过敏性试验阳性和阴性对照
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溶血性
体外试管法（肉眼观察）分光光度法阴性对照阳性对照（视情况）
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免疫毒性研究
评价潜在的免疫原性
检测血清抗体滴度免疫复合物形成间接引起生物活性分子释放
发育的三个过程
早胚期后胚期胎儿期
一）自发流产和胚胎丢失二）胚胎毒性反应三）胎儿发育损害
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7.早期毒性筛选

代谢组学的统计分析程序
k
k
1.图谱采集
2.原始数据处理以TSP为参考点定位 1H谱分段积分设定其它排除的区域积分数据归一化
3.无监督的统计分析主成分分析PCA 非线性作图分层聚类分析
4.有监督的统计分析 SIMCA 偏最小方乘（PLS）线性判别分析（ LDA） K最近邻分析神经网络
可在对机体无创伤的情况下（测定尿液）进行药物毒性和毒理机制研究。
毒理基因组学研究
Kenneth olden
“研究生物体在接受外界环境刺激或毒性物质作用后所产生基因组水平改变的学科。包括基因表达、蛋白质表达改变研究。
目的是了解人类基因、外界刺激和疾病之间的关系” 。
New opportunities in toxicology in the post-genomic era. DDT . Vol,7,NO.5 Month . 273-276 ( 2002).
的毒性、致癌性及其毒作用机制毒理组学(-omics)技术研究药物的毒性机制
早期毒性优化筛选系统
早期毒性优化筛选系统
一般毒性
特殊毒性
CYP450活性
体内试验体外试验遗传毒性
生殖毒性
PXR CYP450
SOS Ames
MTT
上下法
合成
长期法
抑蛋
制白
Байду номын сангаас
色
体动
外
微核
波
显
微中诱
团脑培细
制
导与
药物发现阶段的发现毒理学研究
在化学家合成出一系列新化学物后，药理和毒理学家同时采用快速、低耗、高通量筛选系统进行药效和毒性的同步筛选，找出真正有苗头的候选化合物